Intan Putri Insyiroh Irwan Setiawan Jufri Kallista Tritama W Khairina Fadhilawati

KELOMPOK 14 (A) :

Intan Putri Insyiroh

260112140025

Irwan Setiawan

260112140006

Jufri

260112140007

Kallista Tritama W.

260112140033

Khairina Fadhilawati

260112140101

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER

FAKULTAS FARMASI

Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan zat obat atau produk obat untuk tetap di dalam spesifikasi yang dibentuk untuk menjaga

identitas, kekuatan, kualitas dan kemurnian dalam batasan yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan.

(Voight, 1995).

Uji stabilitas dimaksudkan untuk menjamin kualitas produk yang telah diluluskan dan beredar di pasaran, dan terdiri dari serangkaian tes untuk

mendapatkan jaminan stabilitas dari produk obat

1

• Pedoman Stabilitas ICH

2

• Pedoman Stabilitas ASEAN

3

• Pedoman Stabilitas CPOB

4

• Metode Pengujian Stabilitas

3

ICH

CONFERENCE ON INTERNATIONAL

HARMONISATION

_US,

Kode Panduan Finalisasi ICH Diterima CPMP (EU) Diterima MHW (JP) Publikasi dlm Federal Register (US)

Q1A Stability testing of a new drug substance and product

Okt 1993 Des 1993 April 1994 Sep 1994

Q1B Photostab. testing of a new drug

substance and product

Nop 1996 Des 1996 Mei 1997 Mei 1997

Q1C Stability testing for new dosage form

Nop 1996 Des 1996 Mei 1997 Mei 1997

Q5C Stability of

biotechnological / Biological product

Nop 1995 Des 1995 Jan 1998 Jun 1996

Q1A



_{Uji Jangka Panjang (12}

bulan)

 25 o_{C ± 2} o_{C , RH 60 % ± 5%}



Uji Dipercepat (6 bulan)

 40 o_{C ± 2} o_{C , RH 75 % ± 5%}



_{Kriteria untuk Bahan aktif,}

kondisi antara

 30 o_{C ± 2} o_{C , RH 60 % ± 5%}



Kriteria untuk Sediaan ,

kondisi antara

 30 o_{C ± 2} o_{C , RH 60 % ± 5%}

Q1B (PHOTOSTABILITY TESTING)



_{Pengujian bahan berkhasiat}

 2 fase, yaitu degradasi stress

dan uji konfirmasi



_{Pengujian produk formulasi}

diluar kemasan primer

(expose penuh)



_{Pengujian sediaan jadi dalam}

kemasan primer jika ada

gejala ketidakstabilan thdp

cahaya



_{Pengujian sediaan jadi dalam}

kemasan yang dipasarkan

Kode Uji Stabilitas



Sesuatu yang = D65 (outdoor daylight) atau ID63

(indoor indirect daylight) : emisi standar (lampu

fluoresensi buatan daylight, kombinasi uv dan

visible); xenon atau lampu metal (halida) dgn

filter glass : 320 nm



Expose terhadap kedua lampu : lampu

fluoresensi putih dan fluoresensi uv dekat dari

320 – 400 nm, energi maks 350 – 370 nm dan

output ~ 320 – 360 nm dan pada 360 – 400 nm

 Kehilangan 5% potensi dari kadar awal suatu batch  Bila hasil urai > nilai batas spesifikasi

 Produk melewati batas pH-nya

 _{Disolusi melewati batas spesifikasi untuk 12 tablet/kapsul}

 _{Gagal memenuhi spesifikasi penampilan dan sifat fisika seperti :}

perubahan warna, pemisahan fasa, resuspensibilitas, caking, pengerasan, dsb.

Bila terjadi perubahan bermakna : 30

o

_{C ± 2}

o

_{C , RH 60 % ± 5%}

(6 bulan dari 1 tahun) dan dilampirkan dlm aplikasi registrasi

Kondisi Penyimpanan

Kriteria Uji Organoleptik danFisikokimia

Kriteria Uji Kimia Kriteria *Uji Mikrobiologi jika

diperlukan**

Perkiraan waktu simpan Zona iklim II

3 bulan 40oC/75% Dalam batas spesifikasi

Penguraian 5% Penguraian >12%

1 tahun 12 bulan25oC/60% Idem Penguraian4% Penguraian 4%

3 bulan 40oC/75% Idem Penguraian 3% Penguraian  6%

2 tahun 12 bulan25oC/60% idem Penguraian2% Penguraian 5%

6 bulan 40oC/75% idem Penguraian 5% Penguraian12%

2 tahun 12 bulan25oC/60% idem Penguraian2% Penguraian5%

6 bulan 40oC/75% idem Penguraian 3% Penguraian8%

 3 tahun 12 bulan25oC/60% idem Penguraian1% Penguraian3%

3 bulan 40oC/75% idem Penguraian 3% Penguraian  6%

2 tahun 3 bulan30oC/60% idem Penguraian1% Penguraian2%



PENGUJIAN

• Bahan aktif : 2 fase yaitu degradasi stres dan uji konfirmasi

• Sediaan farmasi : produk diekspose penuh, produk dalam kemasan primer, dan produk dalam kemasan dipasarkan



_{CARA PENGUJIAN}

tanpa memperhatikan pengaruh cahaya

Semua zat diekspose 30 hari pada kondisi udara suhu 50o_{C dan 100% RH}

Jika pada periode pengujian ini tidak terdeteksi adanya degradasi, lanjutkan dengan suhu dinaikkan sampai 70o_{c selama 3-7 hari lagi}

Uji hasil degradasi menggunakan TLC, sedang zat tidak terurai dengan analisis semi kuantitatif

Tujuan Uji Dipercepat Uji real time Pengembangan formulasi dan sistem pengemasan/penutup Yes No Pengembangan dan

dossier : penentuan shelf-life dan kondisi

penyimpanan

Yes Yes

Dossier : mewujudkan

klaim shelf-life No Yes

Jaminan mutu dan kontrol kualitas : verifikasi bahwaa tdk ada perubahan

formulasi atau proses manufaktur yang dapat mempengaruhi stabilitas obat secara bertentangan

Yes Yes



Produk yang akan dipasarkan global, uji menurut zona

iklim IV (hot and humid)



Realtime dengan kondisi sedekat mungkin dengan

keadaaan sistem distribusi (12 bulan)



Uji dipercepat?



Zona iklim II (sub-tropical with possible high humidity) uji

dipercepat 45

o

_{C ± 2}

o

_{C , RH 75 % ± 5% (3 bulan) atau}

disarankan 6 bulan periode, bilamana zat aktif tidak

stabil atau untuk produk yang data stabilitasnya terbatas.



Data logger (measurement of temperature, RH, dew

point, etc.), zona III (hot and dry), zona I (temperate)

Tipe, ukuran dan jumlah batch

Tipe, jenis sumber kemasan dan penutup

Orientasi penyimpanan kemasan selama pengujian

Titik waktu pengujian

Rancangan pengambilan sampel

Kondisi penyimpanan

Parameter Pengujian

Metode Pengujian

Kriteria Penerimaan



3 Batch, 3 Batch Diperkenankan Untuk Produk Lama Yang

Stabil



WHO : Untuk Formulasi Stabil 1x Setiap Selang Setahun, Kalau

Tidak Satu Kali Setiap Tahun



Sediaan Yg Sudah Dikenal Profil Stabilitasnya, Satu Batch

Setiap 3-5 Tahun, Kecuali Kalau Ada Perubahan Besar



Persyaratan Umum: Seleksi Batch Akan Menghasilkan Sampel

Acak Dari Populasi Batch Skala Pilot Dan Produksi

Tipe, ukuran dan jumlah batch

Tipe, ukuran dan jumlah batch (2)



_{Uji stabilitas harus mensyaratkan kemasan sediaan obat sesuai}

dengan keadaaan dimana obat akan di pasarkan (termasuk 2

nd

kemas dan label)



Ketika menggunakan kemasan yang moisture-permeable harus

diperhatikan bagaimana kestabilan zat/kandungan obat pada

kondisi lembab tinggi.



_{Kelembaban dapat memberikan efek pada kestabilan kimia}

(beberapa antibiotik dapat mengalami hidrolisis) maupun fisika

(laju disolusi dapat berubah).



_{Secara umum direkomendasikan bahan kemas dgn kriteria;}

moisture-impermeable, misal; glass ampoules, aluminum /

aluminum blisters, High Density Polyethylene (HDPE) atau glass

bottles fitted with metal or HDPE closures.

Tipe, jenis sumber kemasan dan penutup



Obat yg sensistif terhadap panas disimpan dalam kondisi

dingin pada area yang terkondisikan (cold room)

•

Apabila produk mengandung bahan aktif atau bahan

formulasi yang tdk sesuai untuk uji stabilitas

dipercepat (tdk boleh terkena panas) maka harus diuji

dgn real-time study.

•

_{Perhatian bagi obat yang memungkinkan mengalami}

kerusakan fisik maupun kimia, misal suspensi atau

emulsi yg dapat terjadi sedimentasi atau creaming,

dan minyak atau sediaan semisolida yang mengalami

kenaikan viskositas

Orientasi penyimpanan kemasan selama pengujian

Orientasi penyimpanan kemasan selama pengujian



_{Real-time study, uji jangka panjang = jumlah pengujian diyakinkan}

guna melihat profil stabilitas produk.



_{Umumnya setiap 3 bulan (1}

st

_{year), setiap 6 bulan (2}

nd

_{year), dan}

setiap tahun setelah ditentukan/diajukan nilai shelf life-nya.



_{Accelerated storage condition, minimal 3 titik uji, mencakup titik}

awal dan akhir uji, misal. 0, 3, and 6 bulan, dari 6 bulan uji yang

direkomendasikan.



_{Bilamana terjadi (dan memang sesuai pengalaman hal ini}

diharapkan) adanya perubahan spesifikasi akibat studi stabilitas

dipercepat, harus disyaratkan peningkatan pengujian dengan

menambahkan sampel pada saat akhir pengukuran atau

memasukkan sampel uji untuk pengukuran terakhir pada design

studi stabilitas. Karena sampling ulang bukan ide yang bagus.

Titik waktu pengujian



For NCE Drug Products

Titik waktu pengujian (2)



_{For Generics and Variation}

Titik waktu pengujian (3)



Drug Products intended for storage in a refrigerator / cool

room / cold room



_{Drug Products Intended for Storage in a Freezer}

Titik waktu pengujian (4)



2 wadah yang mewakili batch secara

keseluruhan, diambil secara acak, setiap

wadah diambil dari daerah pengisian atau

pengemasan (dipilih supaya sampel tersebar

diseluruh batch)

Rancangan pengambilan sampel

Kondisi penyimpanan

• Penentuan kadar

• Sifat organoleptik

• Sifat fisika

• Sifat kimia

• Sifat biologi/mikrobiologi

• Spesifik: disolusi sediaan padat

Parameter Pengujian



Stability indicating method sesudah uji stress pada

suhu > dan rentang RH yang lebih luas dan kondisi

oksidatif dan fotolitik dipercepat.



Metode pengujian harus divalidasi untuk spesifisitas,

akurasi, presisi, dan linieritas dalam rentang

konsentrasi selama pengujian stabilitas



Untuk penentuan produk degradasi, metode perlu

divalidasi termasuk batas deteksi dan kuantifikasi

Metode Pengujian



_{Tidak disyaratkan data produk degradasi jika obat sudah}

dinyatakan di bawah judul ‘purity test’ dan/atau

‘transparancy statement’ – tidak diperlukan uji stress



_{Cukup disampaikan data pustaka informasi alur degradasi}



_{Jika data ilmiah tidak ada, lakukan uji stress}

Metode Pengujian (2)



Harus ditetapkan sebelumnya: limit numerikal jika hasilnya

data kuantitatif (+ RH, η, ukuran partikel, produk degradasi)



_{Data kualitatif: bentuk, bau, warna, penampilan, pecah,}

pertumbuhan mikroba – memenuhi atau tidak memenuhi

syarat



ICH: batas penerimaan kaitkan dengan spesifikasi release



Data stabilitas digunakan untuk bahan registrasi obat, jadi

harus valid, cara pengujian harus mengikuti prosedur dgn

ketentuan yang dapat dipercaya dan harus tertulis

Kriteria Penerimaan



_{Dokumentasi yang valid: protokol uji harus tertulis}

secara detail bergantung pada bahan aktif, bentuk

sediaan dan kondisi pengujian yang bervariasi

(stabilitas senyawa, bentuk sediaan dan kemasan

serta penutup kemasan)



Tidak hanya stabilitas kimia saja, tetapi juga fisik,

biologi, mikrobiologi dll



_Jumlah

_sampel

_uji

_harus

_dilebihkan

_untuk

mengantisipasi jika ada kegagalan



Dibutuhkan climate chamber yang baik



Berlaku secara universal, jangan hanya berlaku

di industri sendiri saja tetapi tidak dapat

diterima untuk data primer registrasi di negara

lain.Kesalahannya mungkin karena alat tidak

dikalibrasi, bahan baku pembanding tidak

memenuhi syarat



Perhitungan statistik perlu didisain dengan baik,

jumlah sampel tertentu agar perhitungan

stabilitas kriteria dan ketentuan untuk validasi

data pada registrasi

1

• Pedoman Stabilitas ICH

2

• Pedoman Stabilitas ASEAN

3

• Pedoman Stabilitas CPOB

4

• Metode Pengujian Stabilitas



Tipe, ukuran dan jumlah batch



Tipe, jenis sumber kemasan dan penutup



Orientasi penyimpanan kemasan selama

pengujian



Titik waktu pengujian



Rancangan pengambilan sampel



Kondisi penyimpanan



Parameter Pengujian



Metode Pengujian



Kriteria Penerimaan

Isi hampir sama dengan pedoman stabilitas ICH

Suh

u

(oC)

Period

e

(bulan)

Uraian

(%)

% Uraian pada

25oC

Usia

simpan

pd 25oC

(tahun)

1 thn 2 thn 3 thn

40

3

5

3,9 7,6

1

40

3

3

2,4 4,8 7,1

2

40

6

5

2,0 4,0 6,0

2

40

6

3

1,2 2,4 3,6

>=3

33



_{Validasi = pembuktian (documented by evidence)}



_{Produksi batch primer harus mensimulasikan kondisi real}

proses produksi batch operasional dengan kualitas

produk yang sama dan memenuhi spesifikasi yang sama

seperti yang ditujukan untuk pemasaran.



_{Bila memungkinkan, tiap batch primer produk obat harus}

diproduksi dengan menggunakan zat obat dari beberapa

batch yang berbeda. Reliability & reproducibility.



_{Studi stabilitas obat harus dilakukan pada setiap kekuatan}

(therapeutic effect) dan setiap ukuran bahan kemas produk

obat, khususnya pada aplikasi bracketing / matrixing.

 _{Spesifikasi adalah standar normal di daftar pengujian, acuan prosedur} analitis, & kriteria penerimaan yang disetujui, termasuk konsep kriteria penerimaan yang berbeda untuk rilis produk maupun spesifikasi

shelf-life.

 _{Studi Stabilitas mencakup pengujian parameter-parameter dari produk} obat yang rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi kualitas, keamanan dan / atau khasiat.

 _{Pengujian harus mencakup (bila sesuai), parameter-parameter fisik} kimia, biologi dan mikrobiologi, kandungan bahan pengawet (misalnya antioksidan, antimikroba pengawet), dan tes fungsional (misalnya, untuk sistem pemeliharaan dosis). Prosedur analitis harus sepenuhnya divalidasi dan stabilitas menunjukkan sesuai dengan pedoman ASEAN Validasi Analitik. Apakah dan sejauh mana replikasi harus dilakukan akan tergantung pada hasil dari studi validasi

1. Tablet

evaluasi: penampilan tablet, bau, warna, kadar, produk degradasi, kelarutan/disolusi, kelembaban, kekerasan dan kerapuhan (hardness/friability).

2. Kapsul

 Cangkang kapsul gelatin keras dievaluasi tampilan (termasuk kehalusan produk), warna, bau kandungan, kadar produk degradasi, kelarutan, kelembaban dan kandungan mikroba.

 _{Pengujian kapsul gelatin lunak mencakup penampilan, warna, dan bau} dari isi, uji, produk degradasi, pelarutan, konten mikroba, pH, kebocoran, dan pembentukan agregat.

 _{Selain itu, media inkubasi harus diperiksa (as duplo, kontrol (-) ) berdasar} jumlah endapan dan kekeruhan.

3. Emulsi

Evaluasi meliputi tampilan (termasuk pemisahan fasa), warna, bau, kadar, produk dekomposisi, pH, viskositas, microbial limits, preservative content, & rataan ukuran serta distribusi globul terdispersi.

4. Larutan oral dan Suspensi

 Evaluasi terhadap tampilan (pembentukan endapan, kejernihan larutan), warna, bau, kadar, produk dekomposisi, pH, viskositas, preservative content and microbial

limits.

 Terkait suspensi, ada tambahan uji re-dispersibility, rheological properties – sifat aliran dan rataan ukuran serta distribusi partikel. Setelah penyimpanan, sampel suspensi disiapkan untuk penetapan uji menurut label produk (yaitu kocok dahulu)

 WHO : uji juga dilakukan pada suhu yg lebih rendah (siklus freeze-thaw <0o_{C, -10} o_{C sampai -20} o_{C, dan kondisi pendinginan 2-8} o_{C + expose terhadap cahaya.}

5. serbuk rekonstitusi

Evaluasi : tampilan, warna, bau, uji kadar, produk dekomposisi, kelembaban dan waktu rekonstitusi

6. Topical, Ophthalmic and Otic Preparations

 Termasuk dalam kategori ini adalah ointments, creams, lotions, paste, gel, solutions for application to the skin (misal kosmetika).

 _{Sediaan topikal dievaluasi tampilan, kejernihan, warna, homogenitas, bau,} pH, resuspendability (for lotions), consistency, viscosity, particle size distribution (for suspensions, when feasible), assay, degradation products, preservative and antioxidant content (if present), microbial limits/sterility and weight loss (when appropriate).

 _{Evaluation of ophthalmic or otic products (e.g., creams, ointments,} solutions, and suspensions) should include the following additional attributes: sterility, particulate matter, and extractable.

7. Metered-dose Inhalations and Nasal Aerosols

 _{Inhalasi dosis-terpantau dan sediaan aerosol hidung, dievaluasi tampilan,} warna, rasa, uji kadar, produk degradasi, uji co-solvent (jika ada), keseragaman kandungan, frekuensi/jumlah pengobatan aktual yang ada pada label penggunaan di setiap wadah sesuai nilai keseragaman kandungan, distribusi ukuran partikel aerodinamis, evaluasi mikroskopis, kadar air, laju kebocoran, batas mikroba dan kekuatan semprot (valve

delivery).

8. Suppositories

 _{Suppositories should be evaluated for appearance, colour, assay,} degradation products, particle size, softening range, dissolution (at 37oC) and microbial limits.

9. Transdermal Patches

 _{Stability studies for devices applied directly to the skin for the purpose of} continuously infusing a drug substance into the dermis through the epidermis should be examined for appearance, assay, degradation products, in-vitro release rates, leakage, microbial limits/sterility, peel and adhesive forces, and the drug release rate.

10. Freeze-dried Products

 _{Appearance of both freeze-dried and its reconstituted product, assay,} degradation products, pH, water content and rate of solution.

 _{Quantitative chemical attributes (e.g. assay, degradation products,} preservative content) for a drug product can be assumed to follow zero order kinetics during long-term storage. Data for these attributes are therefore amenable to linear regression

 _{Where the long-term data and accelerated data for an attribute show} little or no change over time and little or no variability, it may be apparent that the drug product will remain well within its acceptance criterion for that attribute during the proposed shelf-life.

 _{A systematic approach should be adopted in the presentation and} evaluation of the stability information, which should include, as appropriate, results from the physical, chemical and microbiological tests, including particular attributes of the dosage form (for example, dissolution rate for solid oral dosage forms). → Good Documentation

practice



Untuk menentukan kecepatan dekomposisi suatu zat,

digunakan metode elevated, terurainya obat dipercepat

dengan memanaskan pada temperatur yang lebih tinggi. Log

k vs 1/T dinyatakan dalam grafik dengan menentukan

persamaan garis regresi linear akan didapatkan harga k pada

temperatur kamar untuk menentukan waktu kadaluarsa obat.



_{Perkiraan ED = T}

₉₀

_{, = 0.105/k (kinetika orde 1)}

Asetosal di timpang dan dilarutkan dalam alkohol kemudian diencerkan

dengan air

Larutas di ambil dan dipanaskan dalam tabung

reaksi pada 3 suhu yang berbeda (40, 55, 700₎

Larutan yang telah di panaskan kemudian

didinginkan

Absorbansi zat yang terdegradasi dapat dilihan

dengan spektrofotomer pada 252 nm, dengan penambahan ferri nitrat. Hasil absorbansi di hitung

dengan menggunakan regresi linear dan ditentukan waktu kadaluarsanya

Hidrolisis larutan asetosal pada suhu tertentu

1. Purpose

To evaluate stability of product due to the scaling up from the Research and Development to the Manufacturing Site.

2. Test Design

The product is packed in PVC blister and will be stored according to storage condition or mentioned in manufacturing instruction

2.1. Test Material

Push-through foil Alufoil of 20 micron thickness, heat-seal lacquered, PVC layered (8 g/m2), hard temper, bright side finish silver-tinted. Forming foil PVC foil of 250 micron thickness.

PARACETAMOL TABLET 500 mg PACKED IN PVC BLISTER

2.2 Testing Plan

2.2.1 Storage condition and sampling intervals

Paracetamol tablet is filled and sealed in PVC blister, 10 blisters are packed in carton folding box and stored at the following storage condition:

2.2.2 Testing and Test Criteria

QA/QC Dept. is responsible for storing and testing the sample in accordance with the storage condition and the valid test method. The samples are taken out of the storage prior to the planned testing date, and kept at 5o_{C until the time for analysis.}

The analytical work should be concluded not later than 4 weeks after the samples have been out of storage.

The testing procedure is: No. XXXX.and the parameters to be tested are as follows:

 a. Physical test

- appearance - average weight - dissolution - disintegration time - hardness - friability

- water content

 b. Content : Paracetamol

 _{c. Degradation Product : p-aminophenol}

3. Number of Samples (of one batch / storage condition)

3.1. Accelerated Test

 Appearance : 0* tablets

 water content : 10 tablets

 disintegration : 6 tablets

 dissolution : 6 tablets

 content & impurity : 10 tablets

 hardness : 10 tablets

 friability : 50 tablets 92 tablets ~ rounded to 100 tablets

number of testing : 4 times

3.2. Real Time Stability Study

 Appearance : 0*

 water content : 10 tablets

 disintegration : 6 tablets

 dissolution : 6 tablets

 content & impurity : 10 tablets

 hardness : 10 tablets

 friability : 50 tablets 92 tablets ~ rounded to100 tablets

number of testing : 9 times

4. Report Content : 1. Responsibility 2. Summary 3. Objective 4. Test Material 5. Composition 6. Packaging

7. Storage condition and testing materials (Schedule) 8. Analytical Procedures

9. Reference Standard 10. Results

10.1. Physical Stability 10.2. Chemical Stability

10.2.1. Stability under real time storage condition 10.2.2. Stability under accelerated storage condition 11. Discussion/Conclusion

5. Schedule for Stability Study

ANALYTICAL PROCEDURES

 _{The stability tests on Paracetamol were performed according to} the control tests of USP.

 _{In the course of the stability testing the main emphasis was put on} the stability relevant test items as listed below:

RESULTS

 Physical Stability

The physical stability of Paracetamol tablet 500 mg proved to be unchanged after storage up to 60 months at 30oC/75% RH and after 6 months under accelerated conditions at 40oC/75% RH. The result obtained for the test item’s "appearance" was not changed significantly.

 _{Chemical Stability}

 Stability under Real time Conditions

Storage for up to 60 months at 30oC/75% RH had no significant effect on the chemical stability of the drug product. With regard to test item "Organic Impurity" only slight changes were observed. The p-aminophenol concentration was below 0.005%. The content of paracetamol did not change significantly after storage under real time conditions compared to initial assay of the batches.

 Stability under Accelerated Conditions

Storage under accelerated conditions for 6 months did not effect the chemical stability. The content of paracetamol was not significantly changed compared to the initial value of the batches.

Summary of Stability Study Result

 _CONCLUSIONS

Storage under real time testing conditions causes insignificant change of assay results of paracetamol. Significant changes in physical and chemical stabilities were not observed. Since the long-term data and accelerated data show little or no change over time and little variability, a statistical analysis is considered unneecessary.

 Shelf-life:

Based on the result data the shelf-life has been established for five years.

 Storage Directions:

The product can be labelled with ”Store below 30oC”

1

• Pedoman Stabilitas ICH

2

• Pedoman Stabilitas ASEAN

3

• Pedoman Stabilitas CPOB

4

• Metode Pengujian Stabilitas

Serangkaian uji yang didesain untuk

mendapatkan jaminan stabilitas suatu produk,

yaitu pemeliharaan spesifikasi suatu produk

yang dikemas dalam bahan pengemas yang

telah ditentukan dan disimpan dalam kondisi

penyimpanan yang telah ditetapkan pada

rentang waktu tertentu.

Studi stabilitas hendaklah dilakukan pada minimum tiga bets pilot atau bets produksi. Bila hasil yang diperoleh dari ketiga bets berbeda secara signifikan, hendaklah dilakukan pengujian pada bets berikutnya

Karena beberapa produk menunjukkan ketidakstabilan secara tiba-tiba pada mulanya, maka data hendaklah diambil pada pengujian antar waktu (waktu awal dan waktu akhir) sampai pada dan melewati masa edar produk yang direncanakan

Dalam program pengujian, produk hendaklah diuji terhadap seluruh spesifikasi pada saat preparasi. Pada pengujian antar waktu, parameter yang mungkin berubah hendaklah diukur. Jenis parameter meliputi:

a) Kestabilan fisis, misal ukuran partikel; b) Kestabilan kimiawi, misal pH, kandungan benzyl alcohol; c) Konsentrasi radioaktif; d) Kemurnian radiokimiawi; e) Biodistribusi; dan f) Kandungan Stano (Sn2+) (misal untuk kit 99mTc).

Bila produk akan disimpan dalam lemari pendingin tanpa peringatan “Jangan dibekukan”, maka kestabilan, terutama kestabilan fisis (misal tidak terbentuk endapan, tidak terjadi denaturasi protein) pada suhu sekitar -5 oC hendaklah dibuktikan

Untuk kit radiofarmaka, pengaruh umur produk terhadap kestabilan produk setelah rekonstitusi hendaklah dibuktikan.

Rekonstitusi hendaklah dilakukan pada kondisi rekonstitusi ekstrim dan pengukuran hendaklah dilakukan pada waktu rekonstitusi dan pada atau setelah produk yang direkonstitusi tersebut daluwarsa

Data stabilitas tambahan hendaklah tersedia, yang mencakup masa simpan yang dinyatakan dari produk nonaktif ketika direkonstitusi dengan aktivitas 99mTc tertinggi dan terendah untuk digunakan pada

preparasi radiofarmaka bertanda 99mTc

menggunakan volume rekonstitusi maksimum dan

Data hendaklah tersedia untuk konsentrasi radioaktif tertinggi yang akan digunakan untuk rekonstitusi.

Bila bentuk akhir bungkusan diubah, maka data stabilitas hendaklah diperbaharui.

1

• Pedoman Stabilitas ICH

2

• Pedoman Stabilitas ASEAN

3

• Pedoman Stabilitas CPOB

4

• Metode Pengujian Stabilitas

• Kemampuan zat obat atau produk obat untuk tetap di dalam spesifikasi yang dibentuk untuk menjaga identitas, kekuatan, kualitas dan kemurnian dalam batasan yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan.

Pengertian

• Untuk menentukan umur simpan serta membuktikan bagaimana mutu zat aktif atau produk obat berubah seiring waktu, dibawah pengaruh faktor lingkungan seperti temperatur, kelembaban, dan cahaya.

Tujuan

1. Stabilitas kimia

(mempertahankan stabilitas kimia/ketidak-campuran secara kimia),

2. Stabilitas fisika

(meliputi sifat fisik, organoleptik, kelarutan, polimorfisme, kristalisasi, dll),

3. Stabilitas mikrobiologi

mempertahankan sterilitas atau mencegah pertumbuhan mikroorganisme),

4. Stabilitas farmakologi

(tidak menyebabkan perubahan efek terapetik)

5. Stabilitas toksikologi

(tidak menyebabkan peningkatan toksisitas secara signifikan).

Metode pengujian

stabilitas obat ada

2 jenis, yaitu :

Uji stabilitas

dipercepat

Uji stabilitas

jangka panjang

63

Pada uji stabilitas dipercepat, obat disimpan pada kondisi ekstrim di suatu lemari uji yang disebut climatic chamber, obat dalam kemasan aslinya

dipaparkan pada suhu 40 oC ± 2oC dan kelembaban nisbi 75% ± 5%, kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu ruangan (250C ± 20C) dengan kelembaban nisbi ruangan 60% ± 5%.

Rentang waktu pengujian untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan 0, 1, 2, 3, dan 6. Biasanya pengujian pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru.

Pengujian dilakukan pada 3 batch kecuali jika bahan aktif sudah dikenal cukup stabil. Batch harus representative mewakili proses manufaktur dan dibuat skala pilot atau skala produksi penuh.

1. Tentukan Orde Reaksi 2. Harga k pada setiap suhu dihitung dari gradien 3. Harga k diplotkan pada suhu yang dikehendaki 4. Waktu simpan produk dihitung dari tetapan laju sesuai dengan derajat penguraian.

65

Pada uji stabilitas jangka panjang, obat dipaparkan pada suhu 25 oC ±20oC dan kelembaban nisbi 60% ±5%, kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu rendah (50C ± 20C)

Pengujian dengan rentang waktu pengujian pada bulan 0, 3, 9, 12, 18, 24,36, 48, dan 60, Biasanya pengujian dilakukan sampai bulan ke-36, tetapi apabila masih memenuhi syarat pengujian harus diteruskan sampai bulan ke-60.

Pada bulan-bulan tertentu, obat yang disimpan dalam lemari climatic chamber (pada uji stabilitas dipercepat) maupun pada uji stabilitas jangka panjang, akan diuji kualitas fisika, kimia maupun mikrobiologinya.

Data hasil pengujian tersebut akan diolah secara statistika, sampai akhirnya kita menemukan tanggal kadaluarsa (masa edar) secara kuantitatif, dan tanggal tersebutlah yang akan

dijadikan patokan kadaluarsa obat yang nantinya harus dicantumkan dalam kemasan obat.

Faktor Lingkungan

• Temperatur yang tidak sesuai • Cahaya • Kelembaban • Oksigen • Karbondioksida.

Faktor Utama

• Ukuran partikel, • pH, kelarutan,

• Ketercampuran anion dan kation, • Kekuatan larutan ionik,

• Bahan tambahan kimia

• Bahan pengikat molekular dan difusi bahan tambahan.

 Asean guideline on stability study of drug product

 _{Guidance for Industry Q1A(R2) Stability} Testing of New Drug Substances and Products

 _{Guidance For Industry Q1B Photostability} Testing Of New Drug Substances And

Products

 Stability Testing Of Active Substances And Pharmaceutical Products

 _{Voigt, R., 1995, Buku Pedoman Teknologi} Farmasi, UGM Press, Yogyakarta, pp. 610, 616