Latar Belakang
Penyakit jantung koroner merupakan penyebab kematian tertinggi bagi wanita di negara barat khususnya pada wanita berumur 50 tahun ke atas. Kelompok usia tersebut adalah kelompok wanita yang memasuki usia menopause (mati haid) yang ditandai dengan penurunan hormon estrogen akibat fungsi ovarium yang menurun. Hormon estrogen sangat penting bagi kaum wanita karena selain berperan dalam fungsi reproduksi juga memberi efek kardioproteksi. Oleh karena itu, sebagai usaha pencegahan terjadinya penyakit jantung koroner pada kelompok wanita tersebut, para praktisi kesehatan memberikan terapi sulih hormon estrogen kepada wanita yang rahimnya sudah diangkat atau kombinasi estrogen dengan progestogen bagi wanita yang masih mempunyai rahim. Penambahan progestogen bertujuan untuk mengurangi efek hiperplasia endometrium yang diinduksi oleh estrogen karena dapat meningkatkan resiko terjadinya kanker rahim.
Jenis estrogen yang sering dipakai dan telah banyak diteliti antara lain estrogen ekuin terkonjugasi (CEE, conjugated equine estrogen) dan etinil estradiol (EE, ethynil estradiol) sedangkan dari golongan progestogen yaitu medroksiprogesteron asetat (MPA, medroxyprogesterone acetate) dan noretindron asetat (NETA, norethindrone acetate). Dalam upaya membuktikan efek terapi estrogen maupun kombinasinya dengan progestogen, telah dilakukan beberapa uji klinik yang melibatkan ribuan wanita pascamati haid di Amerika Serikat (AS) yaitu Women’s Health Initiative (WHI) dan Heart and Estrogen/Progestin
Replacement Study (HERS). Tujuan utama dari kedua uji klinik tersebut untuk
mengetahui keuntungan dan kerugian terapi estrogen dan kombinasinya dengan progestogen dalam jangka waktu yang panjang.
Ternyata meskipun terapi hormon tersebut dapat memberikan manfaat pencegahan terhadap penyakit jantung koroner dan osteoporosis, hasil dari kedua uji tersebut melaporkan adanya kecenderungan terjadinya stroke, thromboemboli vena, dan kanker payudara walaupun tidak signifikan. Temuan tersebut menimbulkan kontroversi yang luas di kalangan ilmuwan maupun kaum wanita khususnya kelompok wanita pascamati haid yang sangat berharap untuk tetap
mendapatkan pengobatan yang dapat mengatasi keluhan-keluhan subjektif akibat keadaan mati haid dan memberi proteksi terhadap penyakit jantung koroner. Oleh karena itu, usaha-usaha alternatif untuk pengobatan dan pencegahan terus dicari oleh peneliti maupun perusahaan obat. Salah satu diantaranya dengan mengkonsumsi produk kedelai yang banyak mengandung isoflavon yaitu suatu fitoestrogen yang memiliki sifat estrogenik karena dapat berikatan dengan reseptor estrogen.
Gagasan pengobatan menggunakan produk kedelai berdasarkan hasil studi epidemiologi yang melaporkan insiden dan mortalitas akibat penyakit jantung koroner dan kanker payudara maupun rahim pada wanita Jepang sangat rendah dibandingkan populasi di barat. Hal ini berkaitan dengan perbedaan signifikan dalam komposisi diet orang Jepang yang banyak mengandung produk kedelai dibandingkan diet orang barat (Parkin et al. 1992; Vitolin et al. 2002). Sebagai akibat dari hasil studi epidemiologi tersebut, terjadi suatu peningkatkan pemakaian bentuk produk protein kedelai sebanyak 23% pada wanita AS yang mendekati masa mati haid (perimenopause) maupun pascamati haid (postmenopause) (Kreijkamp-Kasper et al. 2005). Khasiat kedelai didukung pula oleh pernyataan dari Food and Drug Administration di AS yang menyarankan untuk mengkonsumsi kedelai sebagai usaha mengurangi resiko penyakit jantung koroner karena mengandung isoflavon.
Selain berkhasiat untuk proteksi jantung, fitoesterogen dapat melindungi efek proliferasi pada endometrium dan payudara yang diinduksi oleh estrogen. Hal ini dibuktikan oleh Foth dan Cline (1998) pada pada monyet ekor panjang yang diovariektomi. Sedangkan pemberian kombinasi terapi estrogen dan isoflavon dari kedelai ternyata dapat mengurangi salah satu faktor resiko penyakit kardiovaskuler yaitu dapat menurunkan kolesterol ester pada aorta monyet ekor panjang yang diberi diet aterogenik (Wagner et al. 1997a).
Namun demikian, kemampuan suatu terapi kombinasi estrogen dan progestogen dengan protein kedelai belum pernah diteliti efeknya terhadap tindakan reperfusi pascainfark akut miokardium. Tindakan reperfusi seperti trombolisis, angioplasti, dan bedah koroner bypass merupakan suatu usaha pengobatan bertujuan untuk dapat memberi suatu aliran darah pada miokardium
yang iskemia melalui pembuluh koroner. Namun tindakan reperfusi miokardium dapat menimbulkan suatu konsekuensi berupa keadaan patologis yaitu kematian jaringan lebih lanjut yang disebut cedera iskemia-reperfusi (ischemia reperfusion
injury, I/R). Keadaan ini diperkirakan akibat masuknya darah yang teroksigenasi
secara cepat sehingga menyebabkan interaksi antara sel endotel dan netrofil dalam miokardium yang iskemik. Kejadian ini menimbulkan kerusakan lebih lanjut dengan mengeluarkan berbagai komponen inflamasi dan menurunkan produksi faktor kardioprotektif seperti nitrogen monooksida (NO, nitric oxide) (Carden & Granger 2000; Jones & Lefer 2000). Komponen inflamasi yang berperan antara lain adalah peningkatan mieloperoksidase (MPO) yang merupakan hasil aktivasi sel netrofil dan terbentuknya stress oksidatif dengan ditandai peningkatan malondialdehida (MDA) (Dhalla et al. 2000; Frangogiannis et al. 2002).
Pemilihan jenis terapi estrogen dan progestogen yang akan dikombinasikan dengan protein kedelai berdasarkan dua studi terdahulu oleh Suparto et al. (2003 dan 2005) yang telah membuktikan bahwa kombinasi EE dan NETA memberi proteksi terhadap cedera iskemia reperfusi yang berakibat mereduksi luas infark dibandingkan dengan kombinasi CEE dan MPA maupun EE dan MPA. Selain efek pada jantung, efek proliferasi pada kelenjar payudara dan hiperplasia endometrium pada kelompok kombinasi EE dan NETA lebih sedikit dibandingkan kombinasi CEE dan MPA.
Berdasarkan penjelasan di atas maka dalam penelitian ini akan dipelajari efek pemberian kombinasi EE dan NETA dengan protein kedelai terhadap miokardium yang mengalami cedera iskemia dan reperfusi serta pengaruhnya terhadap kelenjar payudara dan endometrium. Untuk itu, sebagai hewan model digunakan monyet ekor panjang (Macaca fascicularis) betina dewasa yang telah diovariektomi dan hiperkolesterolemik untuk menyerupai keadaan wanita pascamati haid.
Tujuan
Tujuan umum penelitian ini untuk mempelajari peran kombinasi hormon EE dan NETA dengan protein kedelai dalam pencegahan terjadinya penyakit jantung koroner dan efek sampingnya pada monyet ekor panjang (M. fascicularis) betina dewasa yang hiperkolesterolemik dan telah diovariektomi.
Tujuan khusus penelitian ini untuk mempelajari dan mengkaji peranan hormon EE dan NETA dengan kombinasi protein kedelai terhadap:
1 Faktor resiko penyakit jantung koroner 2 Cedera iskemia-reperfusi miokardium 3 Uterus dan kelenjar payudara.
Manfaat
Hasil dari penelitian ini diharapkan dapat memberikan alternatif untuk pengobatan dan pencegahan terhadap penyakit jantung koroner pada wanita pascamati haid menggunakan kombinasi EE dan NETA dengan protein kedelai. Pemakaian protein kedelai dapat juga membuka peluang untuk penelitian lain memakai sumber protein nabati lainnya yang mengandung fitoesterogen maupun jenis estrogen dan progestogen lainnya sebagai terapi kombinasi.
Hipotesis
Interaksi protein kedelai dengan terapi hormonal akan memberi manfaat dengan menghambat atau mengurangi terjadinya cedera I/R pada miokardium dan mengurangi efek samping pada endometrium dan kelenjar payudara.
Kerangka Pemikiran
Monyet ekor panjang betina dewasa yang diovariektomi dan diberi pakan aterogenik digunakan sebagai hewan model karena mempunyai kemiripan dengan kondisi wanita pascamati haid yaitu dalam meningkatnya faktor resiko terhadap terjadinya penyakit jantung koroner. Faktor resiko tersebut antara lain peningkatan konsentrasi plasma lipoprotein densitas rendah (LDL, low density
lipoprotein), trigliserida dan penurunan kolesterol lipoprotein densitas tinggi
(HDL, high density lipoprotein). Seperti pada wanita pascamati haid, pemberian estrogen pada hewan model ini dapat menurunkan LDL dan meningkatkan kolesterol HDL sehingga menghambat progresi aterosklerosis.
Estrogen mencegah terjadinya penyakit jantung koroner melalui beberapa mekanisme antara lain melalui faktor lipid darah, vasokonstriksi, koagulasi, mediator-mediator inflamasi dan fungsi hemodinamik. Pemberian estrogen harus dikombinasi dengan progestogen untuk mengurangi hiperplasia glandular dan
stromal pada endometrium yang merupakan indikator suatu proses keganasan. Kombinasi hormon tersebut ternyata belum memberi hasil yang terbaik karena masih timbul efek samping dari pemakaiannya. Oleh karena itu dicari kombinasi dengan zat lain yang mempunyai efek estrogenik sehingga memberi proteksi terhadap faktor resiko penyakit jantung koroner dan minimal dalam menimbulkan efek samping.
Protein kedelai mengandung isoflavon yaitu suatu fitoestrogen yang diketahui mempunyai sifat estrogenik yang lebih lemah daripada estrogen endogenous. Protein kedelai ini bermanfaat karena dapat menurunkan LDL dan kemungkinan menaikan HDL. Selain itu isoflavon meningkatkan vasodilatasi arteri koronaria yang aterosklerosis dan menurunkan oksidasi LDL. Peran diatas dapat mengurangi progresi aterosklerosis sehingga memperbaiki fungsi miokardium dan mencegah terjadinya penyakit jantung koroner. Selain itu, secara teoritis isoflavon mempunyai efek antiproliferatif maupun efek apoptosis. Efek ini diharapkan tidak menyebabkan efek samping pada endometrium dan payudara. Pemberian kombinasi hormon EE dan NETA dengan protein kedelai diharapkan dapat saling memberi pengaruh yang bermanfaat untuk mencegah penyakit jantung koroner. Untuk membuktikan hal tersebut, dilakukan tindakan iskemia miokardium dengan ligasi sementara arteri koronaria dan kemudian dibuka ligasinya sebagai tindakan reperfusi. Reperfusi merupakan suatu usaha memberi aliran darah kembali ke daerah iskemia. Tindakan ini menimbulkan kerusakan miosit yang disebabkan oleh suatu proses kompleks antara lain oleh akumulasi sel netrofil dan senyawa ROS (Radical oxygen species) stres oksidatif sehingga disebut cedera iskemia dan reperfusi. Daerah yang iskemia tersebut merupakan daerah yang nantinya akan menjadi daerah infark miokardium. Akumulasi dan aktifitas sel netrofil dilihat dengan mengukur konsentrasi dari MPO sebagai indikator interaksi sel lekosit dengan endotel dan MDA sebagai produk akhir dari lipid peroksidasi.
Selain itu, diharapkan kombinasi diatas mempengaruhi hemodinamika miokardium terutama saat reperfusi. Aliran darah dalam miokardium dapat meningkat karena terbentuknya kolateral-kolateral pembuluh darah dan vasodilatasi akibat konsumsi protein kedelai dan estrogen. Faktor hemodinamika
lainnya seperti curah jantung (cardiac output), frekuensi denyut jantung dan volume sekuncup (stroke volume) mengalami peningkatan sebagai tanda kontraktilitas miokardium yang berpengaruh terhadap I/R. Kombinasi hormon dengan protein kedelai diharapkan pula akan memberi efek samping yang minimal karena kedelai yang bersifat antiestrogenik pada uterus dan payudara.
