6 BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Multi Drug Resistance Tuberculosis (MDR-TB) 2.1.1 Definisi
Multi Drug Resistant Tuberculosis (MDR TB) disebabkan oleh Mycobacterium tuberculosis yang resisten terhadap setidaknya dua obat anti tuberkulosis yang paling efektif, yaitu Isoniazid dan Rifampisin (Lönnroth, 2015). WHO memperkirakan bahwa pada tahun 2015 terdapat sekitar 480.000 kasus baru MDR TB (Pontali et al, 2017). Resistensi terhadap anti tuberkulosis merupakan kejadian alami yang umumnya terjadi akibat dari terapi yang tidak adekuat dan tidak selesai (Ahmed et al, 2016).
Pada pasien MDR-TB, diberikan pengobatan obat anti tuberkulosis lini kedua atau obat cadangan. Namun, obat lini kedua ini tidak sekuat dan seefektif obat lini pertama dan efek samping yang disebabkan lebih banyak.
Diagnosis MDR-TB dapat dipastikan dengan uji resistensi dari laboratorium. Semua suspek MDR-TB diperiksa dahaknya dan selanjutnya akan dilakukan pemeriksaan kultur dan uji resistensi. Jika hasil dari kedua pemeriksaan tersebut terdapat bakteri Mycobacterium tuberculosis yang kebal atau resisten minimal terhadap isoniazid dan rifampisin, maka dapat ditegakkan diagnosis MDR-TB.
Berdasarkan identifikasi resistensi obat TB yang dilakukan di Indonesia, penyebab terjadinya resistensi obat antara lain : (1) implementasi DOTS rumah sakit dan fasilitas pelayanan kesehatan lain yang masih rendah kualitasnya (2) peningkatan ko-infeksi TB-HIV; (3) sistem surveilans yang lemah, dan (4)
penanganan kasus TB resisten obat yang belum memadai (Kementerian Kesehatan RI, 2013).
Menurut Pedoman Nasional Pelayanan Kedokteran oleh Kementrian Kesehatan Republik Indonesia tahun 2013, paduan obat standar untuk MDR- TB di Indonesia adalah minimal 6 bulan fase intensif pengobatan dengan pirazinamid, etambutol, kanamisin, levofloksasin, etionamid, dan sikloserin yang kemudian dilanjutkan pengobatan fase lanjutan dengan obat pirazinamid, etambutol, levofloksasin, etionamid, dan sikloserin selama 18 bulan.
Pirazinamid dan etambutol tidak termasuk obat paduan standar, namun dapat diberikan pada pengobatan MDR-TB. Namun, bila telah terbukti terdapat resistensi, maka etambutol tidak diberikan.
Masalah utama yang muncul pada pasien MDR-TB adalah sulitnya pengobatan, tingginya kematian, biaya yang mahal dan berpotensi menularkan basil resisten kepada orang lain. Angka kematian yang lebih banyak dikarenakan oleh factor penjamu (host), dimana penderita MDR-TB mengalami penurunan daya tahan tubuh yang dapat disebabkan oleh asupan gizi tidak seimbang dan kuantitas yang kurang dan kondisi metabolism tubuh yang tidak baik. Disamping itu, kurangnya kebersihan diri juga berakibat mudahnya faktor peneyebab penyakit (agent) lain masuk ke dalam tubuh sehingga menyebabkan infeksi tambahan (co-infections) semakin memperburuk kondisi fisik (Mulyanto, 2014).
2.1.2 Pengobatan MDR-TB
Mikrobakteri secara intrinsik resisten .terhadap sebagian besar antibiotik.
Sel mikrobakteri juga bersifat dorman, oleh karena itu bakteri banyak
mengalami resisten terhadap banyak obat atau hanya dapat dimatikan secara lambat. Adanya resistensi dari bakteri tersebut, maka diperlukan kombinasi dua atau lebih obat untuk mengatasi hambatan dan mencegah resistensi selama pengobatan tak terkecuali pada kasus MDR-TB.Terapi MDR-TB harus diberikan selama beberapa bulan hingga beberapa tahun. Obat MDR-TB yang biasa digunakan yakni obat lini kedua atau Second Line Drug (Katzung, 2013).
Kriteria Obat MDR-TB berdasarkan data biological dibagi menjadi 3 kelompok, yakni :
1. Obat dengan aktiviti bakterisid: aminoglikosid, tionamid dan pirazinamid yang bekerja pada pH asam.
2. Obat dengan aktivitas bakterisid rendah: fluorokuinolon.
3. Obat dengan akiviti bakteriostatik, etambutol, cycloserin dan PAS (PDPI, 2006).
Cara yang rasional untuk memilih obat anti-TB secara tepat adalah menggunakan obat dari yang paling kuat efek bakterisidnya dengan toksisitas paling rendah sampai yang paling lemah dengan toksisitas paling tinggi.
Pemilihan obat untuk kasus MDR TB antara lain menggunakan obat lini I jika masih efektif, satu obat injeksi, mempergunakan obat golongan flurokuinolon, menggunakan obat untuk kelompok 4 (lini II oral) sampai diperoleh empat jenis obat yang efektif, dan obat kelompok 5 untuk memperkuat regimen atau saat sebelum diperoleh empat jenis obat yang efektif dari kelompok sebelumnya (Mondero & Caminero, 2010).
Pengobatan MDR-TB terdiri atas dua fase, fase intensif dan fase lanjutan.
Fase intensif adalah fase pengobatan dengan menggunakan obat injeksi
(kanamisin atau kapreomisin) yang digunakan setidaknya selama enam bulan atau empat bulan setelah konversi biakan. Sementara fase lanjutan adalah fase setelah injeksi dihentikan, yang berlangsung minimal selama 18 bulan setelah konversi biakan (Nawas, 2010) (PDPI, 2011).
Menyusun rejimen OAT untuk MDR-TB memiliki berbagai tantangan, dipersulit dengan keterbatasan pilihan obat disertai dengan toksisitas yang lebih besar dan kurangnya efektivitas terapi. Penggunaan obat kombinasi merupakan suatu keharusan untuk mencegah timbulnya resistensi lebih lanjut. Resistensi silang juga perlu dipertimbangkan dalam pemilihan obat saat menyusun rejimen pengobatan MDR-TB. Saat ini terdapat 3 strategi terapi yang direkomendasikan WHO yaitu terapi standar, terapi empiris, terapi individual (Wiratmoko, 2015).
Terapi standar adalah pemberian obat sesuai panduan yang berlaku sama untuk semua pasien dalam suatu daerah. Panduan obat terapi standar mengacu disusun oleh pihak yang berwenang berdasarkan data surveilans resistens obat pada populasi sehingga setiap pasien mendapatkan rejimen obat yang sama walaupun data uji kepekaan obat secara individual tidak tersedia. Terapi jenis ini memudahkan penanganan MDR-TB di daerah tidak memiliki akses yang cukup terhadap uji kepekaan obat. Namun demikian, setiap kasus suspek TB- MDR hendaknya diupayakan untuk dapat dipastikan dengan uji kepekaan obat (Wiratmoko, 2015).
Terapi empiris adalah pemberian rejimen secara individual berdasarkan riwayat OAT sebelumnya dengan mempertimbangkan data uji kepekaan obat dari populasi yang sama. Jika data uji kepekaan obat pasien tersebut sudah tersedia maka dianjurkan untuk melakukan penyesuaian rejimen terapi sesuai
uji kepekaan tersebut. Terapi ini juga dapat diterapkan pada daerah yang memiliki akses uji kepekaan obat yang terbatas. Terapi empiris dapat diberikan pada kasus suspek MDR-TB sementara menunggu hasil uji kepekaan obat pasien karena penundaan dimulainya terapi dapat meningkatkan risiko morbiditas, mortalitas serta menurunkan angka keberhasilan pengobatan (Wiratmoko, 2015).
Terapi individual pemberian rejimen disusun untuk setiap pasien berdasarkan riwayat OAT sebelumnya serta hasil uji kepekaan obat masingmasing pasien. Mengingat lamanya waktu yang dibutuhkan untuk mendapatkan hasil uji kepekaan obat, terapi individual dapat sebelumnya diawali oleh terapi standar atau terapi empiris. Hal ini dimaksudkan untuk meningkatkan keberhasilan terapi, mengurangi risiko morbiditas dan mortalitas.
Ketiga terapi ini tetap harus mengikuti prinsip umum penyusunan rejimen terapi MDR-TB. Kasus suspek MDR-TB sebaiknya dipastikan dengan uji kepekaan obat jika memungkinkan (Wiratmoko, 2015).
Rejimen terapi terdiri dari sedikitnya 4 obat yang dipastikan atau hampir pasti efektif. Jika bukti efikasi suatu obat tidak jelas, maka obat tersebut dapat tetap masuk dalam rejimen terapi namun tidak dianjurkan menjadi andalan keberhasilan terapi. Lebih dari 4 macam obat dapat digunakan pada permulaan terapi jika data uji kepekaan obat belum tersedia, efektivitas suatu obat diragukan, atau bila terdapat lesi paru yang luas dan bilateral. Pemilihan obat sebaiknya mempertimbangkan riwayat OAT sebelumnya, hasil uji kepekaan OAT baik lini pertama maupun lini kedua serta daftar obat-obatan yang umum digunakan pada suatu daerah/negara tertentu. Uji kepekaan obat sebaiknya
menggunakan uji dengan reprodusibilitas dan realibilitas tinggi dari laboratorium yang dapat dipercaya. Uji kepekaan obat beberapa OAT lini pertama serta OAT lini kedua masih belum dapat diandalkan sepenuhnya sehingga interpretasi terhadap hasil uji kepekaan obat-obat tersebut harus dilakukan dengan hati-hati. Uji kepekaan obat juga tidak dapat memastikan efikasi suatu obat ataupun sebaliknya (Wiratmoko, 2015).
Pemberian pirazinamid, etambutol dan fluorokuinolon sebaiknya diberikan dalam dosis tunggal jika memungkinkan karena dianggap memiliki efikasi yang lebih tinggi. Pemberian dosis tunggal juga dapat dilakukan untuk obat lini kedua jika dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien kecuali untuk etionamid/ protionamid, sikloserin dan PAS yang dianjurkan dalam dosis terbagi guna mengurangi efek samping yang tidak diinginkan. Pada pasien yang mendapatkan sikloserin harus ditambahkan piridoksin (vitamin B6) dengan dosis 50 mg untuk setiap 250 mg sikloserin (Wiratmoko, 2015).
Dari 5 kelompok OAT yang ada, rejimen terapi individual sebaiknya mengikutsertakan OAT kelompok 1 yang masih sensitif atau diduga efektif (lini pertama). Salah satu OAT injeksi pada kelompok 2, ditambahkan dengan salah satu fluorokuinolon serta OAT kelompok 4 sampai tercukupi minimal kebutuhan 4 macam obat yang dipastikan atau hampir pasti efektif pada pasien.
Obat pada kelompok 5 tidak digunakan untuk MDR-TB dan hanya untuk kasus TB-XDR (extensively-drug resistant).
Tabel 2.1 Langkah-Langkah Penyusunan Rejimen Terapi MDRTB
Langkah Terapi Keterangan
Langkah I Menggunakan OAT lini pertama yang biasa digunakan Kelompok I Pirazinamid
Etambutol
Memulai dengan OAT lini pertama yang masih sensitive atau hampir pasti efektif
Bila kemungkinan resisten tinggi, sebaiknya tidak digunakan
Hati-hati menginterpretasikan uji kepekaan obat
Langkah 2 Ditambah dengan kelompok 2 OAT injeksi
Kanamisin (atau amikasin, kapreomisin, streptomisin)
Penambahan dilakukan berdasarkan uji kepekaan dan
riwayat pengobatan
sebelumnya
Penggunaan streptomisin hendaknya dihindari walaupun uji kepekaan obat masih sensitive karena tingginya angka resisten pada berbagai galur MDR-TB dan toksisitas yang lebih tinggi
Langkah 3 Ditambah dengan kelompok 3:
Florokuinolon Levofloksasin Moksifloksasin Ofloksasin
Penambahan florokuinolon berdasarkan uji kepekaan obat dan riwayat pengobatan sebelumnya.
Pada kasus dengan resisten ofloksasin atau TB XDR dapat menggunakan florokuinolon generasi yang lebih baru tetapi bukan sebagai obat andalan.
Langkah 4 Pilih salah satu atau lebih obat kelompok 4:
Bakteriostatik oral lini kedua asam para-aminosalisilat (PAS), sikloserin (atau terizadone), etionamid (atau protionamid)
Tambahkan obat kelompok 4 sampai tercukupi kebutuhan minimal 4 macam obat yang efektif atau hampir pasti efektif
Pilihan obat berdasarkan
riwayat pengobatan
sebelumnya, efek samping dan biaya
Uji kepekaan obat bukan merupakan standar untuk pemilihan obat kelompok ini Langkah 5 Pertimbangkan penambahan
obat kelompok 5 : obat- obatan yang belum jelas
Penambahan obat kelompok 5 hendaknya berkonsultasi lebih dahulu dengan ahli MDR-TB dan dilakukan bila kebutuhan
diketahui efektivitasnya dalam terapi MDR-TB Klofazamin
Linezolid
Amoksisilin/klavulanat Tiosetazon
Imipenem/silastatin Isoniazid dosis tinggi Klaritromisin
minimal 4 macam obat belum terpenuhi dari 4 langkah sebelumnya.
Penambahan obat kelompok 5 sebaiknya lebih dari 1, sekurang-kurangnya 2 macam.
Uji kepekaan obat bukan merupakan standar pemilihan obat.
Obat ini tidak diberikan pada terapi MDR-TB.
(Wiratmoko, 2015).
Pada pengobatan MDR-TB, obat anti tuberkulosis dibagi menjadi beberapa kelompok sesuai dengan khasiat, pengalaman penggunaan, dan kelas obat seperti pada tabel di bawah ini:
Tabel 2.2 Obat-obat yang digunakan untuk Tuberkulosis resisten OAT
Jenis Sifat Efek Samping
Golongan 1 : OAT Lini Pertama oral
Pirazinamid (Z) Bakterisidal Gangguan gastrointestinal, gangguan fungsi hati, gout artritis.
Etambutol Bakteriostatik Gangguan penglihatan, buta warna, neuritis perifer
Golongan 2 : OAT suntikan
Kanamycin (Km) Bakterisidal Km, Am, Cm, memberikan efek samping yang serupa seperti pada penggunaan Streptomisin
Amikacin (Am) Bakteriostatik Capreomycin (Cm) Bakterisidal Golongan 3 :
Fluorokuinolon
Levofloksasin (Lfx) Bakterisidal Mual, muntah, sakit kepala, pusing, sulit tidur, ruptur tendon (jarang) Moksiflokasin (Mfx) Bakterisidal Mual, muntah, diare, sakit kepala,
pusing, nyeri sendi, ruptur tendon (jarang)
Golongan 4 : OAT lini kedua oral
Para-aminosalicylic Acid (PAS)
Bakteriostatik Gangguan gastrointestinal, gangguang fungsi hati dan pembekuan darah (jarang), hipotiroidisme yang reversible
Cyloserine (Cs) Bakteriostatik Gangguan sistem saraf ppusat : sulit konsentrasi dan lemah, depresi, bunuh diri, psikosis. Gangguan lain adalah
(Kemenkes RI, 2014).
2.1.3 Pirazinamid (PZA/Z)
Pirazinamid merupakan analog pirazin sinteteik dari nikotinamida (Goodman & Gilman, 2012). Pirazinamid merupakan turunan dari asam pyrazinoic yang telah teroksidasi dari xanthine oxidase menjadi 5-hydroxy pyrazinoic acid (Ramappa, 2012). Pirazinamid memiliki kestabilan, sedikit larut dalam air, inaktif pada pH netral tetapi pada pH 5,5 obat ini bisa menghambat basil tuberkel pada konsentrasi sekitar 20 mcg/mL (Katzung, 2014). Pirazinamid membunuh basilus tuberkulum yang terletak pada fagosom asam di dalam makrofag. Resistensi berkembang jika pirazinamid digunakan secara tunggal.
Pirazinamid diabsorbsi baik dari saluran GI dan terdistribusi luas di seluruh tubuh, termasuk SSP, paru, dan hati (Goodman & Gilman, 2012). Obat ini diserap oleh makrofag dan memiliki aktifitas terhadap mikobakteri yang berada dilingkungan asam lisosom (Katzung, 2014). Waktu paruh plasma sebesar 9-10 jam pada pasien dengan fungsi ginjal normal. Obat diekskresikan terutama melalui filtrasi glomerulus. Pirazinamid dihidrolisis menjadi asam pirazinoat dan kemudian dihidroksi menjadi asan 5-hidroksipirazinoat. (Goodman &
Gilman, 2012)
neuropati perifer, Stevens Johnson Syndrome.
Ethionamide (Etio) Bakteriosidal Gangguan gastrointestinal, anoreksia, gangguan fungsi hati, jerawatan, rambut rontok, ginekomasti, impotensi, gangguan siklus menstruasi,
hipotiroidisme yang reversible.
Golongan : Obat yang masih belum jelas manfaatnya dalam pengobatan TB resistan obat.
Clofazimine (Cfz), Linezolid (Lzd), Amoxicilin/ Clavulanate (Amx/Clv), Thioacetazone (Thz), Imipenem/ Cilastatin (Ipm/Cln), Isoniazid dosis tinggi (H), Clarithromycin (Clr), Bedaquilin (Bdq).
(Ying zhang,2013)
Gambar 2.4
Struktur Kimia Pirazinamid (PZA)
Pirazinamid merupakan komponen penting dalam terapi berbagai obat untuk tuberkulosis dalam jangka pendek. Dosis harian untuk dewasa adalam 15-30 mg’kg untuk dosis tunggal. Dosis maksimum adalah 2 g/hari, tanpa memperhatikan berat badan. Pirazinamid aman dan efektif jika diberikan dua atau tiga kali seminggu (Goodman & Gilman, 2012). Toksisitas pirazinamid akan meningkat pada pemberian dosis 40-50 mg/kgBB yang dibuktikan dengan angka kejadian hepatotoksik yang meningkat daripada dosis yang biasa digunakan yaitu 25-35 mg/kgBB. Pada murine model ditemukan bahwa penggunakan pirazinamid akan menurunkan aktivitas enzim CYP450 dan meningkatkan level NAD yang disesbakan adanya radikal bebas pada kerusakan hepar (Ramappa,2012).
(Khabib, 2016)
Gambar 2.5 Sediaan Pirazinamid
Cara kerja obat piraziamid yakni diubah menjadi asam pirazinoat oleh pirazinamidase mikobakteri, yang disandi oleh pnA. Target spesifik obat ini belum diketahui, tetapi asam pirazinoat mengganggu metabolisme membran sel mikobakteri dan fungsi transpornya. Resistensi mungkin disebabkan oleh gagguan penyerapan pirazinamid atau mutasi di pncA yang menghambat perubahan menjadi bentuk aktifnya (Katzung, 2014).
Zat metabolite hasil metabolisme pirazinamide di hepar diekskresikan melalui ginjal. Waktu paruh pirazinamid lebih panajang dibandingkan dengan isoniazid dan rimfapicin, dan lebih panjang pada pasien dengan riwayat paruh pirazinamid juga diperpanjang dengan penggunaan obat-obatan dengan mekanisme kerja menginhibisi enzim xantine oxidase seperti allopurinol (Ramappa,2012). penyakit hepar sebelumnya. Waktu Luka hepatik merupakan efek samping yang paling serius dari pirazinamid. Sebelum menggunakan pirazinamid, semua pasien harus menjalani uji fungsi hati, yang sebaiknya dilakukan berulang kali dalam interval yang sering. Jika terdapat bukti terjadinya kerusakan hati yang signifikan, terapi harus dihentikan. Pirazinamid
tidak boleh diberikan pada pasien yang memiliki disfungsi hati pada tingkat apapun kecuali obat ini tidak dapat digantikan. Pirazinamid menghambat ekskresi asam urat, jarang memicu serangan akut pirai. Efek merugikan lainnya mencakup atralgia, mual dan mutah, disuria, rasa tidak enak, dan demam.
(Goodman & Gilman, 2012). Banyaknya efek samping pada penggunaan pirazinamid bukan menjadi alasan untuk tidak meneruskan pengobatan karena pirazinamid merupakan obat lini pertama (Katzung, 2014).
2.1.4 Levofloxacin (Lfx)
Levofloksasin adalah antibakteri sintetik golongan florokuinolon yang merupakan isomer dari ofloksasin dan memiliki aktivitas antibakteri dua kali lebih besar dari ofloksasin. Levofloksasin memiliki efek antibacterial spektrum luas, aktif terhadap bakteri gram positif dan bakteri gram negative termasuk bakteri anaerob (Colucci, A, 2011).
Florokuinolon merupakan tambahan penting bagi obat-obat untuk tuberculosis, khususnya untuk galur yang resisten terhadap obat lini pertama.
Resistensi yang mungkin timbul dari salah satu dari beberapa mutase titik tunggal di subunit gyrase A, cepat timbul jika florokuinolon digunakan sebagai obat tunggal, karena itu obat golongan ini harus dikombinasikan dengan dua atau lebih obat aktif lain. Dosis levofloksasin adalah 500-700 mg sekali sehari (Katzung, 2014).
Mekanisme kerja dari Levofloksasin adalah dengan menghambat enzyme DNA-gyrase, sehingga mengakibatkan kerusakan rantai DNA. DNA-gyrase (topoisomerase II) merupakan enzim yang sangat diperlukan oleh bakteri untuk
memelihara struktur superheliks DNA, juga diperlukan untuk replikasi, transkripsi dan perbaikan DNA (APA, 2005).
Levofloksasin mengalami absorbsi yang cepat dan hampir sempurna setelah pemberian secara oral, dimana konsentrasi maksimum dalam plasma dicapai dalam waktu 1 sampai 2 jam. Bioavaibilitas absolut dari tablet levofloksasin 500 mg dan 750 mg adalah sebsar 99% atau lebih besar. Konsumsi levofloksasin bersamaan dengan makanan akan memperpanjang waktu untuk mencapai konsentrasi maksimum hamper 1 jam dan akan mengurangi konsentrasi plasma maksimum hampir 14% (Colucci, A, 2011).
(Colucci, A, 2011)
Gambar 2.6
Struktur Kimia Levofloksasin (Lfx)
Volume distribusi levofloksasin secara umum berkisar antara 74 sampai 112 L setelah pemberian dosis 500 atau 750 mg. Hal ini mengindikasikan bahwa levofloksasin didistribusikan secara luas ke seluruh jaringan tubuh, termasuk jaringan mukosa bronkial dan paru-paru. Levofloksasin berpenetrasi ke jaringan paru dengan baik, dimana konsentrasi dalam jaringan paru-paru biasanya lebih besar 2-5 kali daripada konsentrasi dalam plasma (Colucci, A, 2011).
Levofloksasin mengalami metabolisme terbatas dan diekskresikan terutama melalui urine dalam bentuk yang tetap. Setelah pemberian secara oral,
hampir 87% dari dosis yang diberikan, ditemukan dalam bentuk tidak berubah di urine dalam waktu 48 jam, kurang dari 4% ditemukan di feses dalam waktu 72 jam (Colucci, A, 2011). Efek sampingnya adalah diare, mual, kembung, ruam, sakit perut, pusing, insomnia, gelisah, sembeli dan banyak lainnya (Katzung, 2014). Pemeberian golongan floroquinolon pada pasen MDR-TB dapat menyebabkan hepatotoksik melalui reaksi hipersensitivitas yang diperantairai oleh eosinofil perifer dan reaksi inflamasi dengan salah satu tandanya adalah demam (Ramappa,2012).
2.1.5 Etambutol (EMB/E)
Etambutol dalam pengobatan tuberkulosis diberikan sebagai hidroklorida, biasanya dengan isoniazid, rifampisin,dan pirazinamid dalam tahap 8-minggu awal dan dalam fase lanjutan. Hal ini diberikan secara oral dalam dosis harian tunggal 15mg/kg, atau 30mg/kg tigakali seminggu. Dosis awal etambutol 25 mg / kg setiap hari selama 60 hari dapat diberikan kepada pasien yang memiliki sebelumnya memiliki terapi antimycobacterial, dikurangi menjadi15 mg / kg sehari setelahnya (Martindale, 2009).
Mekanisme kerja sebagai alur Mycobacterium tuberculosis dan microbacterium lain dihambat secara invitro oleh etambutol pada konsentrasi sebesar 1-5 mcg/ml. Etambutol menghambat arabinose transferase mikrobakterium, yang dikode oleh operon emb CAB. Arabinosil transferase terlibat dalam reaksi arabinoglikan, suatu komponen esensial dari dinding sel mikrobakterium. Resistensi terhadap etambutol terjadi akibat mutasi yang menyebabkan ekspresi berlebih produk gen emb atau dalam gen structural amb B (Katzung, 2012). Bersifat bakteriostatik, dengan menekan pertumbuhan
kuman TB yang telah resisten terhadap isoniazid dan streptomisin (Kemenkes, 2014).
(Katzung, 2014)
Gambar 2.7
Struktur Kimia Etambutol
Dinamika atau kinetika obat etambutol diabsorbsi baik dari usus dan dengan baik memasuki eritrosit yang berfungsi sebagai depot, dan lambat laun melepaskan kembali obat ke dalam plasma. Sekitar 20% obat ini dieksresikan melalui tinja dan 50% di urin dalam bentuk utuh. Seperti semua obat antituberkulosis lainnya, resistensi terhadap etambutol segera timbul jika obat ini digunakan secara tunggal. Oleh sebab itu, etambutol selalu diberikan dalam bentuk kombinasi dengan obat antituberkulosis lainnya (Katzung, 2014).
Efek samping yang paling sering terjadi adalah neuritis retrobulbar, uang menyebabkan penurunan ketajaman penglihatan dan buta warna merah-hijau dan bersifat reversible bila pengobatan segera dihentikan, tetapi dapat menimbulkan kebutaan bila pengobatan diteruskan. Pemeriksaan ketajaman visual secara teratur sebaiknya dilakukan jika dosis sebesar 25 mg/kg/hari digunakan. Etambutol relatif dikontraindikasikan pada anak yang terlalu muda dianjurkan untuk memeriksa mata secara periodic, terutama kepekaannya terhadap warna hijau-merah. Etambutol tidak diberikan kepada anak dibawah 6 tahun karena tidak dapat menyampaikan reaksi yang mungkin timbul seperti
C
H NH
CH2OH
C2H5
(CH2)2 NH C H
CH2OH C2H5
gangguan penglihatan (Depkes RI, 2013). Etambutol juga meningkatkan kadar asam urat dalam plasma akibat penurunan eksresinya oleh ginjal (Katzung, 2014).
(Khabib, 2016)
Gambar 2.8 Sediaan Ethambutol
Tabel 2.3 Penentuan Dosis OAT MDR-TB berdasarkan Kelompok Berat Badan Pasien
(Reviono,2014) 2.2 Sitokin
Sitokin merupakan protein sistem imun yang mengatur interaksi antarsel dan memicu reaktivasi imun, baik pada imunitas nonspesifik maupun spesifik. Sitokin
< 33 kg 33-50 kg 51-70 kg > 70 kg
Pirazinamid (Z) 20-30 mg/kg/hari 750-1.500 mg 1.500-1.750 mg
1.750-2.000 mg
Kanamisin (Km) 15-20 mg/kg/hari 500-750 mg 1.000 mg 1.000 mg Etambutol (E) 20-30 mg/kg/hari 800-1.200 mg 1.200-1.600
mg
1.600-2.000 mg
Kapreomisin (Cm) 15-20 mg/kg/hari 500-750 mg 1.000 mg 1.000 mg Levofloksasin (Lfx) 7,5-10 mg/kg/hari 750 mg 750 mg 750-1.000 mg Moksifloksasin (Mfx) 7,5-10 mg/kg/hari 400 mg 400 mg 400 mg Sikloserin (Cs) 15-20 mg/kg/hari 500 mg 750 mg 750-1.000 mg Etionamid (Eto) 15-20 mg/kg/hari 500 mg 750 mg 750-1.000 mg
PAS 150 mg/kg/hari 8 g 8 g 8 g
memiliki lebih dari satu efek terhadap berbagai jenis sel. Selain itu, sitokin juga sering berpengaruh terhadap sintesi dan efek sitokin lainnya (Baratawidjaja, 2014).
Sitokin adalah molekul protein kecil yang dapat meregulasi respon imunologis dalam tingkat sel (Mihret et Abebe, 2013). Sitokin adalah protein yang diproduksi oleh berbagai jenis sel (terutama limfosit yang teraktivasi, makrofag, dan sel dendritic, namun juga dapat diproduksi oleh sel endotelial, epithelial, dan sel jaringan ikat) yang dapat memperantarai dan meregulasi reaksi kekebalan tubuh dan inflamasi (Kumar et al., 2015). Sitokin adalah protein yang di sintesis oleh sel yang dapat mempengaruhi sel lainnya. Sitokin dapat sebagai mediator, pengatur imunitas, inflamasi, hematopoesis. Sitokin bisa bereaksi secara sinergis dengan dua atau lebih sitokin lain, bersama sama atau secara antagonis (Gustiani, 2014).
Sitokin dapat menstimulasi dan merekrut berbagai sel untuk terlibat dalam proses imunitas dan inflamasi (Mihret et Abebe, 2013). Sitokin bekerja secara 22amper22opic, dimana sebuah sitokin memiliki kemampuan untuk mempengaruhi berbagai jenis sel yang berbeda dalam jumlah besar, dan didapatkan bahwa beberapa sitokin memiliki efek fungsional yang sama (Mihret et Abebe, 2013). Sitokin lain memiliki efek kaskade, yang mana satu sitokin dapat memanipulasi produksi dan mekanisme kerja sitokin yang lain. Sitokin juga memiliki mekanisme kerja yang bersifat antagonis dimana jika terdapat dua sitokin yang berbeda bekerja sama dengan sinergis, maka salah satu dari berbagai macam sitokin akan memiliki efek kerja yang antagonis terhadap kedua sitokin tersebut.
Sitokin adalah nama umumnya, sedangakan nama lain dari sitokin antara lain limfokin (sitokin yang dibentuk oleh limfosit), monokin (sitokin yang dibentuk oleh monosit), kemokin (sitokin dengan aktivitas kemotaktik), dan interleukin
(sitokin yang dibentuk oleh satu leukosit dan bekerja pada leukosit yang lain).
Sitokin dapat bekerja pada sel yang mensekresikannya (autokrin), pada sel yang berdekatan (parakrin), dan pada sel yang letaknya jauh atau secara endokrin (Zhang,2011). Sitokin diproduksi oleh berbagai macam sel, akan tetapi produsen sitokin yang utama adalah sel T pembantu (T helper cell) dan makrofag. Terdapat sitokin proinflamasi dan sitokin antiinflamasi (Kaplan, 2017).
Sitokin berperan dalam sistem imunitas nonspesifik dan spesifik dan mengawali, mempengaruhi dan meningkatkan respon imun nonspesifik. Sitokin memiliki fungsi yang berbeda-beda. Sitokin-sitokin yang memodulasi terjadinya inflamasi disebut sitokin-sitokin proinflamasi (Baratawijaya,2014). Sitokin imunologi tipe 1 atau sel tipe Th1 yang meningkatkan respons imun seluler (IFN- γ, TNF-α, TGF-β, IL-1, IL-2, IL-11, IL-12, IL-18). Sitokin Th-1 mengaktifkan makrofag, membentuk sitokin pro inflamasi dan menginduksi mekanisme imun efektor sitotoksik dari makrofag (Kusuma,2007). Di samping itu dikenal sitokin- sitokin yang berfungsi dalam diferensiasi dan fungsi serta mengontrol sel sistem imun dan jaringan. Beberapa contoh sitokin-sitokin tersebut yakni IL-10 dan TGF- beta (Baratawidjaja, 2014).
Sitokin proinflamasi diproduksi mayoritas oleh makrofag yang teraktivasi dan terlibat dalam regulasi reaksi inflamasi. Pada awalnya, sitokin proinflamasi akan teraktivasi, tetapi pada saat yang bersamaan, sitokin antiinflamasi pun ikut diaktifkan. Tissue necrosis factor-alpha (TNF-α) dan interleukin-1 (IL-1) adalah sitokin proinflamasi yang pertama kali dikeluarkan. TNF-α dan IL-1 telah terbukti dikeluarkan dalam jumlah yang besar dalam satu jam dan memiliki efek lokal dan sistemik (Kaplan, 2017).
Sitokin antiinflamasi adalah serangkaian molekul imunoregulator yang mengontrol respon dari sitokin proinflamasi. Sitokin antiinflamasi utama seperti antagonis reseptor IL-1, IL-4, IL-10, IL-11, dan IL-13. Reseptor sitokin antiinflamasi spesifik untuk IL-1, TNF-α, dan IL-18 juga berfungsi sebagai inhibitor untuk sitokin proinflamasi. Diantara semua sitokin antiinflamasi, IL-10 adalah sitokin yang memiliki sifat antiinflamasi yang poten, yang dapat menekan ekspresi dari sitokin inflamasi lain seperti TNF-α, IL-6, dan IL-1 melalui makrofag yang teraktivasi (Zhang, 2011).
2.2.1 Interferon Gamma (IFN-γ)
Interferon gamma (IFN-γ) di produksi oleh limfosit sel T helper dan bekerja pada sel makrofag, sel endotel, fibroblast, sel T sitotoksik dan limfosit B anti-viral (Kadar,2015). Interferon gamma di produksi berbagai sel sistem imun merupakan sitokin utama MAC dan berperan utama dalam imunitas nonsppesifik dan spesifik seluler (Baratawijaya,2014). Pengaruhnya mengaktifkan makrofag untuk meningkatkan fagositosis dan kemampuan membunuh sel tumor, meningkatkan pertumbuhan sel T sitolitik dan sel NK.
Aktivitas IFN-γ lainnya yakni meningkatkan presentasi antigen oleh makrofag, mengaktifkan aktivitas lisosom di dalam makrofag, meningkatkan aktivitas Th2, mempengaruhi sel normal untuk meningkatkan ekspresi molekul MHC kelas I, mempromosikan adesi dan mengikat leukosit yang bermigrasi, mempromosikan aktivitas sel NK dan mengaktifkan APCs, merangsang diferensiasi Th1 dengan pengaturan transkripsi faktor T (Widjaja, 2010). IFN-γ meregulasi ekspresi antigen MHC-1 dan menginduksi MHC kelas II. Dengan
diaktifkannya MHC kelas II pada sel endotel, sel tersebut menjadi peka terhadap aksi sel T sitolitik spesifik kelas II (Kadar,2015).
Makrofag adalah sel imun innate, yang merupakan pertahanan pertama dalam melawan serangan pathogen. Makrofag juga berperan penting dalam homeostasis jaringan, koordinasi dari respon imun adaptif, inflamasi, dan perbaikan jaringan. Diantara sistem fagosit mononuklear, makrofag adalah sel yang paling banyak terdeferensiasi. Makrofag terdapat pada hati, paru, organ limfoid, traktus gastrointestinal, sistem saraf pusat, tulang, synovial, serta kulit, yang ikut serta dalam berbagai proses fisiologis maupun patofisiologis (Ross et Auger, 2002).
Makrofag merupakan sistem pertahanan utama pada host terhadap serangan yang disebabkan oleh berbagai macam mikroorganisme, seperti bakteri, virus, jamur, dan protozoa (Ross et Auger, 2002). Makrofag-makrofag terlibat dalam pengenalan, fagositosis, dan penghancuran dari organisme. Selain itu, makrofag juga terlibat dalam ekspresi antigen dan sekresi berbagai macam produk, seperti enzim, inhibitor enzim, sitokin, kemokin, komponen komplemen, faktor koagulasi, dan sebagai perantara pada asam arakidonat (Sauzullo, 2009).
Menariknya, terlepas dari sekresi sitokin atau kemokin, makrofag juga memberi respon terhadap sitokin dan kemokin tersebut secara autokrin maupun parakrin, sehingga bisa menimbulkan respon inflamasi (Baratawijaya,2014).
(Nature reviews Immunology 2011)
Gambar 2.9
Struktur Interferon Gamma
2.3 Jahe Merah ( Zingiber officinale Var. rubrum Theilade Varian Rubrum) 2.3.1 Deskripsi Jahe Merah
Zingiber officinale Var. rubrum Theilade atau yang umum dikenal dengan sebutan jahe merupakan tanaman obat yang sering dibudidayakan di Indonesia.
Dalam bahasa Al-qur’an jahe dikenal dengan istilah zanjabil yang disebut-sebut sebagai tanaman surga seperti yang tercantum dalam surat al-Insan ayat 17 :
yang berarti : “ Di dalam surga itu mereka diberi minum segelas minuman yang campurannya adalah jahe” (Marwat et al. 2015). Di Indonesia jahe memiliki tiga varian yaitu jahe gajah, jahe emprit dan jahe merah. Akan tetapi yang banyak digunakan sebagai tanaman obat adalah jahe merah karena memiliki kandungan yang lebih berkualitas dibandingkan jenis jahe lainnya (Iskandar et al. 2016).
Jahe merupakan tanaman asli dari Asia Tenggara. Jahe telah dibudidayakan selama ribuan tahun sebagai rempah-rempah dan jugauntuk tujuan pengobatan.
Selama tahun-tahun abad pertengahan, tanaman jahe dibawa ke kapal dari anak benua India dan diperkenalkan ke berbagai belahan dunia. Saat ini, India dan
China adalah pemasok dominan ke pasar dunia. Jahe dibudidayakan di negara- negara seperti India, China, Nigeria, Indonesia, Bangladesh, Thailand, Filipina, Jamaika dan lain-lain. Jahe juga tumbuh di Australia, Fiji, Brasil, Jepang, Inggris, Amerika Serikat dan Arab Saudi (Dhanik, 2017).
2.3.2 Klasifikasi Jahe Merah
Kingdom : Plantae
Superdivisi : Angiospermae
Divisi : Magnoliophyta
Kelas : Monocotyledonae
Ordo : Zingiberales
Famili : Zingiberaceae
Genus : Zingiber
Spesies : Zingiber officinale Var. rubrum Theilade 2.3.3 Morfologi Jahe Merah
Rimpang jahe bisa diperoleh dari batang yang berada dibawah tanah yang diselubungi daun dua tingkat. Rimpang jahe memiliki panjang sekitar 7-15 cm dan lebar 1-1,5 cm. Cabang-cabang yang terbentuk dari rimpang bisa mencapai 1-3 cm (Ashraf, 2017).
Jahe merah merupakan tumbuhan tahunan dengan tinggi 50-100 cm.
Tumbuhan ini memiliki rimpang tebal bewarna coklat kemerehan. Daunnya sempit berbentuk lanset dengan panjang 8-12 inci. Ujung daunnya runcing, pangkal tumpul dan bertepi rata serta tumbuh menjauhi batang. Berbunga majemuk dengan bentuk bulat telur, muncul dari rimpang, dengan panjang tangkai 10-25 cm dan terdapat daun kecil pada dasar bunga. Mahkota bunga
bentuk corong, panjang 2-2,5 cm, berwarna ungu tua dengan bercak krem kuning. Kelopak bunga kecil, berbentuk tabung dan bergerigi tiga (Azamet al, 2014).
(Aryanti , 2017)
Gambar 2.10 Rimpang Jahe Merah
Jahe merah merupakan salah satu dari tiga jenis keanekaragaman Zingiber officinale Var. rubrum Theilade jenis lainnya adalah jahe putih besar dan jahe putih kecil. Jahe putih memiliki besar rimpang yang lebih besar dan ruas rimpangnya lebih menggembung dari kedua jenis jahe lainnya. Jahe putih kecil ruasnya kecil agak rata dan sedikit menggembung, sedangkan jahe merah rimpangnya bewarna merah dan lebih kecil dari jahe putih kecil (Fitriyah,2012).
2.4.4 Manfaat Jahe Merah
Jahe merah memiliki banyak kegunaan. Pada pengobatan tradisional China dan India, jahe merah digunakan untuk mengatasi penyakit batuk, diare, mual, asma, gangguan pernapasan, sakit gigi, dan artritis reumatoid, dyspepsia, dan morning sickness (Fitriyah, 2012)
Beberapa penelitian juga sudah banyak dilakukan. Beberapa efek farmakologi yang telah dimiliki oleh jahe merah diantaranya adalah efek antioksidan, antimikroba, anticacing, antidiabetes, antiinflamasi, antiplatelet agregasi, analgesik, antiangiogenik, antipiretik, immunomodulator, hepatoprotektif, renoprotektif, gastroprotektif serta neuroprotektif (Dhanik, 2017).
Jahe merah bekerja sebagai antiinflamasi dengan cara menghambat pembentukan prostaglandin, mengganggu kaskade inflamasi serta menghambat kerja vanilloid nociceptor. Penelitian lain menjelaskan mekanisme jahe sebagai antiinflamasi dengan cara menekan sitokin dan kemokin pro-inflamasi yang diproduksi oleh leukosit. Jahe merah juga diketahui dapat menghambat beberapa gen yang menginduksi terjadinya respon inflamasi dan memodulasi pada pada jalur biokimia pada inflamasi kronis (Qin and Xu, 2008).
2.4.5 Nutrisi Jahe Merah
Jahe merah kaya akan kandungan nutrisi yang diperlukan oleh tubuh. Jahe kaya akan kandungan karbohidrat, vitamin ataupun mineral yang akan disajikan dalam tabel berikut ini :
Tabel 2.4 Nutrisi Jahe Merah
(Dhanik, 2017)
Constituent Ginger root (ground) Ginger root (Raw)
Energy 1404KJ(336Kcal) 333KJ (80Kcal)
Carbohydrates 71.6g 17.7g
Sugar 3.39g 1.7g
Dietry Fiber 14.1g 2.0g
Fat 4.24g 0.75g
Protein 8.98g 1.82g
Tabel 2.5 Vitamin Jahe Merah
Vitamins Ginger root(Ground) Ginger root(Raw)
Thiamine (B1) 0.046mg 0.025mg
Riboflavin (B2) 0.17mg 0.034mg
Niacin (B3) 9.62mg 0.75mg
Panthenic acid (B5) 0.477mg 0.203mg
Vitamin B6 0.626mg 0.16mg
Folate B9 13ug 11ug
Vitamin C 0.7mg 5mg
Vitamin E 0.0 0.26mg
(Dhanik, 2017)
Tabel 2.6 Kandungan Mineral Jahe Merah
Minerals Ginger root (Ground) Ginger root (Raw)
Calcium 114mg 16mg
Iron 19.8mg 0.6mg
Magnesium 214mg 43mg
Manganese 33.3mg 0.229mg
Phosphorus 168mg 34mg
Potassium 1320mg 415mg
Sodium 27mg 13mg
Zinc 3.64mg 0.34mg
(Dhanik, 2017)
2.4.6 Kandungan Kimia Jahe Merah
Jahe merah mengandung beberapa senyawa kimia yang memberikan rasa dan bau yang khas pada jahe. Senyawa tersebut dikelompokkan menjadi dua kelompok. Kelompok yang pertama adalah kelompok minyak volatil yang terdiri dari senyawa hidrokarbon seperti zingeberene (35%), curcumin(10%), dan farnestin (18%). Senyawa ini menciptakan sensasi bau yang khas pada jahe.
Kelompok kedua yakni kelompok non volatil yang terdiri dari senyawa gingerols, shagaols, paradols, dan zingerone. Senyawa non volatile ini menciptakan sensasi rasa pedas di mulut (Gupta and Sharma, 2014).
Semua bahan aktif utama jahe ini diketahui memiliki aktivitas anti oksidan.
Aktivitas antioksidan dalam jahe ini disebabkan oleh adanya senyawa polifenol (6-gingerol dan turunannya). Konstituen utama jahe adalah minyak volatile
(zingiberene, curcumene, farnesene, zingiberol, D-kamper), shogaols, diarylheptanoids, gingerols, paradol, zerumbone, 1-Dehydro- (10) gingerdi- satu, terpenoid dan flavonoid. Jahe juga mengandung minyak atsiri sekitar 1%
sampai 3% dan komponen non-volatile pungent oleoresin. Phenyl alkyl ketones atau vanillyl ketones jahe termasuk 6-gingerol, 8- gingerol dan 10-gingerol, 6- shogaol, 8- shogaol, 10-shogaol dan zingerone. 6-paradol, dan 10 - dehydrogingerdione dan 10-gingerdione juga telah terjadi diidentifikasi.
Minyak atsiri dan oleoresin jahe menunjukkan aktivitas antioksidan dan anti- mikroba yang signifikan. Pada rimpang jahe segar, gingerol diidentifikasi sebagai mayor komponen aktif dan gingerol [5-hidroksi-1 (4-hidroksi-3-metoksi fenil) decane-3-one] adalah penyusun paling banyak dalam seri jaheol. Jahe memiliki berbagai macam efek menguntungkan yang berasal dari adanya bioaktif fitokimia seperti gingerols, shogaols, paradols, gingerdiol, dan zingerone (Wakchaure,2018).
Gingerols, serangkaian homolog kimia yang dibedakan oleh rantai rantai alkilnya yang tidak bercabang, diidentifikasi sebagai komponen aktif utama pada rimpang segar. Rimpang jahe kering terutama disebabkan oleh shogaol, yang merupakan bentuk dehidrasi dari gingerol. Jahe mudah larut karena adanya gugus β-hidroksi keto dan mudah mengalami dehidrasi untuk membentuk shogaol yang sesuai. Paradol mirip dengan gingerol dan terbentuk pada hidrogenasi shogoal. Oleoresin, yang diisolasi dengan ekstraksi aseton dan etanol, mengandung 4-7,5% bubuk kering, zat tajam yaitu gingerol, shogaol, zingerone dan paradol (Dhanik, 2017).
(Dhanik, 2017)
(Dhanik, 2017)
2.4 Tikus Putih (Rattus norvegicus)
Klasifikasi tikus putih sebagai berikut:
Phylum : Chordata Divisi : Vertebrata Class : Mammalia Ordo : Rodentia Famili : Muridae Genus : Rattus
Gambar 2.11
Perubahan Gingerol menjadi Zingerone;dengan pemanasan 200ºC gingerol akan kehilangan 1 atom Hidrogen dan berubah menjadi zingerone.
Gambar 2.12
Perubahan Gingerol menjadi Shagoal karena pemanasan; gingerol kehilangan 1 gugus OH dan berubah menjadi shagaol.
Spesies : Rattus norvegicus (Boolootion,1991)
Tikus putih memiliki beberapa keuntungan yaitu daya imunitas yang baik dan pertumbuhan yang optimal pada umur dua bulan. Rattus norvegicus adalah hewan percobaan yang paling populer dalam penelitian berkaitan dengan pencernaan. Hewan ini dipakai dengan pertimbangan dari pola makan yang mirip dengan manusia, memiliki saluran pencernaan dengan tipe monogastrik, kebutuhan nutrisi hampir menyamai manusia, serta mudah di cekok dan tidak mengalami muntah karena tikus ni tidak memiliki kantung empedu.
