IDENTIFIKASI FITOKIMIA HERBAL INDONESIA SEBAGAI ANTAGONIS ALDOSTERON UNTUK TERAPI GAGAL JANTUNG
DENGAN METODE MOLECULAR DOCKING
SKRIPSI
Untuk Memenuhi Persyaratan Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran
ARIFIN NUR SETYAWAN G0013037
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET
iv
PERNYATAAN
Dengan ini menyatakan bahwa dalam skripsi ini tidak terdapat karya yang pernah
digunakan untuk memperoleh ajukan gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi,
dan sepanjang pengetahuan penulis juga tidak terdapat karya atau pendapat yang
pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu
dalam naskah dan disebutkan dalam daftar pustaka.
Surakarta, 9 Desember 2016
Arifin Nur Setyawan
v ABSTRAK
Arifin Nur Setyawan, G0013037, 2016. Identifikasi Fitokimia Herbal Indonesia sebagai Antagonis Aldosteron untuk Terapi Gagal Jantung dengan Metode Molecular Docking. Skripsi. Fakultas Kedokteran, Universitas Sebelas Maret, Surakarta.
Latar Belakang: Gagal Jantung adalah suatu kondisi dimana jantung tidak mampu memompa darah secara adekuat untuk memenuhi kebutuhan tubuh. Antagonis aldosteron digunakan sebagai terapi gagal jantung karena dapat menghambat remodelling. Antagonis aldosteron memiliki beberapa efek samping karena kurang selektif. Hal ini mendorong pencarian obat dengan efek samping yang lebih sedikit. Tanaman herbal Indonesia banyak dimanfaatkan sebagai tanaman obat di masyarakat dan berpotensi dikembangkan sebagai obat. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengidentifikasi fitokimia herbal Indonesia yang dapat berperan sebagai antagonis aldosteron.
Metode Penelitian: Penelitian ini adalah penelitian bioinformatika dengan metode molecular docking. Struktur tiga dimensi reseptor mineralokortikoid (MR) didapatkan dari laman Protein Data Bank (PDB) dengan kode akses 3VHU. Standar spironolakton didapatkan dari laman ZINC database dengan kode akses ZINC03977913. Senyawa aktif diperoleh dari HerbalDB dan struktur tiga dimensi senyawa diperoleh dari PubChem National Center for Biotechnology Information (NCBI). Penelitian ini menggunakan perangkat lunak AutoDock Vina version 1.1.2 untuk menganalisis energi ikatan dan PyMol 1.3 untuk visualisasi.
Hasil Penelitian: Penelitian ini menggunakan 517 senyawa aktif yang terkandung dalam tanaman herbal Indonesia. Hasil docking dan visualisasi pada penelitian ini memperlihatkan senyawa strychnine, gentisin, sojagol, eurycomalactone, strigol, dan progesteron secara berurutan memiliki skor docking lebih rendah dari pada antagonis aldosteron (-9,8 kkal/mol, -9,9 kkal/mol, -10,1 kkal/mol, -10,2 kkal/mol, -10,6 kkal/mol dan -11,5 kkal/mol) dan berinteraksi dengan ligand binding domain MR.
Simpulan Penelitian: Senyawa sojagol memiliki kemiripan tertinggi dengan aktivitas antagonis aldosteron pada MR karena dapat menempati beberapa tempat ikat antagonis aldosteron secara komputasi. Oleh karena itu, senyawa ini diharapkan dapat bersifat antagonis terhadap aldosteron.
vi ABSTRAK
Arifin Nur Setyawan, G0013037, 2016. Identification of Indonesian Herbal Phytochemical as Aldosterone Antagonist for Treatment of Heart Failure By Molecular Docking Study. Mini Thesis. Faculty of Medicine, University of Sebelas Maret, Surakarta.
Background: Heart failure is a condition in which the heart is unable to pump blood sufficiently to meet the body’s needs. Aldosterone antagonists is used as the therapy because it can inhibit the remodelling of heart. However this medicine have some side effects because of its less selectivity. This condition lead the research to discover the drug with less side effects. Nowadays, Indonesian herbal plants have been used as herbal medicine in the community and has the potential to be developed as a drug. The aim of this research is to identify the antagonist aldosterone activity of Indonesian herbal phytochemicals.
Methods: The research was a bioinformatics study with molecular docking method. Three-dimensional structure of MR could be obtained from PDB with an access code 3VHU. Spironolactone was used as a standard ligand and obtained from ZINC database with an access code ZINC03977913. The active compounds were obtained from HerbalDB and the three-dimensional structure was from PubChem NCBI. This study used AutoDock Vina version 1.1.2 to analyze the binding affinity and PyMol 1.3 to visualize the binding complexes.
Results: There were 517 active compounds derived from Indonesian herbal plants. The results reported that some compounds such as strychnine, gentisin, sojagol, eurycomalactone, strigol, and progesterone consecutively had lower docking scores than aldosterone antagonists (-9,8 kcal/mol, -9,9 kcal/mol, -10,1 kcal/mol, -10,2 kcal/mol, -10,6 kcal/mol dan -11,5 kcal/mol) and could interact with the ligand binding domain.
Conclusions: Sojagol has the highest similarity with aldosterone antagonists activity on MR because it can interact to several places which aldosterone antagonists bind computationally. Therefore, it is expected to have the antagonist effect on MR.
vii PRAKATA
Segala puji bagi Allah Rabb Yang Maha Mengatur dan Menguasai Alam Semesta, karena berkat rahmat-Nya yang begitu besar dan nikmat-Nya yang tak terbatas penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul “Identifikasi Fitokimia sebagai Antagonis Aldosteron untuk Terapi Gagal Jantung dengan Metode Molecular Docking” dengan baik tanpa suatu halangan apapun.
Penulisan skripsi ini dilakukan dalam rangka memenuhi salah satu syarat dalam menyelesaikan Program Studi Kedokteran di FK UNS Surakarta. Dengan penuh rasa hormat, penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada:
1. Rasulullah Nabi Muhammad SAW, para asatidz, dan para penerus dakwah yang senantiasa mengingatkan untuk berdzikir, bersyukur, dan beribadah kepada Allah SWT.
2. Ibunda Sri Hartini dan Ayahanda Widodo tercinta serta kakak saya Henggar dan adik saya Esti yang telah memberikan dukungan.
3. Prof. Dr. Hartono, dr., M.Si. selaku Dekan FK UNS Surakarta.
4. Sinu Andhi Jusup, dr., M.Kes. selaku Ketua Program Studi Kedokteran FK UNS Surakarta.
5. Kusmadewi Eka Damayanti, dr., M.Gizi selaku Ketua Tim Skripsi FK UNS, Yulia Sari, S.Si, M.Si selaku Sekretaris Tim Skripsi FK UNS beserta Bp. Sunardi dan Mbak Nita selaku Sekretariat Tim Skripsi FK UNS.
6. Ratna Kusumawati, dr., M.Biomed. selaku pembimbing utama dan Ratih Dewi Yudhani, dr., M.Sc, selaku pembimbing pendamping yang telah memberikan saran, bimbingan, dan motivasi bagi penulis.
7. Dono Indarto, dr., M.Biotech.St., Ph.D, AIFM selaku penguji utama yang telah memberikan kritik, bimbingan, saran, dan motivasi dalam penyusunan skripsi ini.
8. Yoga Mulia Pratama, S. Ked dan Dzulfiar Nasir Umam, S. Ked yang telah memberikan pengajaran dan pelatihan teknik kimia komputasi.
9. Keluarga Forum Diskusi yang telah menjerumuskan saya dalam kebaikan, atas nutrisi jasmani dan rohani, keteladanan yang ditunjukkan, gelora semangat yang dikobarkan, dan dorongan yang diberikan.
10. Think Tank 2013 Upi’, Ariz, Ryan, Yasz, Feb, Nadss, Irma, Farha, SFY ^^, AA, Teh Maul, dan Nibe yang selalu berbagi inspirasi, cerita, dan strategi. 11.Keluarga kos Al-Fikr, Mas Farkhan, Mas Angga, Rahman, Taufik, dek Panji,
dan dek Garin atas segala kebersamaan, semangat dan dukungannya.
12.Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu-persatu, yang turut membantu proses penelitian ini.
Penulis menyadari masih banyak kekurangan dalam penyusunan skripsi ini. Besar harapan skripsi ini dapat memberikan manfaat bagi pembaca dan dalam pengembangan ilmu.
Surakarta, 12 November 2016
viii
DAFTAR ISI
PRAKATA ... vii
DAFTAR ISI ...viii
DAFTAR TABEL ... xi
DAFTAR GAMBAR ... xii
DAFTAR SINGKATAN ...xiii
DAFTAR LAMPIRAN ... xv
BAB I PENDAHULUAN ... 1
A. Latar Belakang ... 1
B. Rumusan Masalah ... 3
C. Tujuan Penelitian ... 4
D. Manfaat Penelitian... 4
BAB II LANDASAN TEORI ... 5
A. Gagal Jantung ... 5
1. Gambaran Umum ... 5
2. Patogenesis dan Patofisiologi ... 6
3. Penatalaksanaan ... 8
B. Reseptor Mineralokortikoid... 9
1. Gambaran Umum ... 9
2. Aldosterone-Mineralocorticoid Receptor ... 12
C. Antagonis Aldosteron ... 14
1. Antagonis Aldosteron Generasi I ... 14
ix
D. Fitokimia Tanaman Herbal Indonesia dengan Efek Diuretik... 17
E. Molecular Docking ... 18
1. Metode Molecular Docking ... 18
2. Penentuan Afinitas Ikatan Dua Molekul ... 19
3. Lipinski’s Rule of Five ... 21
4. Program Molecular Docking AutoDock Vina ... 22
F. Kerangka Pemikiran... 23
G. Hipotesis ... 24
BAB III METODE PENELITIAN ... 25
A. Jenis Penelitian ... 25
B. Lokasi Penelitian ... 25
C. Subjek Penelitian ... 25
D. Rancangan Penelitian ... 26
E. Instrumen Penelitian ... 27
F. Cara Kerja Penelitian ... 28
G. Teknik Analisis Data ... 31
BAB IV HASIL PENELITIAN ... 32
A. Validasi MR dengan Standar Baku ... 32
B. Analsis Skor dan Lokasi Ikatan Hasil Molecular Docking ... 34
C. Analsis Jenis Interaksi Fitokimia hasil Molecular Docking ... 37
D. Analisis Nilai Kriteria Lipinski’s Rule of Five Fitokimia ... 38
BAB V PEMBAHASAN ... 40
x
B. Perbedaan hasil Visualisasi ... 46
C. Keterbatasan Penelitian ... 48
BAB IV SIMPULAN DAN SARAN ... 50
A. Simpulan ... 50
B. Saran ... 50
DAFTAR PUSTAKA ... 51
xi
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1. Tanda dan Gejala Gagal Jantung ... 5 Tabel 2.2. Klasifikasi Gagal Jantung ... 6 Tabel 2.3. Sifat Farmakologis Antagonis Aldosteron ... 15 Tabel 4.1. Skor Penambatan Molekuler dan Lokasi Ikatan antara MR
dengan Aldosteron, Spironolakton, dan Eplerenon ... 32
Tabel 4.2. Skor Penambatan Molekuler dan Lokasi Ikatan antara MR dengan Fitokimia ... 35
Tabel 4.3. Lokasi Ikatan dan Jenis Interaksi antara Standar Baku dan Fitokimia Tanaman Herbal Indonesia dengan MR ... 38
Tabel 4.4. Nilai Kriteria Lipinski’s Rule of Five pada Standar Baku dan Fitokimia Tanaman Herbal Indonesia Hasil Penambatan
xii
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1. Patofisiologi Gagal Jantung ... 7 Gambar 2.2. Algoritma Pengobatan Gagal Jantung ... 9 Gambar 2.3. Penyejajaran Sekuen Asam Amino antara MR, AR, PR, dan GR . 10 Gambar 2.4. Domain Mineralokortikoid ... 11 Gambar 2.5. Struktur Kristal dari LBD MR yang Berikatan dengan
Aldosteron ... 13
Gambar 2.6. Struktur Antagonis Aldosteron Generasi 1 ... 14 Gambar 3.1. Rancangan Penelitian ... 26 Gambar 4.1. Visualisasi Hasil Molecular Docking antara MR dengan Standar 33 Gambar 4.2. Visualisasi Hasil Molecular Docking antara MR dengan
Fitokimia melalui Program PyMol ... 36
Gambar 4.3. Visualisasi Hasil Molecular Docking antara MR dengan
Fitokimia melalui Program Chimera ... 37
Gambar 5.1. Visualisasi Hasil Molecular Docking antara MR dengan
Fitokimia ... 44
xiii
DAFTAR SINGKATAN ACE : Angiotensin-converting Enzyme
ACE-I : Angiotensin-converting Enzyme Inhibitor
AF : Activation Function
AR : Androgen Receptor
ARB : Angiotensin Receptor Blocker
Arg : Arginine
Asn : Asparagine
CRT-D : Cardiac Resynchronization Therapy Defibrillator
CRT-P : Cardiac Resynchronization Therapy Pacemaker
Cys : Cysteine
DBD : DNA-Binding Domain
DE : Differential Evolution
EA : Evolutionary Algorithm
ESC : European Society of Cardiology
GEMDOCK : Generic Evolutionary Method
Gln : Glutamine
GR : Glucocorticoid Receptor
HR : Heart Rate
hsp : heat shock protein
H-ISDN : Hydralzaine and Isosorbide Dinitrate
HTS : High Troughput Screening
ICD : Implantable Cardioverter-defibrillator
LBD : Ligand Binding Domain
LBVS : Ligan-Based Virtual Screening
Leu : Leucine
LVAD : Left Ventricular Assist Device
LVEF : Left Ventricular Ejection Fraction
MD : Molecular Dynamics
MR : Mineralocortiocoid Receptor
xiv NTD : N-terminal Domain
NYHA : New York Heart Association
PDB : Protein Data Bank
PLP : Piecewise Linear Potential
PR : Progesteron Receptor
QSAR : Quantitative Structure Activity Relationship
RAAS : Renin-angiotensin-aldosterone System
RCSB : Research Collaboratory for Structural Bioinformatics
RMSD : Root-mean-square Deviation
SBVS : Structure Based Virtual Screening
Thr : Threonine
VS : Virtual Screening
xv
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Daftar Sampel Penelitian... 57 Lampiran 2. Visualisasi Hasil Penambatan Molekuler MR dengan Enam
Senyawa Tanaman Herbal Indonesia yang Memiliki Ikatan
Lebih Rendah dari Standar melalui Program Chimera ... 68
Lampiran 3. Visualisasi Hasil Penambatan Molekuler MR dengan Enam Senyawa Tanaman Herbal Indonesia yang Memiliki Ikatan
