i
DISERTASI
KADAR IL-10 PLASMA RENDAH, MMP-9
DAN RASIO KADAR IL-6 /IL-10 PLASMA TINGGI
MERUPAKAN FAKTOR RISIKO
KEJADIAN KARDIOVASKULER PADA PENDERITA
SINDROMA KORONER AKUT
KETUT SURYANA NIM 0990271016
PROGRAM STUDI DOKTOR
PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN
ROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
2013
DISERTASI DIAJUKAN UNTUK UJIAN TERBUKAii
KADAR IL-10 PLASMA RENDAH, MMP-9
DAN RASIO KADAR IL-6 /IL-10 PLASMA TINGGI
MERUPAKAN FAKTOR RISIKO
KEJADIAN KARDIOVASKULER PADA PENDERITA
SINDROMA KORONER AKUT
Disertasi untuk memperoleh Gelar Doktor pada Program Doktor, Program Ilmu Kedokteram
Program Pascasarjana Universitas Udayana
KETUT SURYANA NIM 0990271016
PROGRAM STUDI DOKTOR
PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN
ROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
2013
iii
Lembar Pengesahan
DISERTASI INI TELAH DISETUJUI
PADA TANGGAL ………..
Promotor
Prof. Dr. dr. Wayan Wita, SpJP, FIHA NIP. 130605897
Kopromotor I,
Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD NIP. 19550329 198012 1001
Kopromotor II,
Dr. dr. I Wayan Putu Sutirta Yasa, MSi NIP. 19570513 198601 1001
Mengetahui,
Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana,
Prof. Dr. dr. AA Raka Sudewi, SpS(K) NIP. 19590215 198510 2001
Ketua Program Studi Program Pascasarjana
Universitas Udayana,
Dr. dr. I Wayan Putu Sutirta Yasa, MSi NIP. 19570513 198601 1001
iv
Disertasi ini Telah Diuji pada Ujian Tertutup Pada Tanggal : 14 Juni 2013
Panitia Penguji Disertasi berdaarkan SK Rektor Universitas Udayana No: No:0641/UN14.4/HK/2013
Tanggal : 16 Mei 2013
Ketua : Prof. Dr.dr N Adiputra, MOH Anggota :
1. Prof. Dr.dr. I Wayan Wita, SpJP (K)
2. Prof. Dr. dr. Ketut Suastika SpPD – KEMD 3. Dr. dr. I Wayan Putu Sutirta Yasa, MSi
4. Prof. Dr dr Djanggan Sargowo, SpPD, SpJP (K) 5. Prof. Dr. dr. I Gede Raka Widiana SpPD-KGH 6. Prof. Dr. dr. A. A. Raka Sudewi, SpS(K) 7. Dr. dr. I Dewa Made Sukrama, MSi, SpMK (K)
v
UCAPAN TERIMA KASIH
Puji syukur kehadapan Ida Sang Hyang Widhi Wasa/Tuhan Yang Maha Esa atas segala karunia dan tuntunan-Nya sehingga disertasi ini dapat terselesaikan.
Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Prof. Dr. dr. Wayan Wita, SpJP(K), FIHA, selaku promotor yang dengan penuh kesabaran dan perhatian telah memberikan dorongan, semangat, bimbingan dan saran selama penulis mengikuti program doktor, khususnya dalam penyelesaian disertasi ini. Terima kasih yang sebesar-besarnya pula penulis sampaikan kepada Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD, sebagai kopromotor I dan Dr. dr.I Wayan Putu Sutirta Yasa, MSi, sebagai kopromotor II yang penuh perhatian dan kesabaran telah memberikan bimbingan dan saran.
Ucapan yang sama juga ditujukan kepada Rektor Universitas Udayana, Prof.Dr.dr. I Made Bakta, SpPD-KHOM atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan Program Doktor di Universitas Udayana. Ucapan terima kasih pula ditujukan kepada Prof. Dr. dr. AA Raka Sudewi, SpS (K) selaku Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana dan Dr. dr. I Wayan Putu Sutirta Yasa, Msi selaku Ketua Program Studi Doktor, Program Pascasarjana Universitas Udayana, atas kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Doktor pada Program Pascasarjana Universitas Udayana. Tidak lupa
vi
juga penulis ucapkan terima kasih kepada Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana atas kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan program Doktor. Juga terima kasih penulis sampaikan kepada dr. Wayan Sutarga, MPHM selaku Direktur Utama RSUP Sanglah Denpasar, dan dr. Setiawati Hartawan, M.Kes, selaku direktur Rumah Sakit Umum Daerah Wangaya serta Prof. Dr. dr. Tjok Raka Putra, SpPD-KR, Kepala Bagian / SMF Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Udayan / RSUP Sanglah Denpasar atas kesempatan yang diberikan untuk mengikuti program Doktor ini. Kepada yang terhomat dr. IGN Putra Gunadhi, SpJP, FIHA selaku Kepala Bagian / SMF Kardiologi FK Unud / RSUP Sanglah Denpasar atas ijin yang diberikan sebagai tempat penelitian. Kepada yang terhormat dr. IA Putri Wirawati, SpPK selaku Kepala Instalasi Patologi Klinik RSUP Sanglah Denpasar dan dr. AA Wiradewi Lestari, SpPK yang telah banyak membantu dalam hal pemeriksaan laboratorium..
Semua penderita, keluarga penderita dan rekan-rekan yang dilibatkan dalam penelitian ini, atas kesediaan dan kerelaan untuk berpartisipasi selama penelitian ini berlangsung, saya sampaikan rasa hormat dan penghargaan setinggi-tingginya.
Penulis juga menyampaikan terima kasih kepada para penilai atau penguji lainnya dari disertasi ini, yaitu Prof. Dr.dr. I Wayan Wita, SpJP (K), Prof. Dr. dr. Ketut Suastika SpPD – KEMD, Dr. dr. I Wayan Putu Sutirta Yasa, MSi, Prof. Dr.dr N Adiputra, MOH, Prof. Dr dr Djanggan Sargowo, SpPD, SpJP (K), Prof. Dr. dr. I Gede Raka Widiana SpPD-KGH, Prof. Dr. dr. A. A. Raka Sudewi,
vii
SpS(K) dan Dr. dr. I Dewa Made Sukrama, MSi, SpMK (K) yang telah memberi masukan, sanggahan dan koreksi sehingga disertasi ini dapat terwujud.
Melalui kesempatan ini pula penulis tidak lupa mengucapkan terima kasih yang tulus dan rasa hormat yang tidak terhingga kepada seluruh Dosen Program Pasca Sarjana yang terlah bersusah payah mengorbankan waktu untuk menempa penulis selama ini sehingga disertasi ini dapat diselesaikan.
Kepada yang terhormat, Prof. Dr.dr. I Gde Raka Widiana, SpPD-KGH yang telah banyak memberikan masukan dalam hal metodologi dan analisis statistik dalam penulisan disertasi ini.
Semua teman sejawat di Bagian Ilmu Penyakit Dalam dan Divisi Remato-Alergi Imunologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana RSUP Sanglah Denpasar, Bagian / SMF Penyakit Dalam RSUD Wangaya atas kerjasama, kerelaan hati dan dukungannya dalam hal mengambil alih tugas saya selama mengikuti pendidikan sehingga saya mendapat kesempatan untuk melakukan penelitian ini.
Semua rekan paramedik dan tenaga sekretariat di Bagian Ilmu Penyakit Dalam dan Divisi Remato-Alergi Imunologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana RSUP Sanglah Denpasar, serta teman-teman Tim Klinik VCT Merpati RSUD Wangaya atas kerjasama dan bantuannya sehingga penelitian ini dapat terselesaikan.
Pada kesempatan ini penulis menyampaikan ucapan terima kasih dan penghargaan yang tulus kepada seluruh guru-guru yang telah membimbing penulis, mulai dari sekolah dasar sampai peguruan tinggi. Juga penulis ucapkan
viii
terima kasih dan doa yang tulus kepada Ayahanda Nyoman Payu (alm) dan kepada Ibunda Ni Wayan Karji (alm) yang terkasih dan telah mengasuh serta membesarkan penulis, serta telah memberikan warisan semangat intelektualitas yang tak ternilai harganya. Akhirnya penulis sampaikan terima kasih kepada Isteri tercinta Ni Ketut Ariada, SE serta anak-anakku dr. Ni Luh Putri Primasari, Made Dwi Surya Wibawa, S.Ked dan Luh Nyoman Arya Wisma Ariani, S.Ked yang dengan penuh pengorbanan telah mengikhlaskan perhatian dan waktu bapaknya untuk lebih berkonsentrasi menyelesaikan disertasi ini.
Semoga Ida Sang Hyang Widhi Wasa/Tuhan Yang Maha Esa selalu melimpahkan karunia-Nya kepada semua pihak yang telah membantu pelaksanaan dan penyelesaian disertasi ini.
Denpasar, Juli 2013
ix
ABSTRAK
KADAR IL-10 PLASMA RENDAH, MMP-9
DAN RASIO KADAR IL-6 /IL-10 PLASMA TINGGI
MERUPAKAN FAKTOR RISIKO
KEJADIAN KARDIOVASKULER PADA PENDERITA
SINDROMA KORONER AKUT
Sindroma Koroner Akut (SKA) merupakan manifestasi klinik dari aterosklerosis koroner.Progresivitas aterosklerosis tergantung pada inflammatory
forces. Inflammatory forces merupakan rasio sitokin pro inflamasi (IL-6) dengan
sitokin anti inflamasi (IL-10) dan aktivitas enzim degradasi (MMP-9). Ada yang melaporkan bahwa IL-10 dapat berperan sebagai sitokin pro inflamasi pada SKA. Untuk membuktikan peranan inflamasi pada patogenesis dari SKA, yaitu apakah kadar IL-10 plasma rendah, kadar MMP-9 dan rasio kadar IL-6 / IL-10 plasma merupakan faktor risiko Kejadian Kardiovaskuler(KKV) pada penderita SKA.
Penelitian ini adalah studi kohort prospektif, mulai saat penderita masuk RS, setelah keluar RS sampai timbul KKV atau sampai pengamatan 6 bulan / 180 hari. Subyek penelitian adalah semua penderita SKA yang di rawat di Unit Perawatan Intensif Jantung RSUP Sanglah Denpasar yang dipilih secara konsekutif, terdiri dari 73 penderita SKA, yaitu : 12 (16,4%) orang penderita APTS, 11 (15,1%) orang penderita NSTEMI dan 50 (68,5%) orang penderita STEMI. Dalam pengamatan selama 6 bulan didapatkan sebanyak 14 (19,2%) penderita yang mengalami KKV; 10 (13,7 %) penderita dengan Kematian vaskuler, 3 (4,1%) penderita dengan IMA dan 1 (1,4%) penderita dengan
Recurrent Cardiac Ischemia. Hasil uji Chi – Square pada sub-kelompok APTS
dan STEMI didapatkan bahwa kadar MMP-9 plasma tinggi (median ≥ 23,4 pg/ml) merupakan faktor risikoKKV pada penderita SKA dengan nilai p= 0,03. Meskipun tidak terbukti adanya hubungan bermakna antara kadar IL-10 plasma dengan KKV, tetapi kadar IL-10 plasma lebih rendah pada penderita SKA yang mengalami KKV. Demikian juga walaupun tidak terbukti adanya hubungan yang bermakna antara rasio kadar IL-6/IL-10 plasma dengan KKV, tetapi rasio kadar IL-6/IL-10 plasma lebih tinggi pada penderita yang mengalami KKV. Pada Kurve survival Kapplan-Meier tampak bahwa : kelompok dengan kadar MMP-9 plasma tinggi menunjukkan cumulative survival lebih rendah dibandingkan dengan kelompok dengan kadar MMP-9 plasma rendah. Kelompok dengan kadar IL-10 plasma rendah menunjukkan cumulative survival
lebih rendah dibandingkan kelompok dengan kadar IL-10 plasma tinggi. Kelompok dengan rasio kadar IL-6/IL-10 plasma tinggi menunjukkan
cumulative survival lebih rendah dibandingkan dengan kelompok dengan rasio
kadar IL-6/IL-10 plasma rendah. Cox proportional model ; kadar MMP-9 plasma tinggi (median ≥ 23,4 pg/ml ) mempunyai nilai p = 0,00 (<0,05) artinya terbukti memberi risiko KKV pada SKA dengan kekuatan hubungan RR = 6,6. Sementara variabel dislipidemia dan hipertensi mempunyai nilai
x
significancy berturut-turut p=0,00; 0,04 (<0,05) artinya terbukti memberikan risiko KKV pada SKA dengan kekuatan hubungan RR = 0,2 dan 4,1. Dari path
analysis didapatkan bahwa IL-10 berpengaruh terhadap KKV melalui MMP-9.
Dari hasil penelitian ini dapat dibuat kesimpulan bahwa: kadar MMP-9 plasma tinggi memberi risiko KKV pada SKA lebih besar hampir 7 kali. Pada penderita SKA dengan KKV didapatkan kadar IL-10 plasma rendah dan rasio kadar IL-6/IL-10 plasma tinggi. Pada kurve survival Kaplan-Meier didapatkan kelompok SKA dengan faktor risiko KKV mempunyai survival rate lebih pendek dibandingkan dengan kelompok SKA tanpa faktor risiko KKV. Kadar MMP-9 plasma tinggi memiliki survival rate lebih pendek hampir 1 bulan (27 hari) dibandingkan dengan kadar MMP-9 plasma rendah. Efek IL-10 terhadap KKV melalui interaksi dengan MMP-9.
Kata kunci : Sindroma Koroner Akut, Inflammatory forces , Kejadian Kardiovaskuler.
xi
ABSTRACT
LOW IL-10 PLASMA LEVELS, HIGH MMP-9 AND
IL-6 / IL-10 PLASMA RATIO
AS CARDIOVASCULAR EVENTS RISK FACTORS
IN ACUTE CORONARY SYNDROME PATIENTS
Acute Coronary Syndrome(ACS) is a clinical manifestation of coronary atherosclerosis. Progression of atherosclerosis depend on the inflammatory forces. Inflammatory forces are the ratio of proinflammatory cytokines (IL-6) to anti-inflammatory cytokines (IL-10) and the anti-inflammatory activity of the degradation enzyme (MMP-9). It was also reported that IL-10 may act as pro-inflammatory cytokines in the ACS.
The aim of this study was to investigate the association between low IL-10 plasma levels, high MMP-9, IL-6 / IL-10 plasma ratio and high risk of Cardiovascular events (CVE) in ACS patients.
A prospective cohort study was started at admission, after leaving the hospital until CVE arise or observation for 6 months / 180 days. The study subjects were all patients with ACS that treated in the Intensive Cardiac Care Unit of Sanglah Hospital in Denpasar. The subjects were selected consecutively, consisting of 73 ACS patients: 12 (16.4%) UAP patients, 11 (15.1%) NSTEMI patients and 50 (68.5%) STEMI patients. During the 6 months follow-up period, 14 (19.2%) patients had CVE; 10 (13.7%) patients with vascular deaths, 3 (4.1%) patients with IMA and 1 (1.4%) with recurrent cardiac ischemia. The Chi - Square test in the subgroup of UAP and STEMI obtained that high MMP-9 plasma levels (median ≥ 23.4 pg / ml) was investigated as CVE risk factor in ACS patients with p value 0.03 (<0.05). Although we did not find any significant relationship between IL-10 plasma levels and CVE, IL-10 plasma levels were lower in patients who had events. Moreover, we also did not find any significant relationship between 6/L-10 plasma ratio and CVE, 6/ IL-10 plasma ratio were higher in patients who had events. In Kaplan-Meier survival curve, we found that the group of high MMP-9 plasma levels (median ≥ 23.4 pg/ml), high ratio of 6/10 plasma levels (median ≥ 0.95) and low IL-10 plasma levels (median < 14.11 pg/ml) showed lower cumulative survival than group with low MMP-9 plasma levels (median < 23.4 pg/ml), low ratio IL-6/IL-10 plasma levels (median < 0.95) and high IL-IL-6/IL-10 plasma levels (median ≥ 14.11 pg/ml). Cox proportional model showed that high of MMP-9 plasma levels (median ≥ 23.4 pg / ml) had a value of significance 0.00 (p <0.05), was investigated that MMP-9 as a CVE risk factors in ACS with the power of relationships RR = 6.6. While dyslipidemia and hypertension had a value of significance 0.00; 0.04 (p <0.05) consecutively were investigated that dyslipidemia and hypertension as a CVE risk factors in ACS with power of relationship RR = 0.2 and 4.1. Using path analysis, we found the effect of IL-10 to CVE via MMP-9.
xii
Conclusions; high MMP-9 plasma levels give a risk of CVE in ACS is almost 7 times larger. In the Kaplan-Meier survival curve obtained that ACS group with CVE risk factors have a shorter cumulative survival than the ACS group without CVE risk factors. High MMP-9 plasma levels has a shorter cumulative survival almost 1 month (27 days) than low MMP-9 plasma levels . IL-10 effects on CVE through MMP-9 interaction.
Keywords: Acute Coronary Syndrome, Inflammatory forces, Cardiovascular events.
xiii DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL ... ii
LEMBAR PENGESAHAN ... iii
UCAPAN TERIMA KASIH ... iv
ABSTRAK ... vii
ABSTRACT ... ix
DAFTAR ISI ... xi
DAFTAR TABEL ... xviii
DAFTAR GAMBAR ... xx
DAFTAR SINGKATAN ... xxii
DAFTAR LAMPIRAN ... xxiv
BAB I. PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Masalah ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 8
1.3 Tujuan Penelitian ... 9
1.3.1 Tujuan umum ... 9
1.3.2 Tujuan khusus ... 9
1.4 Manfaat Penelitian ... 10
1.4.1 Manfaat akademik / ilmiah ... 10
xiv BAB II. KAJIAN PUSTAKA
2.1 Sindroma koroner akut (SKA) ... 11
2.2 Epidemiologi sindroma koroner akut ... 11
2.3 Gambaran klinis pada SKA ... 12
2.4 Diagnosis sindroma koroner akut ... 13
2.4.1 Nyeri dada / specific chest pain / cardiac chest pain ... 13
2.4.2 Elektrokardiogram / EKG ... 14
2.4.3 Petanda biokimia / cardiac markers ... 14
2.4.3.1 Pemeriksaan cardiac markers ... 14
A. Cardiac troponin ... 14
B. Creatinin kinase ... 15
2.4.3.2 Pemeriksaan ensim jantung yang lain ... 16
2.5 Patogenesis sindroma koroner akut ... 17
2.5.1 Faktor risiko klasik ... 17
2.5.1.1 Hyperlipidemia (Ox-LDL cholesterol) ... 18
2.5.1.2 Merokok ... 19
2.5.1.3 Diabetes mellitus ... 19
2.5.1.4 Hipertensi ... 19
2.5.1.5 Obesitas ... 20
2.5.1.6 Hemodinamik lokal / shear stress ... 20
2.5.1.7 Infeksi ... 21
2.5.2 Disfungsi endotel / lesi primer ... 23 2.5.2.1 Adesi, internalisasi monosit / makrofag pada
xv
perkembangan plak ... 24
2.5.2.2 Athroma / plak aterosklerotik ... 25
2.5.2.3 Trombosis pada patogenesis vulnerabilitas dan ruptur plak ... 26
2.6 Inflamasi pada sindroma koroner akut ... 27
2.6.1 Sel T teraktivasi dan inflamasi plak ... 27
2.6.2 Kaskade sitokin ... 28
2.6.3 Petanda inflamasi pada SKA ... 28
2.6.3.1 Interleukin-6 ... 31
2.6.3.2 Interleukin-10 pada SKA ... 32
A IL-10 sebagai sitokin anti-inflamasi pada SKA ... 32
B IL-10 sebagai sitokin pro-inflamasi pada SKA ... 33
2.6.3.3 Matrix metaloproteinase (MMPs) ... 35
A Aktivasi dan aktifitas MMPs ... 36
B MMPs pada ateroskelrosis ... 37
C Hubungan MMPs dengan SKA ... 38
2.7 Ruptur plak aterosklerotik... 39
BAB III. KERANGKA BERPIKIR, KERANGKA KONSEP DAN KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN 3.1 Kerangka Berpikir ... 41
xvi
3.2 Kerangka Konsep ... 43
3.3 Hipotesis Penelitian ... 43
BAB IV. METODE PENELITIAN 4.1 Rancangan Penelitian ... 44
4.2 Populasi dan Sampel ... 45
4.2.1 Populasi penelitian ... 45
4.2.1.1 Populasi target ... 45
4.2.1.2 Populasi terjangkau ... 45
4.2.1.3 Sample (intended sample) ... 45
4.2.2 Penentuan sampel ... 46 4.2.2.1 Kriteria Inklusi ... 46 4.2.2.2 Kriteria Ekslusi ... 46 4.2.2.3 Besar Sampel ... 47 4.3 Variabel penelitian ... 47 4.3.1 Variabel bebas ... 47 4.3.2 Variabel tergantung ... 47 4.3.3 Variabel kendali ... 47
4.4.4 Hubungan antar variabel ... 48
4.4 Definisi operasional variabel penelitian ... 48
4.5 Bahan Penelitian ... 54
4.6 Prosedur Pemeriksaan ... 55
xvii
4.8 Tempat dan waktu penelitian ... 59 4.9 Analisa Statistik ... 60 4.10 Uji Hipotesis ... 61
BAB V HASIL PENELITIAN
5.1 Karakteristik data ... 64 5.2 Penentuan titik potong (cut of point) dari kadar IL-10, MMP-9
dan rasio IL-6/IL-10 plasma ... 65 5.3 Gambaran klinis penderita SKA dan KKV ... 66 5.4 Risiko kadar IL-10 plasma rendah, kadar MMP-9 dan
rasio IL-6/IL-10 plasma tinggi terhadap tingginya KKV
(luaran/outcome) pada penderita SKA ... 68 5.4.1 Risiko kadar IL-10 plasma rendah, MMP-9 dan rasio
IL-6/Il-10 plasma tinggi terhadap KKV pada penderita SKA (total populasi : APTS, NSTEMI dan STEMI) ... 68 5.4.2 Risiko kadar IL-10 plasma yang rendah, MMP-9 dan rasio
IL-6/Il-10 plasma yang tinggi terhadap KKV pada sub-populasi / sub-kelompok SKA (APTS dan STEMI) ... 69 5.5 Kurva survival Kapplan-Meier ... 70 5.5.1 Kurva survival Kaplan-Meier penderita SKA sub-populasi/
sub- kelompok (APTS dan STEMI) pada sub-kelompok
kadar IL-10 plasma rendah (median < 14,10 pg/ml) dengan sub- kelompok kadar IL-10 plasma tinggi (median ≥ 14,10 pg/ml)
xviii
terhadap KKV dan waktu pemantuan ... 70
5.5.2 Kurva survival Kaplan-Meier penderita SKA pada sub- kelompok (APTS dan STEMI) kadar MMP-9 plasma tinggi (median ≥ 23,40 pg/ml) dengan kadar MMP-9 plasma rendah (median < 23,40 pg/ml) terhadap KKV dan waktu pemantuan 72
5.5.3 Kurva survival Kaplan-Meier penderita SKA sub-kelompok (APTS dan STEMI) rasio kadar IL-6/IL-10 plasma tinggi (median ≥ 0,95) dengan kelompok rasio kadar IL-6 / IL-10 plasma rendah (median < 0,95) terhadap KKV dan waktu pemantuan ... 73
5.6 Cox Proporsional model ... 75
5.7 Analisis Jalur ( Path analysis) ... 76
BAB VI PEMBAHASAN 6.1 Normalitas data ... 82
6.2 Karakteristik data ... 82
6.3 Inflamasi pada Sindroma Koroner Akut ... 84
6.3.1 Faktor Risiko Kejadian KV ... 85
6.3.1.1 IL-10 sebagai faktor risiko Kejadian KV pada SKA 85
6.3.1.2 MMP-9 sebagai faktor risiko Kejadian KV pada SKA 87 6.3.1.3 Rasio IL-6 / IL-10 sebagai faktor risiko Kejadian KV pada SKA ... 89
xix
6.3.2 Hubungan faktor risiko KKV (kadar IL-10 plasma rendah, kadar MMP-9 dan rasio kadar IL-6/IL-10 plasma tinggi)
dengan cumulative survival dan waktu pemantauan ... 91
6.4 Pengaruh Variabel Kendali (faktor risiko klasik) terhadap hubungan variabel bebas dengan Kejadian KV ... 95
6.5 Analisis efek kadar IL-10 plasma rendah, MMP-9 dan rasio kadar IL-6 / IL-10 plasma tinggi terhadap KKV ... 96
6.6 Kejadian Kardiovaskuler ... 97
6.8 Nilai Baru / Novelty ... 98
6.9 Keterbatasan Penelitian ... 99
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN 7.1 Simpulan Penelitian ... 101
7.2 Saran-saran ... 102
DAFTAR PUSTAKA ... 103
xx
DAFTAR TABEL
Halaman 4.1 Klasifikasi tekanan darah berdasarkan JNC VII ... 51 5.1 Karakteristik demografik, jenis SKA, faktor risiko klasik,
petanda biokimia jantung, jenis SKA dan Kejadian KV .. 64 5.2 Median (titik potong/cut off point)IL-10, MMP-9 dan
rasio IL-6/IL-10 ... 65 5.3 Gambaran klinis SKA dan kejadian KV ... 66 5.4 Kematian Vaskuler pada penderita SKA .. ... 67 5.5 Kematian vaskuler pada penderita SKA di RS
dan perawatan RS .. ... 67 5.6 Kematian vaskuler pada SKA dan waktu kematian ... ... 67 5.7 Risiko kadar IL-10 plasma rendah, MMP-9 dan
rasio IL-6/Il-10 plasma tinggi terhadap tingginya
KKV pada penderita SKA (total populasi: APTS, NSTEMI dan STEMI) ... 68 5.8 Risiko kadar IL-10 plasma rendah, kadar MMP-9
dan rasio kadar IL-6/IL-10 plasma tinggi terhadap tingginya KKV pada sub-populasi / sub-kelompok SKA (APTS dan STEMI) ... 69 5.9 Risiko kadar IL-10 plasma rendah, kadar MMP-9 dan
xxi
tingginya KKV pada penderita SKA (APTS, NSTEMI dan STEMI) dengan mengendalikan variabel
perancu (dislipidemia, DM, hipertensi, obesitas,
merokok dan umur) ... 75 5.10 Pengaruh IL-10, rasio kadar IL-6 / IL-10 terhadap MMP-9
xxii
DAFTAR GAMBAR
Halaman
2.1 Gambaran klinis pada SKA ... 12
2.2 Gambaran petanda biokimia ... 16
2.3 Diagram perkembangan plak aterosklerotik / Atheroma ... 17
2.4 Infiltrasi kolesterol LDL pada inflamasi vaskuler ... 18
2.5 Shear stress ... 21
2.6 Peranan makrofag pada Inflamasi vaskuler ... 25
2.7 Athroma / plak aterosklerotik ... 25
2.8 Patogenesis vulnerabilitas dan ruptur plak ... 26
2.9 Sel T teraktivasi pada Inflamasi plak ... 27
2.10 Kaskade Sitokin ... 28
2.11 Petanda inflamasi pada SKA ... 29
2.12 Peranan inflamasi pada SKA ... 30
2.13 The involvement of interleukin-6 in the pathogenesis of ACS .... 31
2.14 Peranan IL-10 pada mekanisme patofisilogi aterosklerosis ... 34
2.15 Schematic summary of MMP activation and activity ... 37
2.16 Vulnerable plaques risiko tinggi ... 40
3.1 Hubungan keseimbangan antara sitokin pro dengan sitokin anti inflamasi dan kadar MMP-9 dengan KKV ... 41
3.2 Kerangka konsep penelitian ... 43
xxiii
4.2 Hubungan antar variabel ... 48
4.3 Bagan pengamatan penderita SKA ... 58
4.4 Alur Penelitian ... 59
4.5 Analisis jalur (Path analysis)... 61
5.1 Kurva survival Kapplan-Meier (IL-10 dengan Cumulative survival) ... 71
5.2 Kurva survival Kapplan-Meier (MMP-9 dengan Cumulative survival) ... 72
5.3 Kurva survival Kapplan-Meier (Rasio IL-6 / IL-10 dengan Cumulative survival) ... 74
5.4 Analisis jalur efek variabel bebas (IL-10, MMP-9, rasio IL-6/IL-10) terhadap variabel tergantung ... 77
5.5 Pengaruh langsung variabel bebas (eksogen) terhadap variabel tergantung (endogen) ... 78
5.6 Pengaruh tidak langsung variabel bebas (eksogen) terhadap variabel tergantung (endogen) ... 78 5.7 Total pengaruh (pengaruh langsung + pengaruh tidak langsung)
xxiv
DAFTAR SINGKATAN
AACE : American Association of Clinical Endocrinologist
ACE : American College of Endocrinology
ADA : American Diabetic Association
ACS : Acute Coronaruy Syndrome
AHA : American Heart Association
APTS : Angina Pektoris Tidak Stabil APS : Angina Pektoris Stabil ATP III : Adult Treatment Panel III
BACHORT : Bali ACS Cohort Study
CCU : Coronary Care Unit
CI : Confidence Interval
CKMB : Creatin Kinase Myocardial Band
CR : Critical Ratio
CRP : C Reactive Protein
DM : Diabetes Mellitus
ELISA : Enzyme Lincked Immunosorbent Assay
GRACE : Global Registry of Acute Coronary Events
HR : Hazard Ratio
HSP : Heart Shock Protein
ICAM-1 : Intercellular Adhesion Molecule-1
xxv IL-1 Ra : Interleukin-1 Receptor antagonist
IMA : Infark Myocard Acute
JNC : Joint National Committee
KRS : Keluar Rumah Sakit KTP : Kartu Tanda Penduduk
KV : Kardiovaskuler
LDH : Lactic Dihydrogenase
LDL : Low Density Lipoprotein
MCP : Monocyte Chemotactic Protein
MMP : Matrix Metalloproteinase
MPh : Macrophage
MRS : Masuk Rumah Sakit
NCEP : National Cholesterol Education Program
NF-B : Nuclear Factor – kappa B
NO : Nitric Oxide
NSTEMI : Non-ST Elevation- Myocardial Infarction
PERKI : Perkumpulan Kardiologi Indonesia PLATO : Platelet Inhibition and Platelet Outcomes
RR : Relative Risk
SGOT : Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase SGPT : Serum Glutamic Pyruvic Transaminase
SKA : Sindroma Koroner Akut
xxvi TGF : Transforming Growth Factor
TNF : Tumor Necrosing Factor
VCAM-1 : Vascular Cell Adhesion Molecule-1
UPIJ : Unit Perawatan Intensif Jantung
xxvii
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
1. Cara pemeriksaan laboratorium
untuk penunjang Disertasi ... 111
2. Informasi pasien dan formulir persetujuan ... 117
3. Formulir penelitian ... 121
4. Ethical clearance ... 127
5. Surat Ijin Penelitian ... 128
6. Data Dasar ... 129
xxviii
DISERTASI
KADAR IL-10 PLASMA RENDAH, MMP-9 DAN
RASIO KADAR IL-6 /IL-10 PLASMA TINGGI
MERUPAKAN FAKTOR RISIKO
KEJADIAN KARDIOVASKULER PADA PENDERITA
SINDROMA KORONER AKUT
KETUT SURYANA
