Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS/ RS. Dr. Moewardi, 2017 i
PENGARUH ALFA TOKOFEROL TERHADAP KADAR
IL-5 PLASMA, EOSINOFIL ABSOLUT DARAH,
% VEP1, DAN PERBAIKAN KLINIS PADA
PENDERITA ASMA ALERGI
Tesis ini diajukan sebagai salah satu syarat untuk mencapai gelar Dokter Spesialis Paru dan Pernapasan
Adhi Muharrom
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS
PULMONOLOGI DAN KEDOKTERAN RESPIRASI
Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS/ RS. Dr. Moewardi, 2017 ii
PENGARUH ALFA TOKOFEROL TERHADAP KADAR
IL-5 PLASMA, EOSINOFIL ABSOLUT DARAH,
% VEP1, DAN PERBAIKAN KLINIS PADA
PENDERITA ASMA ALERGI
TESIS
Disusun untuk memenuhi salah satu syarat untuk mencapai gelar DOKTER SPESIALIS PARU DAN PERNAPASAN
oleh Adhi Muharrom
S601302001
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS
PULMONOLOGI DAN KEDOKTERAN RESPIRASI
Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS/ RS. Dr. Moewardi, 2017 iii
Penelitian ini dilakukan di Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret/Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Moewardi Surakarta.
Kepala Program Studi : Ana Rima Setijadi, dr., Sp.P(K) FISR
Pembimbing : Prof. Dr. Suradi, dr.,Sp.P(K),MARS FISR
Ana Rima Setijadi, dr., Sp.P(K) FISR
PENELITIAN INI MILIK BAGIAN PULMONOLOGI DAN KEDOKTERAN
Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS/ RS. Dr. Moewardi, 2017 iv
Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS/ RS. Dr. Moewardi, 2017 v
Alhamdulillahi robbil `alamin, yang pertama dan utama penulis panjatkan segala puji dan syukur kehadirat Alloh subhanahu wa ta'ala atas segala ridhlo dan karunianya. Kedua, shalawat dan salam mudah-mudahan selalu terlimpahkan kepada baginda Rasulluloh Muhammad shallallahu `alaihi wa sallam beserta, sahabat, dan umatnya yang masih mengikuti ajarnya.
Berkat rahmat dan karunia Alloh subhanahu wa ta'ala sehingga penulis dapat menyelesaikan tugas penulisan tesis yang berjudul PENGARUH ALFA TOKOFEROL TERHADAP KADAR IL-5 PLASMA, EOSINOFIL ABSOLUT DARAH, % VEP1,
DAN PERBAIKAN KLINIS PADA PENDERITA ASMA ALERGI.
Tesis ini penulis susun untuk memenuhi salah satu persyaratan akhir menempuh pendidikan dokter spesialis Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi di Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret (UNS). Terselesaikannya penulisan tesis ini tidak lepas dari bimbingan, arahan, petunjuk, kerjasama, dan doa dari berbagai pihak. Ucapan terimakasih dan penghargaan yang setinggi- tingginya penulis haturkan kepada yang terhormat:
1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, Drs. MS, selaku Rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta.
2. Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K), MARS FISR, selaku Kepala Program Studi S3 Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret, Guru besar program studi PPDS Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta dan pembimbing I penelitian ini. Penulis haturkan terimakasih dan rasa hormat yang setinggi-tingginya kepada beliau atas waktu yang diluangkan untuk memberikan bimbingan selama ini, juga atas ilmu dan pengetahuan yang telah beliau berikan kepada penulis dalam menjalani pendidikan dan menyelesaikan penelitian ini.
3. Ana Rima Setijadi, dr., Sp.P(K) FISR, selaku Ketua Program Studi, pembimbing II penelitian ini, dan staf pengajar di bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta. Terimakasih atas segala keramahan dan kesabarannya dalam membimbing dan memotivasi penulis menyelesaikan tesis ini, dan atas segala ilmu yang diberikan selama menjalani pendidikan di bagian Pulmonologi.
Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS/ RS. Dr. Moewardi, 2017 vi
5. Dr. Reviono, dr., Sp.P(K) FISR, selaku Pembantu Dekan II Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta, dan selaku staf pengajar bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta. Terima kasih penulis ucapkan atas segala bimbingan, ilmu selama menjalani pendidikan.
6. DR. Yusup Subagio Sutanto, dr., Sp.P(K) FISR, selaku Kepala Staf Medis Pulmonologi RSUD Dr. Moewardi Surakarta dan selaku staf pengajar bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta. Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau atas bimbingan, dorongan, dan sarannya selama menjalani pendidikan. Nasihat dan kritik yang membangun memberikan kesan tersendiri bagi penulis.
7. Dr. Eddy Surjanto, dr., Sp.P(K), selaku staf pengajar di bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasiyang telah memberikan petunjuk, bimbingan, saran, dan kritik yang membangun. Kesabaran dan perhatian beliau dalam mendidik memberikan kesan yang dalam buat penulis.
8. Dr. Hadi Subroto, Sp.P(K),MARS, selaku sesepuh bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi. Penulis mengucapkan terima kasih atas pesan, nasehat, dan saran yang selalu beliau sampaikan demi kemajuan dan perkembangan ilmu Pulmonologi. Nilai moral pendidikan kedokteran khususnya di bidang Pulmonologi yang beliau selalu tanamkan memberikan makna yang dalam buat penulis.
9. Jatu Aphridasari, dr., Sp.P(K) FISR, selaku staf pengajar di bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta, penulis ucapkan terima kasih atas bimbingan, dorongan, dan sarannya selama menjalani pendidikan.
10. Ahmad Farih Raharjo, dr., Sp.P, M. Kes, selaku pengajar di bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta. Penulis mengucapkan terima kasih atas bimbingannya selama menjalani pendidikan.Terima kasih penulis ucapkan atas kritik membangun yang telah disampaikan kepada penulis selama menjalani pendidikan.
Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS/ RS. Dr. Moewardi, 2017 vii
Ucapan terimakasih juga penulis sampaikan kepada staf pengajar lainnya atas bimbingan dan arahannya yang sangat berguna selama penulis mengikuti pendidikan. Penulis juga sampaikan ucapan terimakasih kepada:
1. Direktur RSUD Dr. Moewardi Surakarta 2. Dekan Fakultas Kedokteran UNS Surakarta
3. Kepala Bagian Ilmu Bedah RSUD Dr. Moewardi/FK UNS
4. Kepala Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUD Dr. Moewardi/FK UNS 5. Kepala Bagian Radiologi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta 6. Kepala Bagian Kardiologi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta 7. Kepala Bagian Kesehatan Anak RSUD Dr. Moewardi/FK UNSSurakarta 8. Kepala Bagian Anestesi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta
9. Kepala Instalasi Gawat Darurat RSUD Dr. MoewardiSurakarta 10. Direktur Rumah Sakit Paru Dr. Ario Wirawan Ngawen Salatiga 11. Direktur RSUD Sragen
12. Kepala BKPM Semarang 13. Kepala BKPM Klaten 14. Kepala BKPM Pati 15. Kepala BKPM Magelang
beserta seluruh staf atas bimbingan dan ilmu pengetahuan yang diberikan selama penulis menjalani pendidikan.
Kepada istriku tercinta dr Krisna Dini Septiani terimakasih atas cinta, pengertian, doa dan segalanya yang membuat penulis menjadi pribadi yang utuh dalam menjalani kehidupan. Terimakasih atas segala dukungannya sehingga penulis bisa menyelesaikan pendidikan ini. Kepada anakku tersayang Andina Aqila Sekar Putri yang selalu memberikan semangat kepada saya. Kalian menjadi motivasi untuk bisa menyelesaikan semua tugas dengan baik.
Penghormatan, penghargaan dan rasa terimakasih yang setinggi-tingginya penulis sampaikan kepada Ibuku Een Hunaenah dan ayahku Ujang terimakasih atas segala cinta kasih, bimbingan, pendidikan, doa, pengorbanan dan nasehatnya selama ini. Jasamu tidak akan dapat penulis lupakan sampai akhir hidup. Kepada kakak-kakak dan adik- adikku, terimakasih atas segala doa, dukungan dan pengertiannya selama ini.
Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS/ RS. Dr. Moewardi, 2017 viii
semua adalah teman terbaik selama ini yang telah memberikan cerita hidup tersendiri. Terimakasih kepada dr Hendrastutik, dr Elizabet Widya Sondakh, dr Rohmat Andriyadi, dr Elies Pitriani, dr Paulus Arka, dr Teguh Budi, dr Sammy, dr Pramesti, dr Levana, dr Roman Diaz, dr Bimo Nugroho, dr Siti Fatima ,dr Harimurti Swastika, Pak Ranto dan Bu Krisni, terimakasih atas bantuannya selama menjalani penelitian, dan kepada semua teman-teman residen yang tidak bisa penulis sebutkan satu persatu, terimakasih atas semua bantuan, doa, dan kerjasamanya selama ini.
Kepada karyawan SMF paru meliputi mas Waluyo, mbak Yamti, mbak Anita, mas Arif, dan mbak nanda serta kepada mas Harnoko terimakasih atas bantuan dan kerjasamanya selama ini. Kepada semua rekan perawat poliklinik paru meliputi bu Crisni, mba Umi, pak Ranto, mas Sigit, Mba Arni dan bangsal rawat paru di RSUD Dr. Moewardi, RSP Dr. Ario Wirawan Salatiga, BKPM Klaten, BKPM Pati, BKPM Magelang,dan BKPM Semarang, serta kepada semua pihak yang tidak bisa kami sebutkan satu persatu yang telah banyak membantu dalam proses belajar penulis selama ini.
Dengan keterbatasan pengalaman, pengetahuan dan kepustakaan dalam penulisan tesis ini, maka penulis menyadari masih banyak kekurangan dalam penyusunan tesis ini. Penulis mengharapkan kritik dan saran demi kesempurnaan dan pengembangan lebih lanjut agar bermanfaat serta sebagai masukan bagi penulis untuk penelitian dan penulisan karya ilmiah di masa mendatang. Akhir kata, penulis berharap tesis ini memberikan manfaat bagi kita semua, terutama untuk pengembangan ilmu pengetahuan di bidang kedokteran dan khususnya bidang kedokteran pulmonologi dan kedokteran respirasi. Amin.
Surakarta, Mei 2017
Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS/ RS. Dr. Moewardi, 2017 ix
PENGARUH ALFA TOKOFEROL TERHADAP INTERLEUKIN 5 PLASMA,
EOSINOFIL ABSOLUT DARAH, % VEP1, DAN PERBAIKAN KLINIS PENDERITA
ASMA ALERGI
Adhi Muharrom
ABSTRAK
Asma merupakan inflamasi saluran napas kronik merupakan manifestasi interaksi kompleks antara sel dan mediator molekuler. Penatalaksanaan asma bertujuan mendapatkan asma dalam keadaan terkontrol yaitu keadaan optimal Pemberian terapi tambahan pada kedaan ini diperlukan untuk mengontrol asma alfa tokoferol sebagai terapi tambahan pada terapi standar penderita asma. Dapat memperbaiki gejala klinis dan fungsi paru.
Uji klinis eksperimental pretest dan posttest design dilakukan terhadap 32 penderita asma alergi di RSUD Dr. Moewardi Surakarta pada bulan Februari - April 2017. Subjek kelompok perlakuan (n-16) diberikan alfa tokoferol 400 IU perhari dalam jangka waktu 28 hari, kelompok kontrol (n-16) hanya mendapatkan terapi standar. Pernurunan inflamasi saluran napas bedasarkan presentasi eosinofil darah dan IL-5. Perbaikan klinis dengan skor ACT sedangkan fungsi paru menggunakan VEP1.
Alfa tokoferol menurunkan inflamasi saluran napas penderita asma alergi dibuktikan dengan penurunan IL-5 plasma kelompok perlakuan secara signifikan tetapi tidak ada perbedaan bermakna antara kelompok perlakuan dan kontrol, penurunan rerata eosinofil darah pada kelompok perlakuan signifikan. Alfa tokoferol terbuki memperbaiki fungsi paru dengan perbaikan VEP1 pada perlakuan signifikan dan terpadat perbaiakan klinis dengan perbaikan skor ACT signifikan pada kelompok perlakuan
Pemberian alfa tokoferol secara signifikan menurunkan inflamasi bedasarkan penurunan kadar eosinofil. Terdapat perbaikan fungsi paru dan perbaikan klinis setelah pemberian alfa tokoferol.
Kata kunci
Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS/ RS. Dr. Moewardi, 2017 x
THE EFFECT OF ALFA TOKOFEROL ON PLASMA INTERLEUKIN-5, BLOOD EOSINOPHIL ABSOLUTE, FEV1%, AND CLINICAL IMPROVEMENT OF
ALERGIC ASTHMA PATIENT these circumstances is necessary to control asthma. Alpha tocopherol as an adjunctive therapy in asthma standard therapy may improve clinical symptoms and lung function.
Experimental clinical trials of pretest and posttest design were conducted on 32 patients with allergic asthma at Dr. Moewardi Hospital- Surakarta in February - April 2017. Subject of treatment group (n-16) was given alpha tocopherol 400 IU per day within 28 days, the control group (n-16) received only standard therapy. Decreased airway inflammation was assessed based on the percentage of blood eosinophils and IL-5. Clinical improvement was assessed by ACT score while lung function used FEV1.
Alpha tocopherol decreased the inflammatory airways in patients with allergic asthma evidenced by significant decrease in plasma IL-5 of treatment groups but no significant differences between treatment and control groups, the mean decrease of blood eosinophils in the treatment group was significant. Alpha tocopherol significantly improved lung function by ameliorating FEV1 in the treatment group, and there was a clinical improvement with significant ACT score enhancement in the treatment group.
The administration of alpha tocopherol significantly reduced inflammation based on decreased levels of eosinophils. There are improvement of lung function and clinical symptoms after alpha tocopherol administration.
Keywords
Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS/ RS. Dr. Moewardi, 2017 xi
A. Latar belakang masalah ...1
B. Rumusan masalah ...3
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ...5
A. asma ...5
1. Patogenesis asma ...5
a. Sel inflamasi yang berperan pada asma...7
Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS/ RS. Dr. Moewardi, 2017 xii
5. Derajat kontrol asma ...21
6. Penatalaksanaan asma...23
1. Medikamentosa ...23
2. Non medikamentosa ...26
7. Asma alergi...26
B. Vitamin E ...27
1. Biokimia Vitamin E………...28
2. Biosintesis Vitamin E………...29
3. Farmakokinetik tokoferol………...31
4. Mekanisme kerja tokoferol… ...32
a. Tokoferol sebagai antioksidan ...33
b. Tokoferol sebagai antiinflamasi...35
BAB III. METODOLOGI PENELITIAN ...44
A. Rancangan penelitian ...44
B. Tempat dan waktu penelitian ...44
C. Populasi penelitian ...44
D. Pengambilan sampel ...44
E. Besar sampel ...44
F. Kriteria inklusi dan eksklusi ...45
Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS/ RS. Dr. Moewardi, 2017 xiii
J. Prosedur pengumpulan data ...48
K. Tehknik pemeriksaan ………..…...48
L. Etika penlitian ………52
M. Analisis data ...52
N. Alur penelitian ...53
BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN...54
A. HASIL ………...54
1. Karakteristik subjek penelitian …...55
2. Hasil penelitian tokoferol terhadap kadar IL-5 …...59
3. Hasil penelitian alfa tokoferol terhadap kadar eosinofil...61
4. Hasil penelitian alfa tokoferol terhadap VEP 1 % ...63
5. Hasil penelitian alfa tokoferol terhadap skor ACT...65
B. PEMBAHASAN ...67
1. Karakteristik subjek penelitian …...68
2. Pengaruh alfa tokoferl terhadap kadar IL-5 ...70
3. Pengaruh alfa tokoferol terhadap kadar eosinofil ...71
4. Pengaruh alfa tokoferol terhadap VEP 1 % ...72
5. Pengaruh alfa tokoferol terhadap skor ACT ...73
C. ANALISIS KOMPERHENSIF ...74
D. KETERBATASAN PENELITIAN...75
BAB V. SIMPULAN, IMPLIKASI DAN SARAN ……...76
Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS/ RS. Dr. Moewardi, 2017 xiv
B. IMPLIKASI……...76
C. SARAN……...77
DAFTAR PUSTAKA ……...………..…...78
Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS/ RS. Dr. Moewardi, 2017 xv
DAFTAR TABEL Halaman
Tabel 1 : Penilaian tingkat kontrol gejala asma………...22
Tabel 2 : Kandungan vitamin E dalam berbagai macam sunber makanan……...30
Tabel 3 : Kuisioner Asthma Control Test……….…51
Tabel 4 : Karakteristik dasar subjek penelitian….……….…56
Tabel 5 : Hasil penelitian IL-5 plasma………..……….…….…59
Tabel 6 : Hasil penelitian eosinofil darah………...…………61
Tabel 7 : Hasil penelitian % VEP 1 ………………..………..…64
Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS/ RS. Dr. Moewardi, 2017 xvi
DAFTAR GAMBAR Halaman
Gambar 1 : Sel yang terlibat dalam imunopatogenesis asma…………...7
Gambar 2 : Penebalan epitel saluran napas disertai infiltrasi sel inflamasi….……18
Gambar 3 : Kuisioner Asthma Control Test……….....23
Gambar 4 : Siklus manajemen asma...25
Gambar 5 : Struktur kimia vitamin E...29
Gambar 6 : Kerangka teori...40
Gambar 7 : Kerangka konsep ...42
Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS/ RS. Dr. Moewardi, 2017 xvii
DAFTAR LAMPIRAN Halaman
Lampiran 1 : Lembar penjelasan kepada penderita ...85
Lampiran 2 : Lembar persetujuan mengikuti penelitian ...88
Lampiran 3 : Lembar data penderita ...89
Lampiran 4 : Lembar isian panitia kelaikan etik……...93
Lampiran 5 : Kelaikan etik ...97
Lampiran 6 : Permohonan ijin penelitian ...98
Lampiran 7 : Surat ijin penelitian…...99
Lampiran 8 : Persetujuan mengikuti penelitian ...100
Lampiran 9 : Pemeberian informasi tentang peneltian klinis …...101
Lampiran 10 : Hasil pengolahan data...102
Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS/ RS. Dr. Moewardi, 2017 xviii
CD : Cluster of Differentiation
CLC : Charcot-LeydenCrystal
COX : Cyclo Oxygenase
CXCL : ChemokineC-X-C MotifLigand
DC : Dendritic Cells
DPB : Diffuse Panbronchiolitis
ECP : Eosinophil Cationic Protein
EDN : Eosinophil Derived Neurotoxin
EPO : Eosinophil Peroxidase
ERK : Extracellular signal Regulated Kinase
FcεR1 : Factor Epsilon Receptor-1
GINA : Global Initiative for Asthma
GM-CSF : Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor
GRO-α : Growth Regulated Oncogene-α
HVRC : Human Rhinovirus Receptor HOCl : asam hipoklorit
ICAM-1 : Intercellular Adhesion Molecule-1
ICS : Inhaled Corticosteroid
IFN : Interferon
Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS/ RS. Dr. Moewardi, 2017 xix
KGB : Kelenjar Getah Bening KVP : Kapasitas Vital Paksa LABA : Long Acting Beta-2 Agonist
LDLR : Low Density Lipoprotein Receptor
LT : Leukotriene
LTRA : Leucotriene Receptor Antagonist
LPS : Lipopolysaccharide
MAPK : Mitogen Activated Protein Kinases
MBP : Major Basic Protein
MCP : Monocyte Chemotactic Protein
MDC : Macrophage Derived Chemokine
MHC : Major Histocompatibility Complex
MMP : Matrix Metalloproteinase
MPO : Myeloperoxidase
PI3K : Phosphatidyl Inositol-3 Kinase
PTC : Peptidyl Transferase Center
RANTES : Regulated on Activation Normal T-cell Expressed and Secreted Riskesdas : Riset kesehatan dasar
ROS : Reactive Oxygen Species
RSUD : Rumah Sakit Umum Daerah mRNA : massenger Ribonucleic Acid
rRNA : Ribonucleic Acidribosomal SABA : Short Acting Beta-2 Agonist
SREBP : Sterol Regulatory Element Binding Protein
Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS/ RS. Dr. Moewardi, 2017 xx
TARC : Thymus and Activation Regulated Chemokine
TCR : T-cell Receptor
TGF-β : Transforming Growth Factor-β
Th : T helper
TLR : Toll Like Receptor
TNF-α : Tumor Necrotic Factor-α
Treg : T regulator
TSLP : Thymic Stromal Lymphopoietin
TX-A2 : Thromboxane-A2
VCAM-1 : Vascular Cell Adhesion Molecule-1
VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor
Vd : Volume distribusi
VLA-4 : Very Late Antigen-4
