Abstrak
Latar belakang
Pengobatan gejala negatif skizofrenia kronis terus menjadi masalah klinis utama. Tujuan
Untuk menganalisis efektivitas add-on antidepresan untuk pengobatan symptoms negatif skizofrenia kronis.
Metode
Review sistematis dan meta-analisis dari percobaan terkontrol acak membandingkan efek antidepresan dan plasebo pada gejala negatif skizofrenia kronis, diukur melalui skala penilaian standar. Hasil diukur sebagai standar perbedaan rata-rata antara end-of-percobaan dan baseli skor ne gejala negatif.
Hasil
Ada 23 percobaan dari 22 publikasi (n = 819). Antidepresan yang terlibat selective serotonin reuptake, mirtazapine, reboxetine, mianserin, trazodone dan ritanserin; percobaan pada antidepresan lain yang tidak tersedia. Keseluruhan rata-rata perbedaan standar adalah moderat (-0.48) mendukung antidepresan dan analisis subkelompok menunjukkan respon yang signifikan untuk fluoxetine, trazodone dan ritanserin.
Kesimpulan
Antidepresan bersama dengan antipsikotik lebih efektif dalam mengobati gejala negatif skizofrenia daripada antipsikotik saja.
---
Gejala negatif merupakan elemen kunci dari skizofrenia dan mempengaruhi kemampuan individu untuk mengatasi kegiatan sehari-hari dan memiliki dampak negatif pada kualitas mereka Perlakuan life.1 gejala negatif dan resistant2 pada skizofrenia kronis terus tetap menjadi rintangan klinis utama, meskipun pengenalan antipsikotik atipikal. Antidepresan menjadi pilihan yang alami dan umum untuk pengobatan gejala negatif mengingat kedekatan konseptual modus tindakan dan hipotesis etiologi melibatkan neurotransmitters.3 Banyak laporan terkait saat ini tersedia melibatkan pengadilan antidepresan dalam mengobati gejala negatif skizofrenia. Ada sebagian besar hasil positif mengenai efektivitas, namun ada laporan dari temuan negatif sebagai well.4-6 Oleh karena itu kami ingin mengkaji dan menganalisis efektivitas antidepresan dalam mengobati gejala negatif skizofrenia kronis. Kami juga bertujuan untuk mencari pengaruh faktor klinis seperti usia individu, usia saat onset, durasi penyakit, dosis obat antipsikotik, keparahan
dasar dari gejala positif dan negatif, masa sidang, dan perbedaan jenis kelamin pada respon dari add-on obat antidepresi.
Metode
Sumber data dan seleksi studi
Semua uji coba terkontrol secara acak pada skizofrenia menggunakan intervensi obat digeledah pada tanggal 10 Agustus 2009 di judul dan abstrak database dari PubMed, Cochrane Library, EMBASE, CINAHL, dan PsycINFO. Untuk PubMed kriteria pencarian lanjutan adalah sebagai berikut: (antidepressive Agen [Aksi Farmakologi] DAN Schizophrenia [MESH]) Limits: Manusia, Clinical Trial, Acak Controlled Trial, Clinical Trial, Tahap I, Clinical Trial, Tahap II, Clinical Trial, Phase III, Clinical Trial, Tahap IV, Controlled Clinical Trial.
Pencarian diambil 455 publikasi, yang semakin mengalami pencarian elektronik lebih lanjut untuk kata-kata non-case-sensitive yang relevan dalam judul mereka, abstrak atau kata kunci dan kemudian validasi manual. Sebuah pencarian untuk kata 'buta' yang dihasilkan 189 catatan, kata 'ganda' disaring 183 catatan, dan kata 'plasebo' diberikan daftar 100 catatan. Ini daftar 100 publikasi pergi melalui pemindaian manual rinci judul mereka, abstrak dan kata kunci untuk menentukan kesesuaian mereka untuk ulasan ini. Ujian dikeluarkan jika antidepresan digunakan untuk mengobati gangguan kejiwaan komorbid eksplisit, misalnya depresi postpsychotic, gangguan obsesif-kompulsif, munculnya depresi besar di disetorkan skizofrenia, atau jika antidepresan tidak digunakan sebagai add-on obat, atau jika obat digunakan tidak biasanya diklasifikasikan dalam kategori antidepresan standar, misalnya triptofan, des-tirosin, sibutramine, lithium, apomorphine dan bupropion. Kriteria inklusi adalah penerapan metodologi yang kuat diagnostik, sampel pengacakan, penilaian double-blind, dan perbandingan dengan kelompok kontrol plasebo. Publikasi dengan ambiguitas yang tidak dikecualikan tanpa memeriksa artikel secara penuh.
Prosedur di atas mengakibatkan ke pemilihan 29 publikasi yang memerlukan pemeriksaan lebih lanjut rinci. Penelitian itu juga seharusnya memenuhi kriteria diagnostik kronisitas didefinisikan sebagai durasi penyakit lebih dari 2 tahun. Tiga publications7-9 dikeluarkan sebagai kronisitas penyakit tidak diketahui dan one10 lain dikeluarkan karena tidak memiliki kelompok kontrol plasebo. Para penulis utama dari dua studies11 lainnya, 12 bisa berhasil dihubungi dan itu menegaskan bahwa hampir semua pasien memiliki penyakit kronis. Kami termasuk artikel jika mereka telah menggunakan alat-alat standar seperti Skala Pengkajian Gejala Negatif (SANS), Positif dan Negatif Skala Syndrome (PANSS) dan Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) untuk mengukur perubahan dalam gejala negatif. Kriteria ini menyebabkan pengecualian dari tiga trials.13-15 Daftar seleksi akhir terdiri dari 22 publications5 ,6,11,12,16-33 memberikan perbandingan dari 23 add-on intervensi antidepresan dengan plasebo. Keseluruhan proses ini bersama-sama dilakukan oleh
dua penulis (SPS dan NK) dengan pilihan untuk berkonsultasi penulis ketiga (KC) untuk menyelesaikan konflik dan ambiguitas.
Ekstraksi data
Data-set diekstraksi untuk setiap studi dan keterkaitan mereka ditunjukkan pada Gambar 1. The R perangkat lunak statistik (Versi 2.9.0) (R Yayasan Komputasi statistik, Wina, Austria, lihat http://www.r-project.org) dan paket meta (http://cran.r-project.org / web / paket / meta) digunakan untuk analisis statistik. The MiMa modul (Versi 1.4, lihat http://www.wvbauer.com) dan paket MICE imputasi (Versi 1.4, http://cran.r-project.org/web/packages/mice/index.html) tersedia dalam bahasa pemrograman R yang digunakan masing-masing untuk meta-regresi dan imputasi. Kode pemrograman untuk output grafis ditingkatkan dan terstruktur ditulis dalam bahasa R oleh salah satu penulis (VS). Semua program yang dijalankan pada Linux (Ubuntu 9.04).
Perbedaan antara end-of-percobaan dan dasar berarti nilai dan standar deviasi pada gejala negatif Peringkat skala individual di setiap pelukan kelompok eksperimen dan kontrol adalah data-set diperlukan untuk perhitungan efek ukuran minimum. Semua data ini adalah ada atau dapat dihitung dari hasil yang dipublikasikan (secara online Lampiran DS1). Nilai dikalibrasi diperoleh dari grafik bergambar untuk keparahan baseline dalam satu study32 dan untuk skor pre-dan pasca-sidang dalam dua trials.5, 17 Dengan tidak adanya jadwal tetap-dosis, mean atau median dosis dititrasi atau fleksibel rezim digunakan untuk menghitung dosis dasar dari obat antipsikotik. Dosis ini dikonversi menjadi setara harian dosis didefinisikan (DDD) menerapkan Organisasi Kesehatan Dunia criteria.34
Ada data yang hilang untuk keparahan dasar dari gejala negatif dalam tiga uji coba, 17,25,32 keparahan gejala positif dalam empat uji coba, 18,22,25,32 proporsi laki-laki dan usia mereka dalam dua studi, 5,17 dan onset dan durasi penyakit dalam lima studies.5, 11,12,17,19 Nilai-nilai ini diperoleh dengan menggunakan imputasi. Tak satu pun dari nilai-nilai ini berkaitan dengan pengukuran efek ukuran.
Sintesis Data
Data dari hanya salah satu jenis timbangan digunakan untuk analisis statistik jika peneliti studi yang digunakan lebih dari satu skala rating untuk mengukur gejala negatif. Dalam situasi ini, urutan pilihan adalah skor total pada SANS diikuti oleh nilai pada subskala gejala negatif PANSS dan kemudian subskala gejala negatif dari BPRS. Rata-rata tertimbang dan rata-rata tertimbang standar (SWM) dihitung seperti dalam Lampiran DS1. SWM dari sarana dan deviasi standar dari gejala negatif baseline untuk total sampel penelitian diperlakukan sebagai keparahan dasar dari gejala negatif. Tingkat keparahan dasar dari gejala positif dihitung dengan cara yang sama. Serupa dengan pendekatan yang dilakukan oleh orang lain, 35 nilai default koefisien korelasi Pearson r = 0,5 diambil sebagai kovarians untuk tindakan berulang untuk menghitung standar deviasi dikumpulkan untuk kedua kontrol dan kelompok
eksperimen (Lampiran DS1, Persamaan 3). Untuk non-dependent data set, proses didefinisikan dalam Persamaan 6 (Lampiran DS1). Hasil untuk setiap studi didefinisikan dalam hal perbedaan rata-rata standar (SMD), yang merupakan perbedaan dalam perbaikan antara obat dan kelompok plasebo dibagi dengan standar deviasi mereka dikumpulkan. Menggunakan paket meta-analisis perangkat lunak, negatif gejala hasil data-set (Gambar 1) yang digunakan untuk menghitung SMDS dari ukuran hasil utama antara obat dan plasebo kelompok. Ini mengukur hasil utama untuk studi masing-masing dengan varians sebagai variabel dependen digunakan untuk meta-regresi dengan parameter umum data set (Gambar 1) sebagai variabel independen. Heterogenitas dalam regresi diukur dengan menggunakan likelihood sampel datanya maksimum dibatasi, nilai default untuk algoritma scoring Fisher adalah 0,00001, jumlah maksimum iterasi ditetapkan untuk 1000, lebar interval kepercayaan untuk parameter individual ditetapkan untuk 0,05 untuk menghasilkan kepercayaan 95% Interval dan pembulatan angka desimal ditetapkan empat digit.
Hasil
Karakteristik umum dari studi termasuk diberikan dalam Tabel 1. Ukuran sampel keseluruhan adalah 819, yang kurang lebih sama dibagi antara eksperimen (n = 416) dan kontrol (n = 403) kelompok. Sebagian besar peserta menerima hampir dua kali dosis rata-rata obat antipsikotik. Durasi rata-rata penyakit adalah lebih dari 15 tahun dengan onset pada masa dewasa awal, dan ada dominan gejala negatif lebih gejala positif. Periode percobaan berkisar antara 4 dan 12 minggu.
Efek ukuran dan parameter terkait bersama dengan rasio setara aneh (OR) dan model efek yang berlaku ditampilkan dalam Tabel DS1 online. Sebagai praktek standar, model fixed-efek yang digunakan untuk studi homogen dan model acak-efek untuk studi heterogen. Menerapkan model acak-acak-efek (Q = 54,27, df = 22, P <0,05) antidepresan sebagai add-on terapi obat antipsikotik pada skizofrenia kronis tampaknya memiliki efek yang diinginkan berukuran sedang (SMD = -0.48) untuk gejala negatif . The SMDS tiga studies19, 24,29 dengan ukuran efek yang sangat besar dapat diperlakukan sebagai outlier. Gambar 2 menampilkan hasil ringkasan dari semua studi. Tidak ada efek ukuran studi tunggal yang menunjukkan memburuknya gejala negatif dari penggunaan antidepresan setiap individu. Tidak ada studi tentang citalopram, mianserin, reboxetine atau sertraline melaporkan perbaikan gejala negatif.
Analisis subkelompok
Untuk analisis subkelompok, kami fokus pada obat-obatan yang memiliki minimal dua percobaan dan ukuran sampel dari 60 atau lebih. Percobaan pada fluoxetine, trazodone dan ritanserin menunjukkan ukuran pengaruh signifikan secara statistik dalam mendukung obat ini, dan uji coba pada mirtazapine, reboxetine, mianserin, dan fluvoxamine tidak (Tabel secara online DS1).
Studi fluoxetine (Gambar 3) menunjukkan ukuran efek menengah (SMD = -0.42) mendukung, namun tiga dari empat uji coba dalam kelompok ini adalah negatif. Meskipun ukuran sampel untuk trazodone (n = 38, plasebo = 34) adalah relatif kecil (Gambar 4), ukuran efeknya cukup besar (SMD = -0.70). Ukuran efek keseluruhan untuk ritanserin (Gambar 5) juga besar (SMD = -0.83) dan kedua uji individu yang menunjukkan hasil yang mendukung, seperti trazodone.
Jumlah yang diperlukan untuk mengobati
Dengan asumsi perbaikan spontan 10% pada kelompok kontrol dalam gejala negatif mereka, jumlah yang diperlukan untuk mengobati (NNT) 36 untuk antidepresan adalah 10, namun setelah mengendalikan bias publikasi ini meningkat menjadi 15. NNT untuk fluoxetine, trazodone dan ritanserin adalah 11, 6 dan 5 masing-masing. Analisis sensitivitas
Data dianalisis untuk memeriksa efek dari bias publikasi dengan menggunakan metode 'trimfill'. Hal ini menyebabkan pemangkasan dari tiga percobaan, 19,24,29 yang mengurangi SMD keseluruhan -0.33 (95% CI -0.59 to - 0.08, P <0,05) dari -0.48. Kami juga memperkirakan berapa besarnya diasumsikan kovarians antara skor pre-dan pasca-sidang mengubah ukuran efek. Perkiraan asli dengan r = 0,5 menghasilkan efek ukuran SMD = -0.48 (95% CI -0.71 sampai -0.25). Dengan asumsi korelasi rendah (r = 0,1) efek ukuran turun ke SMD = -0.40 (95% CI -0.60 sampai -0.21), dan dengan korelasi yang tinggi (r = 0,9), ini meningkat menjadi SMD = -0.74 (95% CI -1.10 to - 0.39).
Asosiasi dengan moderator
Penelitian ini gagal menemukan hubungan yang signifikan antara sembilan moderator dari parameter umum data set (Gambar 1) dengan ukuran hasil dan varians-nya. Sebuah tes meta-regresi menggunakan fungsi MiMa menemukan heterogenitas (QE = 33.07, df = 13, P <0,05) antara studi dengan kurangnya pengaruh yang signifikan (QME = 9,93, df = 9, P> 0,05) dari moderator memiliki perkiraan 0,03, -0.02, 0.11, -0.3, 0.19, 0.07, 0.05, -0.14, dan 0,24 masing-masing untuk dosis antidepresan, dosis obat antipsikotik, keparahan dasar dari gejala positif, keparahan dasar dari gejala negatif, usia saat onset, durasi penyakit, masa sidang, usia individu dan proporsi laki-laki dalam sampel.
Diskusi
Meta-analisis ini mengkaji efektivitas antidepresan dalam pengobatan gejala negatif pada skizofrenia kronis. Setelah pencarian luas dalam berbagai database kami menemukan 23 RCT dari 22 publikasi dengan ukuran sampel keseluruhan 819 untuk meta-analisis ini. Ini adalah ukuran sampel yang cukup memadai untuk merenungkan efek pengobatan dan alamat beberapa keterbatasan dan saran dari studies37 sebelumnya yang sifatnya serupa. Ulasan ini sudah termasuk semua RCT diterbitkan melibatkan semua antidepresan yang termasuk selective serotonin
reuptake inhibitor (SSRI), mianserin, trazodone, mirtazapine, reboxetine dan ritanserin. Hasil keseluruhan meta-analisis ini menunjukkan bahwa antidepresan sebagai terapi addon untuk obat antipsikotik secara signifikan lebih efektif daripada plasebo dalam mengobati gejala-gejala negatif skizofrenia kronis.
Kemanjuran antidepresan untuk gejala negatif
Menggunakan model random-efek, (Gambar 2) ukuran efek keseluruhan yang signifikan secara statistik dari - 0,48 untuk penggunaan antidepresan dapat dianggap sebagai moderat menerapkan criteria.38 Cohen Bahkan setelah analisis trimfill untuk mengendalikan bias publikasi hasilnya masih signifikan, meskipun dengan ukuran efek berkurang (SMD = -0.33). Ukuran Efek ini mirip dengan SMD untuk antidepresan dalam pengobatan depresi illness.39 primer Mengingat tidak hanya signifikansi statistik tetapi juga signifikansi klinis, 40 penggunaan antidepresan untuk gejala negatif dalam skizofrenia kronis mungkin muncul dibenarkan. Ulasan ini mendukung pengamatan dari meta-analysis37 sebelumnya yang menunjukkan efek ukuran relatif lebih besar dari SMD = -0.71 (95% CI - 1,09 sampai -0.34). The Cochrane review pada subjek ini dengan Rummel et al41 juga sampai pada kesimpulan yang sama (risiko relatif (RR) = 0,56, 95% CI 0,32-0,97) dengan peningkatan 20% dalam gejala negatif. Demikian pula Sepehry et al melaporkan ukuran efek moderat dan signifikan ketika mereka kembali dianalisis-data mereka hanya termasuk pasien dengan schizophrenia.42 kronik pengamatan di atas menunjukkan bahwa obat antidepresan yang harus dipertimbangkan dalam manajemen klinis gejala negatif, sebagai tambahan bantuan gejala dapat menyebabkan peningkatan fungsionalitas dan meningkatkan kualitas hidup pada individu dengan skizofrenia kronis. Harus digarisbawahi, bagaimanapun, bahwa kombinasi perlakuan memiliki kekhawatiran potensi beban efek samping meningkat, interactions20 obat yang tidak diinginkan dan tingkat peningkatan resultan dari non-kepatuhan terhadap pengobatan dan biaya yang lebih tinggi. Isu-isu ini perlu diteliti lebih lanjut.
Depresi dan negatif gejala
Kontribusi depresi gejala negatif adalah kemungkinan, dan peningkatan depresi melalui obat antidepresan dapat mempengaruhi perubahan dalam gejala negatif. Ini adalah perdebatan terus apakah perbaikan adalah sekunder terhadap penurunan symptoms.37 depresi Semua studi dimasukkan dalam meta-analisis yang digunakan instrumen standar untuk menilai gejala negatif, dan perubahan dalam skor menyusul intervensi didasarkan pada peringkat pada skala yang sama . Hal ini terutama diharapkan membahas masalah inti gejala negatif. Hasil, yang tidak muncul untuk menjadi sekunder untuk faktor-faktor lain, menunjukkan bahwa mungkin efek ini adalah independen dari properti antidepresan.
Untuk antidepresan individu, ukuran efek yang signifikan secara statistik dalam mendukung fluoxetine, trazodone dan ritanserin (dalam urutan yang meningkat). Mirtazapine, reboxetine, mianserin, fluvoxamine, sertraline, paroxetine dan citalopram tampaknya tidak memiliki efek menguntungkan pada gejala negatif. Karena keterbatasan ukuran sampel, terutama dalam konteks meta-analisis, ada kebutuhan untuk berhati-hati ketika menafsirkan hasil untuk antidepresan individu. Perlu dicatat bahwa tiga dari empat percobaan yang melibatkan fluoxetine adalah negatif, dan meskipun ukuran efek signifikan itu merupakan yang terendah dibandingkan dengan yang trazodone dan ritanserin. Studi menggunakan trazodone18, 22 dalam hubungannya dengan antipsikotik melaporkan penurunan dalam keparahan gejala negatif skizofrenia residual, terutama 'perataan afektif dan menumpulkan' dan 'alogia', dan trazodone yang aman dan tidak memperburuk psychosis.18 kemerahan Ritanserin, antagonis 5-HT2c dan diklasifikasikan sebagai antidepresan, juga telah dilaporkan memiliki efek antidopaminergic tambahan intrinsik, yang telah diusulkan sebagai penjelasan untuk perbaikan dilaporkan dalam gejala negatif schizophrenia.43
The NNT dari 10 untuk antidepresan sebagai kelompok, 11 untuk fluoxetine, 6 untuk trazodone dan 5 untuk ritanserin tampil menjanjikan terutama karena ini adalah untuk gejala negatif skizofrenia kronis. Dibandingkan dengan angka NNT yang dilaporkan untuk antidepresan untuk gangguan depresi, yang bervariasi dalam pengaturan yang berbeda dan studies44, 45 dari sekitar 4 sampai 200, angka-angka untuk NNT seperti yang diamati dalam penelitian ini menyiratkan relevansi klinis. Keterbatasan
Jumlah total percobaan dimasukkan dalam meta-analisis, terutama ketika mengadopsi model acak-efek, mungkin masih dianggap kecil, dan ini sangat relevan ketika menafsirkan ukuran efek antidepresan individu. Seperti semua sistematis Bias ulasan publikasi merupakan sumber potensial kesalahan. Tiga dari studi dalam kajian ini memiliki ukuran efek yang sangat besar dan dapat dianggap sebagai outlier. Metode trimfill digunakan untuk mengontrol bias publikasi. Jelas, ini mengakibatkan pengurangan ukuran efek keseluruhan, tapi ini masih signifikan secara statistik dan klinis yang relevan. Tidak ada RCT tersedia untuk banyak antidepresan, misalnya trisiklik, venlafaxine dan inhibitor monoamine oxidase. Sehingga hasilnya mencerminkan kemanjuran beberapa dan tidak semua antidepresan.
Implikasi
Hasil meta-analisis ini menunjukkan bahwa antidepresan dapat menjadi pengobatan yang efektif untuk gejala negatif skizofrenia kronis. Di antara antidepresan, data saat ini mendukung ritanserin, trazodone dan fluoxetine. Ada kebutuhan untuk penelitian lebih lanjut tentang efek samping, kepatuhan, efektivitas biaya dan berpengaruh pada kualitas hidup kombinasi obat antidepresan dan antipsikotik. Ini juga mungkin
bermanfaat untuk mengetahui respon di subdomain yangw berbeda dari gejala negatif.
Pendanaan
Penelitian ini didukung sebagian oleh Kualitas Hidup Penelitian dan Pengembangan Yayasan.
