BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Definisi Sepsis
Sepsis menurut The International Pediatric Sepsis Consensus Conferences
Tabel 2.1.1. The International Pediatric Sepsis Consensus Conferences 16
Infeksi Tersangka atau terbukti infeksi atau sindrom klinis berhubungan dengan kemungkinan besar infeksi tanpa stimuli eksternal, obat kronis atau rangsang nyeri
ATAU
Kenaikan denyut jantung persisten yang tidak bisa diterangkan dalam 0,5-4 jam
ATAU
Pada anak usia < dari 1 tahun, bradikardia persisten dalam 0,5 jam (rerata denyut jantung< persentil 10 untuk usainya tanpa rangsang vagus, obat beta-bloker atau penyakit jantung bawaan)
3. Laju napas >2 SD diatas normal untuk usianya atau kebutuhan akut pemasangan ventilasi mekanis yang tidak berhubungan dengan penyakit neuromuskular atau anestesi umum
4. Jumlah leukosit meningkat atau menurun sesuai usianya (bukan sekunder karena kemoterapi) atau >10% neutrofil imatur
Sepsis SIRS plus tersangka atau terbukti infeksi Sepsis berat Sepsis plus satu hal berikut ini :
1. Disfungsi organ kardiovaskuler, dengan definisi sebagai berikut :
Walaupun telah mendapat cairan isotonis intravena lebih diatas > 40 ml/ kgBB dalam 1 jam
Hipotensi < persentil 5 untuk usianya atau tekanan darah sistol < 2 SD dibawah normal untuk usianya
ATAU
Memerlukan obat vasoaktif untuk mempertahankan tekanan darah
2. Sindrom distres nafas akut (ARDS) dengan ditemukan rasio PaO2/ FiO2
≤ 300 mmHg, infiltrat bilateral pada foto toraks dan tidak ada bukti gagal
jantung kiri ATAU
Sepsis plus ≥ 2 disfungsi organ (respirasi, ginjal, neurologi, hematologi atau hepar)
Syok sepsis Sepsis plus disfungsi organ kardiovaskuler seperti tersebut diatas Sindrom disfungsi
organ multipel ( MODS)
2.2. Etiologi Sepsis
Sepsis pada neonatus berdasarkan waktu terjadinya terdiri atas: a. Sepsis awitan dini
Infeksi perinatal yang terjadi segera dalam periode postnatal (kurang dari 72 jam) dan biasanya diperoleh transmisi dari ibu pada saat proses kelahiran atau in utero.3,4,19,20 Mikroorganisme pada sepsis awitan dini berasal dari ibu ke bayi dan memiliki epidemiologi berbeda dengan yang didapat pada periode neonatus.3
b. Sepsis awitan lambat
Infeksi yang terjadi lebih dari 72 jam. Mikroorganisme didapatkan setelah kelahiran, berasal dari lingkungan sekitar, paling sering disebabkan oleh infeksi nosokomial yang didapat pada saat bayi dirawat inap di rumah sakit.15,20
Staphylococcus aureus, Neisseria meningitides, Streptococcus pneumonia,
dan Listeria monocytgenes. Pada sepsis awitan lambat adalah Coagulase-negative Staphylococcus, E. Coli, Klebsiella sp, Enterobacter sp, Candida sp,
Malassezia fufur, Streptococcus Group B, Staphylococcus aureus, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), dan Staphylococcus epidermidis.5
Sepsis pada neonatus oleh karena infeksi nosokomial disebabkan oleh
Staphylococcus epidermidis, Pseudomonas, Klebsiella, Serratia, Proteus,
dan jamur.23-25 Selain mikroorganisme di atas, patogen yang sering ditemukan adalah Pseudomonas, Enterobacter, dan Staphylococcus aureus.23,24 Penelitian di Medan tahun 2012 didapatkan jumlah kuman terbanyak berdasarkan hasil kultur darah neonatus dari tahun 2008 sampai 2010 adalah Staphylococus sp. Mikroorganisme penyebab kematian terbanyak adalah Enterobacter sp (45.5%). Penyebab sepsis pada neonatus terbanyak adalah bakteri gram negatif (60%) dengan angka penyebab kematian 81.1%.26
2.3. Patofisiologi Sepsis 2.3.1. Hematopoesis Normal
berinti (sel darah merah) dan sel berinti (sel darah putih).28-30 Semua sel berintiterdiri dari nukleus, sitoplasma yang terdiri dari organel, granulasi, dan vakuola. Setiap tingkatan kematangan sel, dibedakan dari stuktur kromatin nukleus, dimulai dari struktur retikular (mieloblast dan promielosit) kemudian nukleus berlobus (mielosit dan metamielosit) sampai struktur kromatin batang.28,31
Gambar 2.3.1.1 Sistem hematopoesis27
Diferensiasi sel punca pada setiap sistem tubuh dipengaruhi oleh faktor lokal (lingkungan) dan faktor humoral.28,32 Pada hematopoesis pertumbuhan koloni granulosit dan makrofag membutuhkan suatu glikoprotein yaitu colony stimulating factor (CSF).27 Proliferasi dan diferensiasi neutrofil dan monosit dipengaruhi oleh interleukin 3 (IL-3) dan IL-6,
granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), macrophage colony stimulating factor (M-CSF) dan granulocyte colony stimulating factor
(G-CSF).29,30,33
2.3.2. Respon Imunitas Tubuh Terhadap Sepsis
yaitu CD14 yang mempresentasikan lipopolisakarida kepada TLR4.27,32,34
Lipotheichoic acid yang merupakan PAMP dari bakteri gram positif akan dipresentasikan pada TLR2. Pada keadaan infeksi bakteri gram negatif maupun gram positif akan terjadi peningkatan dari TLR2 dan TLR4 dan menjadi sinyal untuk mengaktivasi makrofag.33
Produksi sitokin dan kemokin merupakan respon dasar sistem imun terhadap masuknya organisme. Pada keadaan SIRS sitokin proinflamasi yang pertama kali muncul adalah IL-1 dan tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) karena respon dari suhu tubuh yang meningkat.13 Peningkatan sitokin
proinflamasi pada keadaan sepsis dalam 24 jam pertama adalah sitokin IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, interferon gamma (INF-ɤ), dan TNF-α. Pada
pada endotel pembuluh darah, kemudian endotel pembuluh darah akan mengalami kerusakan dan terjadi vasodilatasi pada pembuluh darah.32,35 Kerusakan endotel pembuluh darah tersebut akan menyebabkan kerusakan organ ginjal, hati, paru-paru, jantung dan saraf pusat sehingga menginduksi syok sepsis.13,31
Komplemen adalah komponen imunitas bawaan yang memfasilitasi dalam membunuh bakteri melalui opsonisasi maupun secara langsung. Komplemen memiliki sifat kemotaksis atau anafilaksis yang meningkatkan agregasi leukosit dan permeabilitas pembuluh darah pada lokasi invasi bakteri. Komplemen akan mengaktifkan proses koagulasi, produksi sitokin proinflamasi, dan aktivasi leukosit.16,33 Pada neonatus terutama pada neonatus kurang bulan akan ditemukan penurunan kadar komplemen, fungsi komplemen, dan rendahnya opsonisasi complement-mediated.33 Pengaktifan komplemen juga dapat menjadi penyebab vasodilasi pembuluh darah.16
2.3.3. Perubahan Sistem Hematologi Pada Keadaan Sepsis
kemudian terjadi peningkatan jumlah neutrofil imatur dan leukosit sampai puluhan ribu dalam waktu singkat.9,19,36
Selain peningkatan jumlah leukosit, pada keadaan infeksi juga dapat terjadi penurunan jumlah leukosit. Penurunan jumlah leukosit khususnya PMN ini disebabkan karena peningkatan destruksi PMN setelah memfagositosis bakteri. Penurunan leukosit pada bayi baru lahir dapat terjadi oleh karena sistem granulopoetik masih belum berkembang sempurna, dimana akan ditemukan defisiensi GM-CSF.37 Pada bayi dengan berat badan lahir sangat rendah (BBLSR) yang terinfeksi akan menimbulkan respon neutrofil yang berbeda-beda. Penelitian di Michigan tahun 2006 didapati neutropenia pada BBLSR yang menderita sepsis dan neutropenia ini sering ditemukan pada infeksi bakteri gram negatif.19
2.4. Faktor Risiko Sepsis
Sepsis pada neonatus dapat dipengaruhi oleh beberapa faktor risiko, yaitu faktor risiko pada ibu, bayi dan lain-lain.
a. Faktor risiko ibu adalah sebagai berikut ini:
1. Ketuban pecah dini dan ketuban pecah lebih dari 18 jam. Bila ketuban pecah lebih dari 24 jam, kejadian sepsis pada bayi meningkat sekitar 1% dan bila disertai korioamnionitis, kejadian sepsis akan meningkat menjadi 4 kalinya.8
2. Infeksi kuman, parasit, virus8 dan demam (suhu axilla lebih dari 38°C) pada masa peripartum akibat korioamnionitis18, infeksi saluran kemih, kolonisasi vagina oleh Streptokokus grup B (SGB), kolonisasi perineal oleh E. coli, dan komplikasi obstetrik lainnya.25
3. Cairan ketuban hijau keruh dan berbau.8 4. Kehamilan multipel.25
5. Persalinan dan kehamilan kurang bulan.8,25 6. Faktor sosial ekonomi dan gizi ibu26
b. Faktor risiko pada bayi adalah sebagai berikut ini: 1. Prematuritas dan berat lahir rendah25
2. Asfiksia neonatorum8
4. Prosedur invasif seperti intubasi endotrakeal, pemakaian ventilator, kateter, infus, pembedahan, akses vena sentral, kateter intratorakal. 8
5. Bayi dengan galaktosemia (predisposisi untuk sepsis oleh E. coli), defek imun, atau asplenia 25
c. Faktor risiko lain:
Laki-laki empat kali lebih besar terinfeksi daripada perempuan, hal ini dapat terjadi kemungkinan adanya variasi pada fungsi sistem imun. Pemberian minuman yang tidak higienis merupakan predisposisi untuk terjadinya infeksi. Status sosial ekonomi yang rendah sering dilaporkan menjadi faktor risiko tambahan, hal ini mungkin dapat menyebabkan terjadinya berat badan lahir rendah.25
2.5. Manifestasi Klinis Sepsis
10% neonatus, namun lebih banyak ditemukan dengan suhu tubuh normal atau rendah.3,26,40
Sepsis pada neonatus dengan manifestasi dan fokus infeksi yang tidak spesifik. Pada neonatus dapat ditemukan ketidakstabilan suhu, hipotensi, perfusi yang buruk (sianosis, pucat, mottled), takikardia, bradikardia, apnu, distres pernapasan, iritabilitas, letargi, kejang, intoleransi minum, kuning, dan perdarahan (petechiae atau purpura).13 Pada neonatus dapat disangkaan sepsis jika ditemukan tiga atau lebih kriteria berikut ini:5,41
a. Ketidakstabilan suhu, dimana hipotermia didefinisikan dengan pengukuran suhu pada aksila kurang dari 36oC atau hipertermia jika suhu aksila lebih dari 37.9oC.
b. Gangguan gastrointestinal, ditemukan gejala muntah, perut distensi, buang air besar berdarah, peningkatan residu diet, intoleransi minum.
c. Gangguan kardiovaskular, dijumpai takikardia persisten (denyut jantung lebih dari 180 kali per menit), bradikardia (denyut jantung kurang dari 80 kali per menit), perfusi jaringan yang buruk (capillary refill time lebih dari 3 detik), hipotensi penggunaan inotropik.
e. Abnormalitas laboratotium dengan dijumpai metabolik asidosis, hiperglikemia atau hipoglikemia.
f. Abnormalitas laboratorium hematologi dengan nilai leukositosis, leukopenia, peningkatan neutrofil imatur, atau trombositopenia.
2.6. Diagnosis Sepsis
Pemeriksaan penunjang berupa pemeriksaan penanda inflamasi, penanda infeksi sampai dengan kultur cairan steril tubuh (darah, urin, cerebral spinal fluid) dapat menegakkan diagnosis sepsis. Baku emas menegakkan sepsis pada neonatus adalah kultur darah.5,9 Pertumbuhan 94% mikroorganisme pada kultur darah dapat ditemui dalam waktu 48 jam masa inkubasi. Sepsis dinyatakan bila ditemukan kultur darah yang positif yang berarti ditemukan bakteri pada biakan kultur darah.25
2.6.1. Penanda Sepsis
2009 ditemukan nilai total leukosit, CRP, prokalsitonin, dan IL-6 meningkat secara signifikan pada anak dengan sepsis dibandingkan SIRS pada disaat pasien datang dengan SIRS.38
CRP adalah penanda inflamasi tidak spesifik yang diproduksi oleh hepar sebagai tanda dari suatu fase akut. CRP meningkat dalam 4 sampai 6 jam dan nilai mulai abnormal pada 24 jam setelah mikroorganisme masuk ke tubuh dan akan meningkat cepat 2 sampai 3 hari setelah infeksi kemudian tetap meningkat sampai infeksi teratasi dan perbaikan peradangan.31 Penelitian di India tahun 2010 mendapatkan bahwa CRP lebih dapat memperkirakan sepsis dini pada neonatus yang memiliki manifestasi klinis (simptomatis) daripada asimptomatis.14 Pemeriksaan CRP akan lebih sensitif terhadap infeksi bakteri jika dikombinasikan dengan penanda inflamasi lainnya. Penelitian di German mendapatkan bahwa kombinasi CRP dan IL-8 lebih dapat digunakan dalam diagnosis dini infeksi bakteri pada bayi baru lahir dibandingkan dengan leukosit dan prokalsitonin.37
Prokalsitonin akan meningkat seiring dengan perjalanan sepsis sampai syok sepsis. Peningkatan nilai prokalsitonin atau nilai yang tetap konsisten tinggi menunjukkan aktivitas penyakit yang berkelanjutan. Penurunan nilai prokalsitonin menunjukkan reaksi inflamasi menurun dan terjadi penyembuhan infeksi.5,31,41 Penelitian di Amerika yang menilai prokalsitonin sebagai diagnosis sepsis awitan lambat pada bayi berat lahir sangat rendah mendapatkan prokalsitonin dengan nilai 0.5 µg/ml lebih sensitif daripada CRP pada sepsis awitan lambat.41 Prokalsitonin dikombinasikan dengan penanda sepsis lainnya seperti sitokin lebih efisien. Penelitian di Denmark tahun 2008 mendapatkan kombinasi IL-6 dan prokalsitonin dapat digunakan untuk skrining sepsis dini pada neonatus tersangka sepsis.36
2.6.2. Alat Uji Diagnostik Hematological Scoring System (HSS)
menegakkan diagnosis dini sepsis pada neonatus secara lebih cepat dan akurat.1,2,10 Penilaian dengan sistem skoring dilakukan pada parameter hematologi melalui pemeriksaan hitung darah lengkap dan hapusan darah tepi.1 Penelitian di Filipina tahun 2005 didapatkan bahwa suatu sistem skoring pada parameter hematologi neonatus dan ibu dan manifestasi klinis mereka dapat memprediksi sepsis pada neonatus.10 Kombinasi antara skrining hematologi dan kultur darah memiliki sensitifitas yang tinggi pada skrining sepsis awitan dini.37
Pemeriksaan hitung darah lengkap dapat memprediksi sepsis dalam 72 jam pertama setelah kelahiran.42 Penilaian parameter hematologi berupa jumlah leukosit, neutrofil absolut, rasio neutrofil imatur dan matur, trombosit, granular toksik, dan vakuolisasi sitoplasma pada hapusan darah tepi dapat digunakan untuk menyederhanakan analisa darah lengkap pada diagnosis dini sepsis.10-12,14 Penilaian pada leukosit, total neutrofil, atau neutrofil imatur lebih banyak digunakan untuk diagnosis infeksi bakteri.7,11,12
Parameter hematologi dengan nilai trombosit yang rendah (kurang dari 100.000) atau trombositopenia juga berhubungan dengan sepsis pada neonatus dan menunjukkan prognosis yang buruk.2,5,22 Penelitian di Durham tahun 2012 didapatkan bahwa leukosit dibawah 5000/mm3 (area under curve
(AUC) 0.668), neutrofil imatur dibandingkan total neutrofil diatas atau sama dengan 0.2 (AUC 0.686), trombosit dibawah 148.000/mm3 (AUC 0.586) berhubungan signifikan dengan bakterimia.43 Penelitian di Saudi Arabia tahun 2011 mendapatkan bahwa trombositopenia, DIC, peningkatan prothrombine time (PT) dan active partial thromboplastin time (aPTT) dapat digunakan sebagai indikator adanya bakterimia.44
Parameter hematologi berupa perbandingan PMN imatur ke total (rasio PMN I:T), perbandingan PMN imatur ke matur (rasio PMN I:M), dan perubahan degeneratif PMN, dan rasio PMN I:M merupakan pemeriksaan yang paling diandalkan pada diagnosis dini sepsis dan dapat dinilai melalui sediaan hapusan darah tepi.1,2 Penelitian di Indonesia tahun 2003 mendapatkan rasio PMN I:T dapat digunakan untuk diagnosis dini sepsis pada neonatus, pada penelitian ini didapatkan nilai cut off sebesar 0.13.12
alat uji diagnostik yang sederhana, cepat, dan efektif untuk skrining sepsis pada neonatus.3
Parameter hematologi pada alat HSS adalah hitung total leukosit, hitung total PMN, hitung total PMN imatur, rasio PMN I:T, rasio PMN I:M, perubahan degeneratif PMN, dan hitung trombosit yang setiap parameter memiliki skor dan kemudian skor tersebut dijumlahkan dengan nilai antara 1 sampai 8.1-3 Semakin tinggi nilai skor HSS yang didapatkan maka semakin besar kemungkinan untuk terbukti sepsis.1,2,5 Penelitian di Dhaka tahun 2010 menyatakan bahwa HSS dapat digunakan untuk membedakan bayi yang terinfeksi dan tidak terinfeksi dan HSS secara signifikan berhubungan dengan sepsis.2 Penelitian di India tahun 2010 mendapatkan skor lebih atau sama dengan 4 menunjukkan lebih dapat digunakan sebagai skrining sepsis daripada parameter hematologi lainnya (Tabel.2.6.2.1).1,2
Tabel 2.6.2.1. Hematological Scoring System (HSS)1
Kriteria Abnormalitas Skor Hitung total leukosit ≤ 5000/µl 1
≥ 21.000, hari kedua diruangan
Hitung total PMN tidak ada PMN matur yang terlihat 2
meningkat/menurun 1
Hitung PMN imatur meningkat 1
Rasio PMN I:T meningkat 1
Rasio PMN I:M ≥ 0.3 1
Perubahan degeneratif PMN granular toksik/ vakuolisasi sitoplasma 1
Hitung trombosit ≤ 150.000/ µl 1
nilai normal
Hitung PMN : 1800-5400/µL Hitung PMN imatur : 600//µL Rasio PMN I:T : 0.12 Rasio PMN I:M : ≥ 0.3
