MIXING TUGAS TEKNOLOGI FORMULASI YOSSI FITRIANTI S.FARM, APT PASCASARJANA FARMASI UNAND

(1)

MIXING

TUGAS TEKNOLOGI FORMULASI

YOSSI FITRIANTI S.FARM, APT 1421012009

(2)

Introduction

• Pencampuran didefinisikan proses di mana

dua atau lebih komponen dalam kondisi

campuran terpisah atau kasar diperlakukan

sedemikian rupa sehingga setiap partikel dari

salah satu bahan terletak sedekat mungkin

dengan partikel bahan atau komponen lain.

• Proses utama pada pencampuran adalah

penyisipan antar partikel jenis yang satu

diantara partikel jenis yang lain (atau

beberapa jenis bahan yang lain).

• Pencampuran yang optimum merupakan

prasyarat utama dalam produksi sediaan

padat yang melibatkan pencampuran serbuk

dan sangat menentukan keseragaman

(3)

TUJUAN PENCAMPURAN

• Untuk memastikan bahwa terdapat

keseragaman komposisi diantara bahan yang

dicampur.

• Untuk memulai atau meningkatkan reaksi

fisika atau kimia misalnya difusi, disolusi dll.

Umumnya pencampuran dilakukan untuk memperoleh jenis produk berikut :

• Bila dua cairan atau lebih yang dapat bercampur →“true solution”.

• Bila dua cairan yang tidak bercampur + zat pengemulsi → emulsi.

• Bila padatan dilarutkan dalam pelarut → larutan.

• Bila padatan yang tidak larut dicampur dengan suatu cairan → suspensi.

• Bila padatan atau cairan dicampur dengan basis semipadat → salep atau supositoria.

• Bila dua atau lebih zat padat dicampur, dan serbuk yang diperoleh diisikan ke dalam cangkang kapsul → kapsul dan bila serbuk tadi dikompresi dibawah

(4)

Parameter yang mempengaruhi keefisienan

pencampuran:

1.Parameter partikel :

.

_{Ukuran partikel}

.

_{Bentuk partikel}

.

_{Distribusi ukuran partikel}

.

_{Densiti partikel}

.

_Kohesifitas

.

_{Higroskopisitas}

.

_Kekerasan

2.Tipe mixer :

.

_Kecepatan

.

_Waktu

.

_{Volume batch}

.

_Putaran

.

_Kekerasan

3.Kecendrungan memisah (segregasi) dari

masing masing komponen berdasarkan

perbedaan densitinya

(5)

Tingkat pencampuran serbuk yang berbeda :

(6)

Tipe Campuran

1. Free flowing mixtures

Sifat serbuk yang mudah mengalir adalah karakteristik minimal yang harus dimiliki lubrikan. Serbuk ini akan mengalami segregasi setelah proses pencampuran, partikel akan bergerak perlahan dan independen tergantung gaya interpartikulatnya. Serbuk yang mudah mengalir ini harus disimpan dalam kantong polyethylene dan divakum sebelum disegel.

2. Cohesive mixtures

Campuran ini menunjukkan sifat “stick-slip” dan tidak mudah mengalir. Partikel akan di pecah dan

diredistribusikan kedalam sistem untuk menghasilkan campuran yang memuaskan. Beberapa parameter yang mempengaruhi campuran cohesive adalah

kelembaban, muatan elektrostatik, gaya van der waals dan jembatan padat antar partikel.

3. Ordered mixtures

Bila salah satu konstituen campuran serbuk

ditambahkan kedalam fine, partikel yang berukuran besar akan mengadsorb partikel yang lebih kecil pada active site dipermukaannya dan ditahan kuat.

(7)

(8)

Jenis Campuran

1. Campuran Positif

terbentuk bila dua atau lebih gas atau cairan yang dapat bercampur, dicampurkan dengan cara

proses difusi. Dalam hal ini tidak dibutuhkan energi selama pembentukan larutan.

2. Campuran Negatif

terbentuk bila padatan yang tidak larut dicampur dengan sebuah pelarut yang akan membentuk suspensi atau ketika dua cairan tidak bercampur dicampurkan untuk membentuk sebuah emulsi. Campuran ini lebih sulit untuk menyiapkannya dan memerlukan tingkat pencampuran yang lebih

tinggi dengan bantuan kekuatan eksternal karena terdapat kecenderungan dari komponen campuran ini untuk memisah kecuali bila terus diaduk.

3. Campuran Netral

Banyak produk farmasi seperti pasta, salep dan serbuk campur adalah contoh campuran netral. Komponen produk ini tidak memiliki

kecenderungan untuk mencampur secara spontan tetapi sekali dicampur, maka komponen produk ini tidak akan memisah dengan mudah

(9)

Kondisi untuk

pencampuran

 _{Volume mixer, mixer haruslah memiliki ruang}

yang cukup luas untuk menampung padatan yang akan dicampur. Penumpukan padatan pada wadah yang sempit akan menurunkan efisiensi pencampuran.

 _{Mekanisme pencampuran, mixer harus}

mempunyai gaya geser yang cocok untuk

menghasilkan pencampuran lokal dan gerakan konvektif yang memastikan bahwa material bulk melewati seluruh bagian.

 _{Waktu pencampuran, pencampuran harus}

dilakukan dalam waktu yang sesuai, karena tingkat pencampuran akan dicapai bila

mendekati keseimbangan dengan nilai yang terbatas. Oleh karena itu, ada waktu optimal untuk pencampuran untuk setiap situasi

tertentu, kita juga harus mencatat bahwa kondisi kesetimbangan dapat saja

menghasilkan pencampuran yang tidak terlalu baik bila segregasi telah terjadi

(10)

Mekanisme pencampuran zat padat :

1. Convective mixing : selama convective

mixing terjadi perpindahan sekelompok

partikel dalam jumlah besar dari satu

bagian powder bed ke bagian yang

lain. Convective mixing disebut sebagai

pencampuran makro.

2. Shear mixing : Selama shear

mixing terbentuk gaya geser dalam

massa bahan dengan

menggunakan agitator arm atau blast of

air.

3. Diffusive mixing : Selama diffusive

mixing, bahan-bahan dalam posisi

miring sehingga gaya gravitasi

menyebabkan lapisan atas tergelincir

dan difusi partikel individu berlangsung

di atas permukaan yang baru

dikembangkan. Diffusive mixing disebut

sebagai pencampuran mikro

(11)

Peralatan pencampuran :

Tumbling mixer / blender

Digunakan untuk pencampuran serbuk yang

mengalir bebas . Ada banyak desain yang

berbeda dari tumbling mixer, misalnya

mixer double-cone, mixer twin- shell, cube

mixer, mixer Y – cone dan drum mixer

(12)

Peralatan pencampuran :

Tumbling mixer / blender

Digunakan untuk pencampuran serbuk yang

mengalir bebas . Penggunaan umum

tumbling mixer adalah dalam pencampuran

lubrikan, glidan atau disintegran eksternal

berbentuk butiran sebelum menjadi tablet.

(13)

Intermediate Bulk Containers

digunakan sebagai mixer dan hopper untuk

tablet dan kapsul.

(14)

V CONE BLENDER



_{Ada dua jenis : tanpa pisau}

pencampur dan yang memiliki

pisau pencampur.



_{Kapasitas mixer : kecil 20 kg}

dengan kecepatan rotasi 35 rpm,

besar kapasitas 1 ton dengan

kecepatan rotasi 15 rpm



_{Untuk proses pencampuran}

solid-solid karena memiliki

keuntungan : bentuk sederhana,

mudah dibersihkan, dan memiliki

kapasitas besar.



_{mixer jenis ini tidak sesuai untuk}

partikel yang sangat halus dan

untuk mencampur

partikel-partikel yang perbedaan ukuran

partikelnya besar.

(15)

DOUBLE CONE BLENDER



_{Kecepatan 30-100rpm dan}

pencampuran terjadi dengan

prinsip tumbling.



_{Mixer tipe ini memiliki}

konstruksi ‘jacket’ untuk

pemanasan dan pendinginan.



_{Double cone blender mudah}

dibersihkan dan perawatannya

mudah juga bisa digunakan

untuk produksi skala besar.



_{Mixer ini tidak sesuai untuk}

partikel yang sangat halus dan

untuk mencampur

partikel-partikel yang perbedaan

ukuran partikelnya besar.

(16)

Peralatan pencampuran :

Mixer–granulator kecepatan tinggi



_{Agitator Mixers (Mixer Agitator)}

Nautamixer

;

 _{Pencampuran dilakukan dengan rotasi pisau helical}

secara hemispherical, terdiri dari bejana kerucut yang pada bagian dasarnya ada sekrup yang

memutar, yang dikaitkan pada lengan pemutar di ujung atas alat. Sekrup ini akan membuat bahan naik ke atas, kemudian setelah itu jatuh kembali ke bawah. Mixer tipe ini menggabungkan mekanisme konveksi dan shear dan mekanisme difusi.

(17)

Nautamixer

 _{Kelemahan : “dead spots” yang sulit untuk}

dihilangkan dan aksi shearing yang disebabkan oleh pergerakan pisau yang tidak cukup untuk menghancurkan agregat-agregat obat.

 _{Mixer tipe ini digunakan untuk mencampur bahan}

yang sulit mengalir dan menyebabkan segregasi lebih kecil dibandingkan dengan tumbling mixer.

(18)

Peralatan pencampuran :

Mixer–granulator kecepatan tinggi



_{Agitator Mixers (Mixer Agitator)}

Ribbon mixer ;



_{Mekanisme pencampuran mixer jenis ini adalah}

shear oleh pisau yang bergerak. Kecepatan

shear yang tinggi efektif dalam menghancurkan

gumpalan dan agregat. Mekanisme konveksi

juga terjadi ketika alas serbuk naik dan dan

serbuk tercurah ke bagian bawah wadah.



_{Ribbon mixer terdiri dari pisau (blades) yang}

memiliki lipatan kiri dan kanan. Yang terhubung

dengan pengatur kecepatan.

(19)

Ribbon mixer ;



_{Ribbon mixer digunakan untuk mencampur}

padatan yang sangat halus, massa padat yang

basah, padatan yang lengket dan plastis.

Biasanya digunakan untuk pencampuran

cair-padat dan pencampuran cair-padat-cair-padat.



_{Keuntungan dari mixer jenis ini adalah memiliki}

baffle yang bisa meningkatkan shear, sehingga

agregat-agregat akan bergesekan dan hancur.

(20)

Peralatan pencampuran :

Mixer–granulator kecepatan tinggi



_{Barrel type mixer}

Mixer tipe ini digunakan untuk pencampuran serbuk

kering atau granul dalam jumlah yang kecil. Keuntungan dari mixer tipe ini adalah adanya baffle yang berguna untuk pencampuran kering dan basah. Kelemahan mixer ini adalah membutuhkan ruangan yang tinggi untuk pemasangannya dan pembersihannya sulit.

(21)

Peralatan pencampuran :

Mixer–granulator kecepatan tinggi



_{Mixer type zigzag}

Mixer tipe zigzag digunakan untuk pencampuran serbuk atau granul. Mixer tipe ini mudah

dioperasikan, dan bisa digunakan untuk produksi skala besar. Tetapi mixer ini membutuhkan ruangan yang tinggi untuk pemasangannya dan

pembersihannya sulit. Mixer ini tidak cocok untuk sistem partikulat yang sangat halus atau bahan tambahan dengan perbedaan distribusi ukuran

partikel yang besar karena tidak mempunyai shear yang cukup besar.

(22)

SEGREGAS

I /

(23)

SEGREGASI / DEMIXING

• Pemisahan adalah efek berlawanan dari

pencampuran, campuran dapat berubah dari acak

menjadi non-acak, atau campuran acak (random-mix) mungkin tidak pernah tercapai.

• Pemisahan akan menyebabkan peningkatan variasi konten dalam sampel yang diambil dari campuran dan dapat menyebabkan batch gagal dalam uji keseragaman kandungan.

• Pemisahan muncul karena campuran serbuk ditemui hampir tidak tersusun dari satu ukuran partikel

berbentuk bola, tetapi mengandung partikel yang berbeda dalam ukuran, bentuk, dan kepadatan. Variasi ini berarti bahwa partikel akan cenderung berperilaku berbeda ketika dipaksa untuk bergerak dan cenderung untuk berpisah. Partikel yang

menunjukkan sifat yang mirip cenderung untuk berkumpul bersama-sama, memberikan daerah di dasar serbuk yang memiliki konsentrasi yang lebih tinggi dari komponen tertentu. Pemisahan ini lebih mungkin terjadi, atau mungkin terjadi pada tingkat yang lebih besar, jika dasar serbuk terkena getaran dan ketika partikel memiliki sifat alir yang lebih besar.

(24)

PENYEBAB SEGREGASI / DEMIXING

Efek Ukuran Partikel

• Merupakan penyebab utama segregasi, partikel yang lebih kecil cenderung jatuh melalui rongga antara

yang lebih besar dan pindah ke bagian bawah massa. Hal ini dikenal sebagai segregasi perkolasi

(percolation segregation).

• Perkolasi dapat terjadi setiap kali dasar serbuk

mengandung partikel dengan ukuran yang berbeda yang terganggu sedemikian rupa sehingga terjadi penyusunan ulang pada partikel, misalnya selama getaran, pengadukan atau penuangan.

Efek kerapatan partikel

• Jika komponen terdiri dari kerapatan yang berbeda, bahan yang lebih rapat memiliki kecenderungan

untuk bergerak ke bawah bahkan jika ukuran partikel hampir sama.

(25)

PENYEBAB SEGREGASI / DEMIXING

Efek bentuk partikel

• Partikel berbentuk bola menunjukkan segi terbesar dan oleh karena itu lebih mudah dicampur , tetapi mereka juga lebih mudah memisah daripada partikel non - bulat .

• Partikel non-bulat memiliki luas permukaan yang

lebih besar dan rasio berat (luas permukaan spesifik) yang akan cenderung menurunkan segregasi dengan meningkatkan efek kohesif (kontak dengan luas

permukaan yang lebih besar ), tetapi juga akan meningkatkan kemungkinan 'dusting out '.

(26)

Mekanisme utama terjadinya

segregasi dalam campuran serbuk

• Perkolasi, pada serbuk akan bekerja gaya gravitasi yang menyebabkan partikel yang berukuran kecil akan berpindah ke rongga antara partikel yang berukuran lebih besar, hal ini terjadi bila terdapat perbedaan dalam hal ukuran partikel.

• Vibrasi atau getaran, setelah serbuk mengalami getaran partikel yang berukuran lebih kecil akan

bergerak perlahan dibawah partikel yang lebih besar dan ini akan menimbulkan pemisahan dari partikel yang berbeda ukuran.

• Transportasi, selama transportasinya serbuk akan

terus mengalami percepatan dan perlambatan karena perbedaan lintasan partikel dengan perbedaan massa dan atau ukuran, partikel ini akan terpisah selama

transportasi. Kondisi yang sama akan terjadi pada serbuk yang dituang menjadi suatu tumpukan, partikel yang lebih berat akan berguling keluar

tumpakan sedangkan partikel yang lebih kecil akan berada ditengah tumpukan. Tindakan pencegahan harus dilakukan selama penanganan serbuk salah satunya dengan mengurangi kecepatan transportasi atau meminimalisir ketinggian jatuh serbuk.

(27)

Pendekatan Yang Dapat Digunakan

Untuk Memperbaiki Pemisahan /

Segregasi

 _{Pemilihan fraksi ukuran partikel ( misalnya dengan}

pengayakan untuk menghaluskan atau

menghilangkan gumpalan ) untuk membuat obat dan bahan tambahan dalam rentang ukuran partikel yang sama.

 _{Penghalusan komponen ( pengurangan ukuran ) baik}

untuk mengurangi rentang ukuran partikel ( ini

mungkin perlu diikuti oleh tahap pengayakan untuk menghaluskan bahan ) atau untuk memastikan bahwa semua partikel di bawah sekitar 30 µm atau di mana pada ukuran ini tidak menyebabkan masalah serius (tapi mungkin dapat menimbulkan agregasi

(pengumpulan ).

 _{Mengontrol proses kristalisasi selama produksi obat /}

bahan tambahan untuk memberikan komponen bentuk partikel kristal tertentu atau dalam ukuran partikel rata-rata

 _{Pemilihan eksipien yang memiliki kepadatan yang}

hampir sama dengan komponen aktif , biasanya ada berbagai eksipien yang akan menghasilkan produk dengan sifat yang diperlukan

(28)

Pendekatan Yang Dapat Digunakan

Untuk Memperbaiki Pemisahan /

Segregasi

 _{Granulasi dari campuran serbuk ( perbesaran ukuran )}

sehingga sejumlah besar partikel yang berbeda akan merata di setiap pemisahannya menjadi 'unit' /

granul.

 _{Mengurangi getaran atau perpindahan serbuk setelah}

pencampuran

 _{Gunakan mesin filling yang menggunakan hopper}

agar waktu tinggal serbuk diminimalkan

 _{Gunakan peralatan di mana beberapa proses dapat}

dilakukan tanpa memindahkan campuran, misalnya fluidized-bed drier atau high speed granulator mixer untuk pencampuran dan granulasi;