Perbedaan Ekspresi Reseptor Hormonal Antara Pasien Premenopausal dan Postmenopausal Pada Kanker Payudara Di RSUP H.

i Penelitian Akhir PPDS

Perbedaan Ekspresi Reseptor Hormonal Antara Pasien Premenopausal dan Postmenopausal Pada Kanker Payudara Di RSUP H. Adam Malik Medan

Oleh

dr. Dipppan Hutapea

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS ILMU BEDAH FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN 2015

i

ii

iii

iv

DAFTAR TABEL

Tabel 1 Klasifikasi TNM edisi 7 tahun 2010 pada kanker payudara Tabel 4.1 Karakteristik Klinik dari 245 pasien

Tabel 4.2 Gambaran Imunohistokimia Pasien Kanker Payudara di RSUP HAM

Tabel 4.3 Gambaran Ekspresi Reseptor Estrogen dan Progesteron Pada Premenopausal dan Postmenopausal

Tabel 4.4 Perbedaan Reseptor Hormonal dengan Status Menopausal Pasien Kanker Payudara di RSUP HAM

Tabel 4.5 Grading Histopatologi dengan Reseptor Hormonal dan Status Menopausal Pasien Kanker Payudara di RSUP HAM

Tabel 4.6 Ukuran Tumor dengan Reseptor Hormonal dan Status Menopausal Pasien Kanker Payudara di RSUP HAM

Tabel 5.1 Ekspresi Reseptor Hormonal pada Kanker Payudara di beberapa Negara Asia dan Afrika

v

DAFTAR SINGKATAN

AI : Aromatase Inhibitor CDK : Cyclin Dependent Kinase CKS : Cytokeratin

DCIS : Ductal Carcinoma In Situ ER : Estrogen Receptor

EGFR : Epidermal Growth Factor Receptors FISH : Fluroscence In Situ Hybridation GSK3β : Glycogen synthase kinase-3 HER2 : Human Epidermal Receptor IGF1 : Insulin like Growth Factor 1 MAPK : Mitogen Activated Protein Kinase MTA1 : Metastasis Tumor Antigen

MTP : Metaloproteinase PR : Progesteron Receptor

SERM : Selective Estrogen Receptor Modulators TNM : Tumor sizes, Nodes, Metastase

USG : Ultra Sonography

vi

PERNYATAAN

Perbedaan Ekspresi Reseptor Hormonal Antara Pasien Premenopausal dan Postmenopausal Pada Kanker Payudara di RSUP H. Adam Malik Medan

TESIS

Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi, dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.

Medan, Juli 2015

dr. Dippan Hutapea

vii

KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa penulis panjatkan, karena berkat segala rahmat dan karuniaNya penulis dapat menyelesaikan penelitian ini yang merupakan salah satu persyaratan tugas akhir program pendidikan spesialis dalam bidang Ilmu Bedah di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan.

Dengan selesainya penulisan tesis ini, perkenankanlah penulis untuk menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan setinggi-tingginya kepada : Kedua orang tua, ayahhanda A. Hutapea dan ibunda R.br Simanungkalit, terima kasih yang sedalam-dalamnya dan setulus-tulusnya, yang telah membesarkan dan mendidik penulis sejak kecil dengan penuh kesabaran, kasih sayang dan perhatian, dengan diiringi doa dan dorongan yang tiada hentinya sepanjang waktu, memberikan contoh yang sangat berharga dalam menghargai dan menjalani kehidupan.

Kepada ibu mertua A.L br Saragih, abang, kakak, adik-adik dan seluruh keluarga besar, penulis mengucapkan terima kasih atas pengertian dan dukungan yang diberikan selama penulis menjalani pendidikan.

Terima kasih yang tak terkira kepada istriku yang tercinta Desna S, Simanjuntak dan anakku yang kubanggakan Jonathan Christian Hutapea dan Natasha Aurelia Hutapea atas segala pengorbanan, pengertian, dukungan semangat, kesabaran dan kesetiaan dalam segala suka duka mendampingi penulis selama menjalani masa pendidikan yang panjang ini.

Bapak Rektor Universitas Sumatera Utara dan Bapak Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara atas kesempatan yang telah diberikan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Bedah di lingkungan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

Ketua Departemen Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, dr. Emir T Pasaribu, Sp. B (K)Onk dan Sekertaris Departemen, dr. Erjan Fikri, Sp. B, Sp. BA. Ketua Program Studi Ilmu Bedah, dr. Marshal Sp. B, Sp.BTKV dan Sekretaris Program Studi Ilmu Bedah, dr. Asrul S, SpB-KBD, yang telah bersedia menerima, mendidik dan membimbing penulis dengan penuh kesabaran selama penulis menjalani pendidikan.

viii

Dr. Emir T. Pasaribu, SpB(K)Onk dan dr. Suyatno, SpB(K)Onk, kepala dan staf divisi Bedah Onkologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara sekaligus pembimbing penelitian saya, terima kasih yang sedalam-dalamnya dan penghargaan yang setinggi-tingginya yang dapat penulis sampaikan, yang telah membimbing, mendidik, membuka wawasan penulis, senantiasa memberikan dorongan dan motivasi yang tiada hentinya dengan penuh bijakasan dan tulus ikhlas disepanjang waktu sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini.

Rasa hormat dan terima kasih yang sebesar-besarnya saya sampaikan kepada guru-guru saya: Prof. Bachtiar Surya, SpB-KBD, Prof. Iskandar Japardi, SpBS(K), Prof. Dr. Abd. Gofar Sastrodiningrat, SpBS(K), Prof. Adril A Hakim, SpS, SpBS(K), Prof. Nazar Moesbar, SpB, SpOT, Prof. Hafas Hanafiah, SpB, SpOT, ,dr. Asmui Yosodiharjo, SpB,SpBA, dr. Syahbuddin Harahap, SpB, DR.dr.

Humala Hutagalung, SpB(K)Onk, dr.Gerhard Pandjaitan Sp.B(K)Onk, dr. Harry Soejatmiko, SpB, SpBTKV,dr. Liberti Sirait, SpB-KBD, dr.Budi Irwan, Sp.B- KBD dan seluruh guru bedah saya yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, di lingkungan RSUP H. Adam Malik, RSU Pirngadi Medan dan di semua tempat yang telah mengajarkan ketrampilan bedah pada diri saya. Semua telah tanpa pamrih memberikan bimbingan, koreksi dan saran kepada penulis selama mengikuti program pendidikan ini.

Prof. Aznan Lelo, PhD, SpFK, yang telah membimbing, membantu dan meluangkan waktu dalam membimbing statistik dari tulisan tugas akhir ini.

Dr. Jamalludin, SpPA yang telah membantu dan meluangkan waktu dalam membimbing dan melaksanakan pemeriksaan imunohistokimia di Bagian Patologi Anatomi RSUP HAM.

Para Senior, dan sejawat peserta program studi Bedah yang bersama-sama menjalani suka duka selama pendidikan.

Para pegawai dilingkungan Departemen Ilmu Bedah FK USU, dan para tenaga kesehatan yang berbaur berbagi pekerjaan memberikan pelayanan Bedah di RSUP Haji Adam Malik, RSU Pirngadi, dan di semua tempat bersama penulis selama penulis menimba ilmu.

Akhirnya hanya Tuhan Yang Maha Esa yang dapat membalas segala kebaikan.

ix

Semoga ilmu yang penulis peroleh selama pendidikan Magister ini dapat memberikan manfaat bagi kita semua.

Terima kasih

Medan, Juli 2015

dr. Dippan Hutapea

x

Perbedaan Ekspresi Reseptor Hormonal Antara Pasien Premenopausal dan Postmenopausal Pada Kanker Payudara di RSUP H. Adam Malik Medan

Dippan Hutapea¹, Pasaribu.E.T², Suyatno²

1Residen Bedah, Departemen Ilmu bedah Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara RSUP. H. Adam Malik Medan

2Konsultan, Divisi Bedah Onkologi Departemen Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara RSUP. H. Adam Malik Medan

Latar Belakang : Penentuan reseptor hormonal merupakan sesuatu yang sangat penting dalam penanganan pasien kanker payudara. Kanker payudara biasanya berkembang pada masa wanita perimenopausal dan postmenopausal, dan hanya beberapa kejadian yang terjadi sebelum usia 25 tahun. Estrogen endogen yang berlebihan berperan pada kejadian kanker payudara, terutama pada wanita dengan masa reproduksi yang memanjang, nuliparitas, dan melahirkan anak pertama pada usia tua. Berdasarkan penelitian sebelumnya ekspresi reseptor estrogen (ER) dan reseptor progesteron (PR) meningkat pada wanita postmenopausal dibanding premenopausal. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui perbedaan ekspresi ER dan PR pada kanker payudara premenopausal dan postmenopausal.

Metode : penelitian ini merupakan penelitian cross sectional analitik dengan melibatkan 245 pasien kanker payudara divisi bedah onkologi departemen ilmu bedah FK USU –RSUP H. Adam Malik antara Januari 2013- Mei 2015. Status ER dan PR ditentukan dengan pemeriksaan imunohistokimia (IHK) dari blok parafin.

Hasil : Dari penelitian ini didapatkan pasien premenopausal sebanyak 137 (55,9%), postmenopausal 108 (44,1%). Frekuensi ER positif dan PR positif premenopausal sebanyak 33 pasien (24.1%) sedangkan postmenopausal 25 (23.1%). Dari penelitian ini tidak dijumpai perbedaan yang bermakna antara ekspresi dari ER dan PR, ukuran tumor dan diferensiasi dari grading histopatologi antara pasien premenopausal dan postmenopausal (p > 0.05). Pada penelitian ini terdapat perbedaan signifikan antara ER positif PR positif (Hormon dependent carcinoma)antara premenopausal dan postmenopausal dengan nilai p=0.043.

Simpulan : Dari penelitian ini ekspresi reseptor hormonal ER dan PR lebih tinggi pada pasien premenopausal dibandingkan dengan pasien postmenopausal, tetapi tidak bermakna secara statistik.

Keyword : Reseptor Estrogen, Reseptor Progesteron, Premenopausal, Postmenopausal

xi

Difference Expression Of Hormonal Receptors Between Premenopausal and Postmenopausal Breast Cancer Patient in RSUP H. Adam Malik Medan

Dippan Hutapea¹, Pasaribu.E.T², Suyatno²

1Residence of Surgery, Departemen of Surgery Medical Faculty of Sumatera Utara RSUP H. Adam Malik Medan

2Consultant, Oncology Surgery Division, Departemen of Surgery Medical Faculty of Sumatera Utara RSUP H. Adam Malik Medan

Background : Determination of Hormonal receptors is of utmost importance in planning therapy in patients with breast cancer. Breast cancer ussualy develops in perimenopausal and postmenopausal women and only several cases before age 25.

Endogenous excess also plays role in the onset of breast cancer, particularly in women with prolong reproduvtive periode, nulliparae, and those first delivery at an older age. The aim of the study was to assess the difference expression of estrogen receptors (ER) and progesterone receptors (PR) premenopausal and postmenopausal in breast cancer patient.

Method : This study was analitic cross sectional included 245 patient treated at Oncology Surgery Division, Departemen of Surgery Medical Faculty USU – RSUP H. Adam Malik, between Januari 2013 until Mei 2015. ER and PR status was determine by Immunohistochemistry (IHC) from paraffin block.

Result : From this researh the result of the premenopausal patients 137 (55,9%), postmenopausal 108 (44,1%). The frequency of premenopausal with ER positive and PR positive, 33 (24.1%) and postmenopausal 25 (23.1%). There was no significant different between ER and PR expression, tumor size and differentiation from histopathology grading between premenopausal and postmenopausal patient (p>0,05) in this research. In this research there was significant differences between ER positive PR positive (Hormone dependent carcinoma) with premenopausal and postmenopausal with p value 0.043.

Conclusion : From this research the hormonal expression receptor of ER and PR is higher in the premenopausal patient than the postmenopausal patient, but have no significant result in statistic.

Keyword : Estrogen Receptor, Progesteron Receptor, Premenopausal, Postmenopausal.

xii

DAFTAR ISI

Halaman

LEMBAR PENGESAHAN ... i

SURAT KETERANGAN (Konsultan Metodologi Penelitian) ... ii

SURAT PERNYATAAN ( Konsultan Patologi Anatomi ) ... iii

DAFTAR TABEL ... iv

DAFTAR SINGKATAN ... v

SURAT PERNYATAAN ... vi

KATA PENGANTAR ... vii

ABSTRAK ... x

DAFTAR ISI ... xii

BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 LatarBelakang ... 1

1.2 RumusanMasalah ... 3

1.3 Hipotesis………... 3

1.4 TujuanPenelitian ... 3

1.5 ManfaatPenelitian ... 4

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Defenisi ... 5

2.2 Epidemiologi ... 5

2.3 Prognosis dan Prediksi Kanker Payudara…. ... 7

2.4 Biologi Molekuler Kanker Payudara ... 11

2.4.1 Siklus Sel ... 11

2.4.2 Reseptor Steroid ... 12

2.4.3 Reseptor Estrogen ………. .. 14

2.4.4 Reseptor Progesteron……… 17

2.5 Premenopasual dan Postmenopausal……… 19

2.6 Terapi Hormonal………... 20

BAB 3 METODE PENELITIAN 3.1 Disain Penelitian ... 22

3.2 Tempat Dan Waktu Penelitian ... 22

3.3 Populasi dan Sampel Penelitian ... 22

3.4 BesarSampel ... 23

3.5 Cara Pengambilan Sampel ... 23

3.6 Kerangka Konsep……….. 24

3.7 Alur Penelitian……….. 25

3.8 EtikaPenelitian ... 26

3.9. DefinisiOperasional ... 26

3.8. RencanaPengolahan dan Analisa Data ... 27

BAB 4 HASIL PENELITIAN... . 28

BAB 5 PEMBAHASAN………... 32

BAB 6 SIMPULAN DAN SARAN………. . 38

DAFTAR PUSTAKA ... 39

Lampiran ... 45

x

Perbedaan Ekspresi Reseptor Hormonal Antara Pasien Premenopausal dan Postmenopausal Pada Kanker Payudara di RSUP H. Adam Malik Medan

Dippan Hutapea¹, Pasaribu.E.T², Suyatno²

1Residen Bedah, Departemen Ilmu bedah Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara RSUP. H. Adam Malik Medan

2Konsultan, Divisi Bedah Onkologi Departemen Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara RSUP. H. Adam Malik Medan

Latar Belakang : Penentuan reseptor hormonal merupakan sesuatu yang sangat penting dalam penanganan pasien kanker payudara. Kanker payudara biasanya berkembang pada masa wanita perimenopausal dan postmenopausal, dan hanya beberapa kejadian yang terjadi sebelum usia 25 tahun. Estrogen endogen yang berlebihan berperan pada kejadian kanker payudara, terutama pada wanita dengan masa reproduksi yang memanjang, nuliparitas, dan melahirkan anak pertama pada usia tua. Berdasarkan penelitian sebelumnya ekspresi reseptor estrogen (ER) dan reseptor progesteron (PR) meningkat pada wanita postmenopausal dibanding premenopausal. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui perbedaan ekspresi ER dan PR pada kanker payudara premenopausal dan postmenopausal.

Metode : penelitian ini merupakan penelitian cross sectional analitik dengan melibatkan 245 pasien kanker payudara divisi bedah onkologi departemen ilmu bedah FK USU –RSUP H. Adam Malik antara Januari 2013- Mei 2015. Status ER dan PR ditentukan dengan pemeriksaan imunohistokimia (IHK) dari blok parafin.

Hasil : Dari penelitian ini didapatkan pasien premenopausal sebanyak 137 (55,9%), postmenopausal 108 (44,1%). Frekuensi ER positif dan PR positif premenopausal sebanyak 33 pasien (24.1%) sedangkan postmenopausal 25 (23.1%). Dari penelitian ini tidak dijumpai perbedaan yang bermakna antara ekspresi dari ER dan PR, ukuran tumor dan diferensiasi dari grading histopatologi antara pasien premenopausal dan postmenopausal (p > 0.05). Pada penelitian ini terdapat perbedaan signifikan antara ER positif PR positif (Hormon dependent carcinoma)antara premenopausal dan postmenopausal dengan nilai p=0.043.

Simpulan : Dari penelitian ini ekspresi reseptor hormonal ER dan PR lebih tinggi pada pasien premenopausal dibandingkan dengan pasien postmenopausal, tetapi tidak bermakna secara statistik.

Keyword : Reseptor Estrogen, Reseptor Progesteron, Premenopausal, Postmenopausal

xi

Difference Expression Of Hormonal Receptors Between Premenopausal and Postmenopausal Breast Cancer Patient in RSUP H. Adam Malik Medan

Dippan Hutapea¹, Pasaribu.E.T², Suyatno²

1Residence of Surgery, Departemen of Surgery Medical Faculty of Sumatera Utara RSUP H. Adam Malik Medan

2Consultant, Oncology Surgery Division, Departemen of Surgery Medical Faculty of Sumatera Utara RSUP H. Adam Malik Medan

Background : Determination of Hormonal receptors is of utmost importance in planning therapy in patients with breast cancer. Breast cancer ussualy develops in perimenopausal and postmenopausal women and only several cases before age 25.

Endogenous excess also plays role in the onset of breast cancer, particularly in women with prolong reproduvtive periode, nulliparae, and those first delivery at an older age. The aim of the study was to assess the difference expression of estrogen receptors (ER) and progesterone receptors (PR) premenopausal and postmenopausal in breast cancer patient.

Method : This study was analitic cross sectional included 245 patient treated at Oncology Surgery Division, Departemen of Surgery Medical Faculty USU – RSUP H. Adam Malik, between Januari 2013 until Mei 2015. ER and PR status was determine by Immunohistochemistry (IHC) from paraffin block.

Result : From this researh the result of the premenopausal patients 137 (55,9%), postmenopausal 108 (44,1%). The frequency of premenopausal with ER positive and PR positive, 33 (24.1%) and postmenopausal 25 (23.1%). There was no significant different between ER and PR expression, tumor size and differentiation from histopathology grading between premenopausal and postmenopausal patient (p>0,05) in this research. In this research there was significant differences between ER positive PR positive (Hormone dependent carcinoma) with premenopausal and postmenopausal with p value 0.043.

Conclusion : From this research the hormonal expression receptor of ER and PR is higher in the premenopausal patient than the postmenopausal patient, but have no significant result in statistic.

Keyword : Estrogen Receptor, Progesteron Receptor, Premenopausal, Postmenopausal.

1 BAB 1 PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Kanker payudara merupakan masalah pada wanita di seluruh dunia, baik di negara berkembang dan negara maju. Sebagian besar kematian akibat kanker payudara terjadi pada negara-negara dengan pendapatan rendah dan menengah, di mana sebagian besar perempuan didiagnosis pada stadium akhir terutama karena kurangnya kesadaran dan hambatan untuk akses ke pelayanan kesehatan (WHO, 2013). Menurut WHO, pada tahun 2012 memperkirakan insiden kanker payudara pada wanita sebesar 1,7 juta jiwa kasus baru dan 6,3 juta jiwa perempuan yang telah didiagnosis dengan kanker payudara dalam lima tahun terakhir. Sejak tahun 2008, kejadian kanker payudara telah meningkat lebih dari 20%, sedangkan angka kematian mengalami peningkatan sebesar 14% (Globocan 2012).

Di Indonesia, kanker payudara merupakan kanker dengan insiden tertinggi nomor satu dan terdapat kecenderungan dari tahun ke tahun insidennya meningkat. Sebagian besar keganasan payudara datang pada stadium lanjut.Di Indonesia diperkirakan 133.52 kasus kanker per 100.000 populasi pada tahun 2012, dan diperkirakan 299.673 kasus secara total (Globocan, 2012).Tahun 2012 jumlah wanita dengan suspek kanker payudara di Indonesia 1.289 (2.2 per 1000) (Depkes, 2013).Menurut statistik rumah sakit dalam Sistem Informasi Rumah Sakit (SIRS) tahun 2007, kanker payudara menempati urutan pertama pada pasien rawat inap di seluruh RS di Indonesia (16,85%). Di Divisi Bedah Onkologi RSUP H. Adam Malik Medan jumlah kasus keganasan pada payudara yang tercatat dalam kurun waktu tahun 2008-2011 adalah sebanyak 1427 kasus (divisi Bedah Onkologi RSUP H. Adam Malik Medan, 2012).

Kanker payudara biasanya berkembang pada masa wanita perimenopausal dan postmenopausal, dan hanya beberapa kejadian yang terjadi sebelum usia 25 tahun. Pada beberapa studi, mekanisme dari kejadian kanker payudara tidak diketahui. Faktor- faktor yang didalilkan sebagai penyebab kanker payudara adalah kebiasan diet, faktor reproduksi, dan ketidakseimbangan hormon. Estrogen endogen yang berlebihan berperan pada kejadian kanker payudara, terutama pada

2

wanita dengan masa reproduksi yang memanjang (Petricevic, 2011; Azim H.A, 2014)

Hormon steroid berperan dalam pertumbuhan dan perkembangan dari kanker payudara, proses perkembangan ini kumulatif dari paparan terhadap estrogen endogen dan eksogen. Menarche dini, menopausal yang terlambat, nulipara, terlambat mempunyai anak pertama menunjukkan peningkatan dari resiko kanker payudara. (Dowsett & Miler, 2014).

Berdasarkan penelitian sebelumnya, ER positif dan PR positif memiliki prevalensi 45% pada wanita premenopausal dan 63% pada wanita postmenopausal (Kardinal, 2002). Rendahnya ekspresi ER positif pada wanita premenopausal berkaitan dengan kadar progesterone yang lebih tinggi pada wanita premenopausal. Progesterone, apabila terdapat PR fungsional dapat menghambat transkripsi dari gen ER (Talley et al, 2002). Vasei et al (2006)mengemukakan bahwa kanker payudara pada wanita postmenopausal menunjukkan ekspresi ER dan PR yang lebih tinggi dibandingkan wanita premenopausal, dimana ekspresinya dipengaruhi oleh faktor hormonal (Vasei et al, 2006). Pada wanita postmenopausal, kanker payudara ER positif juga berhubungan dengan berat badan berlebih, menarche dini, dan nuliparitas atau usia kehamilan pertama yang terlambat (Huang et al, 2000).Secara umum konsentrasi ER lebih rendah pada wanita premenopausal daripada post menopause. Fisher et al. menyatakan bahwa adanya ER berhubungan secara signifikan dengan derajat inti yang tinggi dan derajat histopatologi yang rendah, tidak adanya nekrosis, dan usia pasien yang lebih tua. (Rosai J, 2004)Ekspresi dari PR sangat kuat ketergantungannya dengan keberadaan ER. Tumor dengan ekpresi PR positif tetapi ER negatif sangat jarang dan hanya berkisar < 1% dari semua kasus kanker payudara. ( Viale et al.2008)

Ekspresi dari reseptor estrogen dan progesteron berbeda pada setiap tipe histopatologi kanker payudara, pada invasive ductal carcinomaekspresi dari ER positif dan PR positif sekitar 70-80%, over ekspresi dari Her-2 hanya 15%, sedangkan pada tipe medullary carcinoma ekspresi ER, PR dan Her-2 biasanya negatif, tipe mucinous carcinoma 70% ekspresi ER dan PR positif,Her-2 tidak pernah terekspresi. (Dillon D et al , 2014)

3

Hingga saat ini di Indonesia belum terdapat data komparasi ER dan PR pada wanita premenopausal dan postmenopausal. Maka dari itu, penelitian ini dilakukan untuk menilai apakah terdapat perbedaan ekspresi dari reseptor estrogen dan progesterone pada pasien kanker payudara premenopausal dan postmenopausal.

1.2. Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang di atas, maka dapat dirumuskan pertanyaan yaitu : apakah terdapat perbedaan ekspresi dari reseptor estrogen dan progesterone pada pasien kanker payudara premenopausal dan postmenopausaldi RSUP H. Adam Malik Medan?.

1.3. Hipotesis

Terdapat perbedaan ekspresi dari reseptor estrogen dan progesterone pada pasien kanker payudara premenopausal dan postmenopausaldi RSUP H. Adam Malik Medan.

1.4. Tujuan Penelitian 1.4.1. Tujuan Umum

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui perbedaan ekspresi dari reseptor estrogen dan progesteron pada pasien kanker payudara premenopausal dan postmenopausaldi RSUP H. Adam Malik Medan.

1.4.2. Tujuan Khusus

Tujuan khusus dari penelitian ini adalah:

1. Memperoleh data angka kejadian kanker payudara di RSUP H. Adam Malik Medan.

2. Memperoleh data angka ekspresi reseptor estrogen-progesteron pada penderita kanker payudara RSUP H. Adam Malik Medan.

4

1.5. Manfaat Penelitian 1.5.1. Bidang Akademik

Meningkatkan Pengetahuan Peneliti dibidang bedah onkologi mengenai perbedaan ekspresi dari reseptor estrogen dan progesterone pada pasien kanker payudara premenopausal dan postmenopausaldi RSUP H. Adam Malik Medan.

1.5.2. Bidang Pelayanan Masyarakat

Meningkatkan pelayanan penderita kanker payudara, khususnya dibidang bedah onkologi. Sehingga dapat dijadikan sebagai faktor prognostik dan prediktif serta terapeutik pada kanker payudara.

1.5.3. Bidang Pengembangan Penelitian

Memberikan data awal terhadap divisi Bedah Onkologi RSUP H. Adam Malik Medan perbedaan ekspresi dari reseptor estrogen dan progesterone pada pasien kanker payudara premenopausal dan postmenopausaldi RSUP H. Adam Malik Medan.

5 BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi

Kanker payudara adalah tumor ganas yang berasal dari sel-sel epitel payudara (AJCC, 2010). Tumor ganas adalah sekelompok sel-sel kanker yang dapat tumbuh (menyerang) menjadi jaringan atau menyebar (metastasis) ke daerah yang jauh dari tubuh sekitarnya. Tumor ini tumbuh progresif, dan relatif cepat membesar.

Penyakit ini terjadi hampir seluruhnya pada wanita, tetapi pria bisa terkena juga (American Cancer Society, 2013).

2.2 Epidemiologi

Kanker payudara pada wanita menduduki tempat nomor dua setelah kanker serviks uterus. Di Amerika Serikat kanker payudara merupakan 28 % kanker pada wanita kulit putih, dan 25 % pada wanita kulit hitam. Kanker ini jarang ditemukan pada wanita usia di bawah 20 tahun. Angka tertinggi terdapat pada usia 45 – 66 tahun. Sedangkan insidens karsinoma mammae pada laki – laki hanya 1 % dari kejadian pada perempuan.

Di Indonesia, kanker payudara merupakan kanker dengan insiden tertinggi nomor satu dan terdapat kecenderungan dari tahun ke tahun insidennya meningkat. Sebagian besar keganasan payudara datang pada stadium lanjut.

Jumlah kanker payudara di Indonesia didapatkan kurang lebih 23.140 kasus baru setiap tahun (200 juta populasi). Muchlis Ramli dkk pada penelitiannya di RSCM, mendapatkan stadium IIIA dan IIIB sebanyak 43,3%, stadium IV sebanyak 14,3%, berbeda dengan negara maju dimana kanker payudara ditemukan lebih banyak pada stadium dini. Ini mungkin karena kurangnya informasi, letak geografis, pendidikan, banyaknya iklan yang menerangkan tentang pengobatan alternatif, kurangnya alat diagnostik seperti mamografi, USG dan kurangnya ketrampilan tenaga medis dalam mendiagnosis keganasan payudara.(Suyatno, Pasaribu E.T, 2014)

6

Jumlah penderita 10 jenis kanker terbanyak di Indonesia pada tahun 2004- 2006 dapat dilihat pada gambar 2.1. Dari gambar 2.1diketahui bahwa jumlah penyakit kanker tertinggi di Indonesia selama periode tersebut adalah kanker

payudara diikuti dengan kanker leher rahim.

Gambar 2.1 : Situasi Penyakit Kanker di Indonesi tahun 2004-2006 (Sumber : SIRS 2007, Ditjen Yanmedik, Depkes RI)

Di RS Adam Malik sendiri insiden penderita kanker payudara meningkat setiap tahunnya, data tersebut dapat dilihat pada tabel dibawah ini dari tahun 2010-2012 (Gambar 2.2). Rata-rata pasien datang sudah pada stadium lokal lanjut, sehingga pendekatan terapi menjadi hal yang menjadi masalah hingga saat ini (Gambar 2.3).

7

Gambar 2.2 : Insidensi Kanker Payudara di RSUP H, Adam Malik tahun 2010- 2012.

( Sumber data Divisi B. Onkologi 2012)

Gambar 2.3 : Karakteristik penderita kanker payudara RSUP HAM 2010–2012 (a) tahun 2010,(b) tahun 2011, (c)tahun 2012

( Sumber data Divisi B. Onkologi 2012)

a. Karakteristik Penderita Kanker Payudara di RSUP HAM 2010

b.Karakteristik Penderita Kanker Payudara di RSUP HAM 2011

c. Karakteristik Penderita Kanker Payudara di RSUP HAM 2012

8

2.3 Prognosis dan Prediksi Kanker Payudara

Pengobatan terhadap kanker payudara pada dekade akhir telah banyak mengalami perubahan yang diakibatkan penemuan terbaru dari biomarker prognostik dan prediktif spesifik. Marker molekular yang sudah luas digunakan yaitu reseptor estrogen dan progesteron memegang peranan yang penting terhadap terapi hormonal. Human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2) juga telah di validasi tidak hanya sebagai faktor prognostik tetapi juga sebagai respon prediktor terhadap terapi target. Marker Ki-67 merupakan marker baru yang juga bernilai penting dalam prognostik dan prediktif terhadap pengobatan kanker payudara.(Weigel MT, Dowsett M, 2010).

Penentuan prognosis dan terapi kanker payudara, parameter yang dipakai adalah gambaran histopatologi tumor, ukuran tumor, angka mitosis, usia penderita, adanya metastasis ke kelenjar getah bening, invasi limfovaskular, status hormonal dan status menopausal.Sistem TNM (Tumor size, nodes, metastase) juga terintegrasi pada stadium tumor dan memiliki nilai prognostik yang penting.

(Weigel MT, Dowsett M, 2010; Haron S et al, 2013)

Namun dengan berkembangnya penelitian, semakin banyak gen yang dilaporkan terlibat dalam karsinogenesis karsinoma payudara, seperti p53, Ki67, cathepsin D, dan HER-2/neu yang dikategorikan sebagai faktor prognostik.

Ekspresi dari biomarker pada kanker payudara telah luas digunakan untuk indikator prognostik dan prediktif terhadap terapi hormonal dan kemoterapi. Saat ini biomarker yang paling sering dipakai sebagai indikator prognostik dan prediktif terhadap terapi hormonal dan kemoterapi adalah estrogen reseptor (ER), progesteron reseptor (PR), human epidermal growth factor (HER 2) dan proliferasi dari Ki67. (Haron S,et al 2013)

Berdasarkan penelitian sebelumnya, ER positif dan PR positif memiliki prevalensi 45% pada wanita premenopausal dan 63% pada wanita postmenopausal (Kardinal, 2002). Saat ini strategi terapi endokrin pada ER positif kanker payudara termasuk targeting pada ER itu sendiri dengan anti estrogen Tamoxifen, atau penekanan terhadap ikatan estrogen untuk reseptor dengan supresi gonadal pada wanita premenopausal (ovariectomy atau Luteining hormone releasing hormone

9

agonist) atau dengan aromatase inhibitorpada wanita postmenopausal. Pada pasien dengan ER positif stadium dini kanker payudara, terapi hormonal diberikan selama 5 tahun setelah tindakan operasi, memperlambat kekambuhan lokal dan jauh dan memperpanjang overall survival, juga menurunkan insidensi kanker payudara kontralateral 50% (Steven, 2010).

Tabel 1 Klasifikasi TNM edisi 7 tahun 2010 pada Kanker Payudara (Byrd DR, et al., 2010)

TNM

class Criteria

T0 no evidence of primary tumor T1a carcinoma in situ

T1 < or = 2 cm

T1m1c microinvasion .1 cm or less T1a >.1 to .5 cm

T1b >.5 to 1 cm T1c >1 to 2 cm T2 >2 to 5 cm T3 >5cm

T4 any size tumor with direct extension to : a) chest wall or b) skin T4a chest wall, not including pectoralle muscle

T4b skin edema, ulceration, satellite skin nodul T4c 4a et 4b

10

T4d inflammatory carcinoma

Nx regional lymph nodes cannot be removed N0 no regional lymph node metastasis

N1 metastasis to moveable ipsilateral axillary lymph mode

N2

metastases in ipsilateral axillary lymph nodes fixed of matted (N2a) or met.

only in clinically apparent ipsilateral mammary nodes without clinically evident axillary lymph nodes. ( N2b)

N3

Metastases in ipsilateral infraclavicular lymph nodes (N3a) or clincially apparent ipsilateral internal mammary lymph nodes (N3b) or ipsilateral supraclavicular lymph nodes (N3c)

MX distant metastasis cannot be assessed M0 no distant metastasis

M1 distant metastasis

P

classification Criteria

pNx Regional lymp nodes cannot be assessed, No regional l. node metastasis histologically, Metastasis in 1-3 axillary lymph mode

pN1mi Micrometastasis > 0.2 mm to < 2 mm

pN1a Metastasis > 0.2 mm + at least one node > 2 mm

pN1b Metastasis in internal mammary l. nodes detected by SLN pN1c Metastasis in 1-3 axill. + internal mammary l. nodes by SLN

11

pN2 Metastases in 4-9 ipsilateral lymph mode

pN2a Metastases in 4-9 axillary + at least one > 2 mm

pN2b Metastasis in clinically apparent internal mammary l. nodes without axillary lymph nodes metastasis

pN3a Metastases in 10 or more ipsilateral axillary lymph nodes or ipsilateral infraclavicular

pN3b

clinically apparent internal mammary l. nodes with 1 or more axillary l.

nodes or more than 3 axillary lymph nodes with microscopic met. in internal mammary l. Nodes

pN3c ipsilateral supraclavicular l. Nodes

2.4 Biologi Molekuler Kanker Payudara

Klasifikasi terkini dari molekular kanker payudara secara umum didasarkan pada profil ekspresi gen yang meliputi; (Zhang, M.H. et al 2013)

i. Marker yang berhubungan dengan luminal, seperti cytokeratin (CKs) ii. Hormon reseptor, seperti ER, PR dan Androgen reseptor

iii. Growth factor receptors, seperti Human epidermal growth factor receptor (HER )

iv. Anti apoptosis, seperti Bcl-2 dan p53

v. Cell proliferation indicators, seperti Ki-67, dan survivin

vi. Cell invasion related factor, seperti matrix metaloproteinase (MMP) dan integrin

vii. Signal trasduction pathway member, seperti PI3K/AKT pathway viii. Cell cycle control, seperti cyclin dan cyclin dependent kinase

(CDKs)

Ekspresi dari biomarker pada kanker payudara telah luas digunakan untuk indikator prognostik dan prediktif terhadap terapi hormonal dan kemoterapi. Saat ini biomarker yang paling sering dipakai sebagai indikator prognostik dan

12

prediktif terhadap terapi hormonal dan kemoterapi adalah Estrogen reseptor (ER), Progesteron reseptor (PR), human epidermal growth factor (HER 2) dan proliferasi dari Ki-67. (Haron S,et al 2013)

2.4.1 Siklus Sel

Penelitian tentang hormon steroid terhadap kanker payudara sudah ada sejak tahun 1950-an, adanya keterlibatan faktor pertumbuhan (growth factor) belum banyak dikemukakan hingga tahun 1980-an dan pada tahun tersebut juga berkembang penelitian tentang oncogen supressor gene yang terlibat pada progresifitas suatu penyakit. Hal ini juga menjadi faktor penting hubungannya dengan adhesi celular, growth factor, dan regulasi steroid pathways. Tahun 1990 dikemukan pula adanya keterlibatan faktor familial pada kanker payudara. Dan pada akhirnya dekade ke-20 penelitian berkembang dengan didasari pengertian tentang siklus sel, DNA repair, kematian cell (Apoptosis), dan regulasinya. Pada awal abad ke-21 penelitian berkembang didasari oleh adanya keterlibatan peranan molekular terhadap proses kegagalan pengobatan, mekanisme resistensi terhadap kemoterapi, antiestrogen, radiasi dan proses fundamental dari invasi, angiogenesis, dan metastasis. Metode Teknologi yang baru untuk kultur sel dari kelenjar mammary pada percobaan binatang untuk kanker seperti tissue microarray, laser cupture microdissectiondan automated imunohistochemistry readers. Pendukung lainnya pada cytogenetic (Fluroscence in situ Hybridization /FISH, BAC array CGH, metode tersebut sebagai pendekatan terhadap preventif dan terapi penyakit. (Devita J.R., Vincent T. 2000)

Defek pada kontrol checkpoint siklus sel adalah dasar terhadap akumulasi kerusakan dari gen pada epitel sel payudara yang mengarah menjadi kanker.

Empat siklus transisi sel dari G1S, G2M, formasi spindel dan cytokinesis,dan doughter cel separation setelah M (karyokinesis). Merupakan hal penting pada kerusakan genetik. Pada sel normal kerusakan DNA dan defek replikasi menyebabkan siklus sel terhenti (cycle cel arrest), DNA repair dan program kematian cell (apoptosis). Kerusakan DNA bisa disebabkan karena radiasi, kemoterapi, dan premalignacy atau keganasan yang berasosiasi dengan perubahan sel. (Devita J.R., Vincent T. 2000)

13

2.4.2 Reseptor Steroid

Materi ini terfokus pada reseptor estrogen dan progesteron dimana kedua steroid ini berperan penting pada kanker payudara. ER dan PR merupakan dimeric, protein regulasi. Steroid ini merupakan regulasi steroid yang banyak berperan pada aspek modulator patologi kelenjar payudara. Kedua hormon ini bekerjasama dalam pertumbuhan epitel payudara, diferensiasi dan survival pada payudara. Estrogen reseptor dan progesteron reseptor berperan sebagai reseptor nuclear dalam supresor gen dan oncogen utuk modulator transkipsi terhadap target gen. ER adalah sebagai homodimeric atau heterodimeric terdiri dari α dan β reseptor. Lain halnya dengan PR selalu heterodimeric protein (PRa dan PRb subunit). Meskipun ERα memegang peranan penting pada duktus payudara pada masa pubertas, PR dan ER ß lebih berperan pada laktasi lobulus. Baik ER dan PR bekerja sama pada terjadinya mutasi. Reseptor ini berasosiasi dengan protein lain termasuk heat-shock protein, dan beberapa koaktivator dan protein corespressor (CBP/p300, P/CAF, SRC-1,TIF-2, AIB-1,, N-CoR, SMRT,NSD-1) dimana memodulator asetilasi dan histon. ER dan PR juga dikenal kemampuannya memodulator secara langsung ekspresi reseptor growth factor pathway dan downstream, regulasi gen siklus sel, yang dikenal sebagaiprotooncogen nuclear.Protooncogen nuclear ini bersama dengan protein regulator siklus sel lainnya seperti, AIB-1, c-Myc, dan cyclin D-1, memperlihatkan point convergensi regulator terhadap steroid dan growth factor pathways.( Devita J.R., Vincent T. 2000)

Hubungan yang kuat dan ekspresi dari amplified in breast cancer(AIB- 1),Cyclin D-1 asosiasi dengan ER positif kanker payudara. ER di plasma membran berikatan dengan p85 subunit dari phospoinositide 3 kinase (P13k) dan mengirimkan promitogenic dan signal prosurvival melalui Akt. ER berlokalisasi di cytoplasma yang kemudian bertindak sebagai nongenomic melalui mekanisme multipel potensial termasuk berinteraksi dengan metastatic tumor antigen 1(MTA1). MTA-1 ini meningkat pada beberapa kanker metastase. Cytoplasmic ER lebih mudah untuk berinteraksi dibandingkan nuclear seperti nongenomic, dengan plasma membran seperti P13K. Plasma membran mentransfer ER-α dari citoplasma melibatkan spesifik interaksi melalui serine 522 dengan caveolin

14

yang berkolaborasi pada supressor kanker payudara. Penemuan ini membuktikan adanya multiple mekanisme dan komplek untuk faktor pertumbuhan terhadap steroid reseptor pada ekspresi progresifitas keganasan yang lebih oleh sel kanker payudara dan dari kontrol hormonal yang normal. (Devita J.R., Vincent T, 2000)

Karena pertumbuhan kanker payudara sering meningkat regulasinya oleh hormon steroid tersebut, maka ketergantungan ER/PR selalu digunakan untuk faktor prediktif sebagai prognosis yang baik dan keuntungannya dengan respon terhadap antihormonal terapi. Sangat menarik bahwa ekspresi ER/PR sangat meningkat regulasinya pada ductal carcinoma insitu dan pada hormon dependent breast cancer dan relatif normal epitel payudara.(Devita J.R., Vincent T, 2000)

2.4.3 Reseptor Estrogen

Estrogen receptors (ER) pertamakali diidentifikasi oleh Elwood V. Jensen di University of Chicago pada tahun 1950. Kemudian pada tahun 1996 Kuiper berhasil mengidentifikasi gen untuk ERβ pada prostat dan ovarium tikus (Kuiper, 2006).ER mungkin merupakan faktor prediktif yang paling utama yang diperiksa pada karsinoma payudara. Sekitar duapertiga wanita penderita karsinoma payudara berumur <50 tahun mempunyai ekspresi ER positif, sementara sekitar 80% tumor pada wanita berusia >50 tahun adalah ER positif. Hal ini mempunyai implikasi terapeutik yang signifikan (Payne SJL, 2008). Secara umum konsentrasi ER lebih rendah pada wanita premenopausal daripada postmenopausal. Fisher et al. menyatakan bahwa adanya ER berhubungan secara signifikan dengan derajat inti yang tinggi dan derajat histopatologi yang rendah, tidak adanya nekrosis, dan usia pasien yang lebih tua (Rosai J, 2004).

Estrogen reseptor (ER) merupakan marker biologi yang paling penting pada kanker payudara. Struktur ER pada pasien kanker payudara dapat menjadi respon prediktif terhadap terapi hormonal. Dari 36 studi komprehensif yang dievaluasi ekspresi dari ER rata rata 68,7%(49-91,6%). Beberapa studi lain menyatakan ekspresi ER berbanding terbalik dengan grading nuklear pada ductal carcinoma insitu (DCIS). Ekspresi ER lebih tinggi pada lesi yang berdifrensiasi baik dibandingkan pada yang difrensiasi jelek.( Lari SA and Kuerer HM, 2011)

15

Sebagai biomarker prediktif, ekspresi ER dapat memprediksi respon terhadap terapi spesifik pada invasive breast cancer, keberadaan ekspresi ER dan derajat dari ekspresi ER secara tegas menunjukkan respon terhadap tamoxifen yang memblok ER, dan aromatase inhibitors (AIs) yang mencegah produksi dari estrogen. Pada wanita dengan ekspresi ER positif, ER dapat menunjukkkan ekspresi yang mempengaruhi biomarker lain yang relevan dan meningkatkan harapan hidup dan mengurangi risiko kekambuhan pada wanita yang mendapat tamoxifen atau aromatase inhibitor dibandingkan dengan wanita yang tidak mendapat obat. (Lari SA and Kuerer HM, 2011)

Estrogen reseptor mengalami over-ekspresi pada sekitar 70% kanker payudara yang kemudian disebut ER positif. Mekanisme proses karsinogenesis pada kanker payudara dapat terjadi melalui ikatan estrogen pada ER, menstimulasi proliferasi sel-sel payudara yang menimbulkan peningkatan pembelahan sel dan replikasi DNA yang menimbulkan mutasi, dan metabolisme estrogen memproduksi limbah yang toksik terhadap gen dan metabolit yang menyebabkan mutasi. Kedua proses akan menyebabkan inisiasi, promosi, dan proses karsinogenesis (Yager JD, 2006). Hal ini menyebabkan ER mempunyai peran penting dalam proses karsinogenesis, dan penghambatannya melalui targeting endokrin, baik secara langsung dengan menggunakan agonis lemah estrogen (selective estrogen receptor modulators) maupun secara tidak langsung dengan mengeblok perubahan androgen menjadi estrogen (misalnya : aromataseinhibitor), merupakan terapi terhadap kanker payudara. Tumor payudara yang ER positif dan atau PR positif mempunyai risiko mortalitas lebih rendah daripada ER negatif dan atau PR negatif. (Payne SJL, 2008).

Paparan terhadap estrogen adalah faktor risiko untuk kanker payudara.

Hormon ini menimbulkan efeknya melalui reseptor estrogen, yang merupakan protein inti, terdiri dari 2 subtipe, ERα dan ERβ. Keduanya merupakan faktor transkripsi yang memperantarai kerja estrogen. Keduanya mengikat estradiol pada lokasi yang sama, namun berbeda afinitas dan respon yang dihasilkannya.

ERα ditemukan lebih dulu, dan kemudian diubah namanya dari ER menjadi ERα saat ditemukan subtipe yang kedua. ERα positif pada hampir 70% kanker payudara, namun nilai prediktifnya tidak ideal karena sekitar sepertiga kanker

16

payudara yang metastase dengan ER positif tidak merespon terapi hormonal.

ERβ lebih sedikit dikenal, dan sebagian besar data klinis yang tersedia mengacu pada ERα (Payne SJL, 2008). Kedua bentuk reseptor estrogen ini dikode oleh gen yang berbeda, yaitu ESR1 dan ESR2 pada kromosom 6 dan 14 (6q25 dan 14q). Kedua reseptor ini diekspresikan secara luas pada berbagai jaringan, yang berbeda, dengan pola ekspresi yang berbeda pula. ERα ditemukan pada endometrium, sel-sel kanker payudara, sel stroma ovarium, dan di hipothalamus.

Erβ ditemukan pada ginjal, otak, tulang, jantung, mukosa usus, prostat, dan sel- sel endotel. ER dalam fase unligand merupakan reseptor sitoplasma, namun penelitian menunjukkan adanya fraksi ER yang bergeser ke dalam inti (Levin ER, 2005). ERα berhubungan dengan tumor yang mempunyai derajat diferensiasi lebih baik, sementara keterlibatan Erβ masih diperdebatkan.

ER berikatan dengan hormon estradiol dan pada obat anti kanker Tamoxifen (3ERT). Keduanya berikatan pada ujung yang berbeda, yang menimbulkan aktivitas yang berbeda pula (agonis dan antagonis). Konsep dari modulator selektif terhadap ER dibuat berdasarkan kemampuan untuk memicu interaksi ER dengan protein-protein yang berbeda apakah protein tersebut berfungsi sebagai ko-aktivator atau ko-represor. Rasio dari ko-aktivator dan ko- represor ini bervariasi pada masing-masing jaringan. Dan akibatnya ligand yang bersifat agonis (pada organ-organ dimana ko-aktivator dominan) pada beberapa jaringan mungkin bersifat antagonis pada jaringan yang lain (pada organ-organ dimana ko-represor dominan). Contohnya Tamoxifen, yang bersifat antagonis di payudara dan digunakan untuk terapi kanker payudara, pada tulang bahan ini bersifat agonis (sehingga bisa mencegah osteoporosis), dan agonis parsial pada endometrium (meningkatkan risiko kanker kandungan).

Apabila tidak ada hormon estrogen, ER sebagian besar terletak pada sitosol. Ikatan pada reseptor memicu perpindahan reseptor dari sitosol ke inti, kemudian berikatan dengan DNA. Kompleks yang terbentuk kemudian meregulasi sintesa protein yang akan menimbulkan perubahan fungsi sel.

Sebagian ER terletak pada permukaan membran sel dengan perlekatan pada caveolin-1 dan membentuk kompleks dengan protein G, striatin, reseptor tyrosin kinase (misal : EGFR dan IGF-1) dan non reseptor tyrosin kinase (misal : Src).

17

Melalui striatin ER meningkatkan kadar Ca2+ dan NO. Melalui reseptor tyrosin kinase, beberapa signal dikirimkan ke inti melalui jalur mitogen activated protein kinase (MAPK/ERK) dan jalur phosphoinositide 3-kinase (PI2K/AKT).

Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3β) menghambat transkripsi melalui ER yang terletak di inti dengan menghambat fosforilasi serine 118 dari nuclear ERα.

Fosforilasi ini menghilangkan efek inhibitor ER. 17β-estradiol mengaktivasi GPR 30 (sebuah G protein-coupled receptor). Namun letak dan fungsi reseptor ini masih merupakan suatu kontroversi.

Terapi endokrin untuk kanker payudara melibatkan selective estrogen receptor modulators (SERMs) yang bertindak sebagai ER antagonis pada jaringan payudara atau inhibitor aromatase. SERM yang lain, raloxifene telah digunakan sebagai kemoterapi preventifuntuk wanita yang berisiko tinggi mengidap kanker payudara. Obat kemoterapi lain, Faslodex yang bertindak sebagai antagonis juga meningkatkan degradasi ER (Fabian CJ, 2005).

Selain pada kanker payudara, estrogen dan ER juga tampak berperan dalam kanker ovarium, kanker usus besar, kanker prostat, dan kanker endometrium. Kanker usus besar tahap lanjut dihubungkan dengan hilangnya ekspresi Erβ, ER yang dominan di jaringan usus besar, dan kanker usus besar di terapi dengan agonis spesifik Erβ.

Gambar 2.4 Dasar Terapi Endokrin pada Kanker Payudara.

ER=estrogen receptor, EREs=estrogen response element

18

(Dikutip dari Brufsky A. M.(2011): In Understanding the estrogen receptor signaling pathway: focus on current agents for breast cancer in postmenopausal women )

2.4.4 Reseptor Progesteron

Progesteron reseptor (PR) sama pentingnya dengan estrogen reseptor (ER) pada kanker payudara invasif. Pada kanker payudara invasif, ekspresi dari PR memiliki prognostik yang lemah terhadap disease free survival dan juga sebagai prediktor terhadap terapi hormonal. Dari 28 studi tentang PR didapat ekspresi dari PR rata rata 59,6% ( 40-83,3%). Seperti ER, ada hubungan terbalik antara ekspresi PR dan grading inti. Pasien dengan high grade DCIS memiliki ekspresi PR positif yang lebih rendah dibanding dengan pasien non-high grade DCIS.(

Lari SA and Kuerer HM, 2011)

Ekspresi dari PR sangat kuat ketergantungannya dengan keberadaan ER.

Tumor dengan ekpresi PR positif tetapi ER negatif sangat jarang dan hanya berkisar < 1% dari semua kasus kanker payudara( Viale et al.2008). berdasarkan alasan ini, tumor dengan ekspresi positif PR dengan ER negatif harus dilakukan pemeriksaan ulang untuk menghindari false negatif pada ER. Ada bukti nyata bahwa pada kanker payudara yang metastase dengan ekspresi positif pada kedua reseptor ER dan PR memiliki respon terapi anti estrogen yang lebih baik dibandingkan hanya ekspresi ER yang positif. (Elledge et al.2000)

Selama ini ER digunakan sebagai determinan utama respon terhadap hormonal terapi pada kanker payudara. Berdasarkan ekspresi hormonalnya kanker payudara dapat dikelompokkan menjadi 4 kelompok : positif ganda (ER positif dan PR positif), positif tunggal (ER positif dan PR negatif atau ER negatif dan PR positif), serta negatif ganda (ER negatif dan PR negatif). Tumor positif ganda (55- 65% kanker payudara) mempunyai prognosis yang lebih bagus dan respons yang bagus terhadap hormonal terapi. Kelompok ini juga dikaitkan dengan umur yang lebih tua, derajat yang lebih rendah, ukuran tumor lebih kecil, dan mortalitas yang rendah. Dunwald et al. menyatakan bahwa hubungan antara angka kematian dengan ekspresi reseptor hormonal tidak terkait terhadap stage, umur atau grade dari kankernya. Tumor yang negatif ganda yang merupakan kelompok terbesar

19

kedua (18-25%) sekitar 85%-nya merupakan tumor derajat 3, dan dihubungkan dengan tingkat rekurensi yang tinggi, ketahanan yang rendah, dan tidak responsif terhadap terapi hormonal. Sementara untuk kelompok yang positif tunggal, ER positif dan PR negatif (12-17%) dan ER negatif dan PR positif (1-2%) masih belum banyak dimengerti konsekuensinya. Kelompok ini dapat dihubungkan dengan derajat histopatologi yang tinggi, prognosis yang buruk, dan ukuran tumor yang besar (Ellis IO, 2003).

Kanker payudara adalah penyakit yang heterogen dengan profile biologi marker yang bervariasi dan prognosis klinis yang berbeda. Prognosis pada setiap pasien didasarkan pada analisa marker biologi tumor primer yaitu estogen reseptor (ER), progesterone reseptor (PR), HER-2 , dan ki-67, bersama dengan umur, ukuran tumor, grading histopatologi, dan pembesaran kelenjar getah bening. Studi ekspresi gen dan imunohistokimia yang didasarkan pada microarray menunjukkan informasi prognosis dan prediktif dengan menggabungkan marker biologi pada tumor primer.

Penggolongan subtipe kanker payudara berdasarkan pemeriksaan Immunohistochimie (IHC), ( Asako O, et al, 2013) yaitu :

- Luminal A : ER/PR (+), HER2 (-), Ki67 < 25%.

- Luminal B: HER-2 (-) : ER/PR (+), Ki67 > 25%.

- Luminal B: HER-2 (+) : ER/PR (+), HER (+), any Ki67.

- HER-2(-) : ER/PR (-), HER-2 (+).

- Triple Negative : ER/PR (-), HER-2 (-)ed

Luminal A mempunyai prognosis yang lebih baik dari luminal B dan terapi sistemik dengan hormonal lebih dianjurkan. Luminal B dengan proliferasi tinggi dan/atau grading histology yang tinggi terapi sistemik dengan kemoterapi diikuti dengan terapi hormonal lebih direkomendasikan. (Asako O, et al, 2013)

2.5. Premenopausal dan Postmenopausal

Pada tahun 1996, WHO membuat beberapa pengertian yang berhubungan dengan menopausal. Natural menopausal didefinisikan sebagai berhentinya menstruasi secara permanen akibat terhentinya aktivitas folikel ovarium, yaitu terjadi bila tidak terdapat menstruasi selama 12 bulan dengan tidak didapat

20

kelainan patologis atau psikologis yang menjadi penyebab. Transisi menopausal/

menopausal transition, yaitu periode waktu sebelum haid terakhir (Final Menstrual Period/ FMP) ketika terjadi perubahan siklus menstruasi.

Premenopausal adalah istilah yang digunakan untuk masa reproduktif sampai dengan terjadinya Final Menstrual Period.

Perimenopause adalah ketika seorang wanita mengalami peralihan dari masa reproduktif ke masa non reproduktif, atau dikatakan juga periode menuju menopausal (ketika muncul gejala/ keluhan endokrin, biologis, dan manifestasi klinik dari menopause) dan satu tahun setelah terjadi menopausal. Seorang wanita memasuki masa perimenopause pada usia 40 tahun dan akan mengalami menopause pada usia 51,5 tahun. Namun demikian, usia terjadinya menopause tidak sama pada masing – masing individu. Perbedaan usia memasuki menopause dipengaruhi oleh beberapa faktor, yaitu wanita nullipara, penderita diabetes mellitus, perokok berat, status gizi yang buruk, gaya hidup vegetarian, tingkat sosial ekonomi yang rendah akan lebih awal memasuki masa menopause.

Gambar 2.7 : Fase Klimakterium

(Sumber : Baziad A, Endokrinologi Ginekologi. 2008).

Postmenopausaladalah masa setelah menopause sampai senium yang dimulai setelah 12 bulan amenorea, pada keadaan ini kadar estradiol yang rendah menyebabkan endometrium atropi sehingga haid tidak mungkin terjadi. Pada wanita yang gemuk dapat ditemukan kadar estradiol yang tinggi. Wanita

21

dikatakan senium bila telah memasuki usia pascamenopause lanjut, yaitu usia >

65 tahun.( Baziad, 2008)

Penelitian Rajan et al 2014 mengklasifikasikan premenopausal dan postmenopausal berdasarkan kriteria The Early Breast Cancer Trialists’

Collaborative Group. Premenopausal didefinisikan sebagai kelompok yang terdiri dari wanita dengan usai 50 tahun atau lebih muda. Sementara post menopausal didefinisikan sebagai kelompok yang terdiri dari wanita dengan usia 51 tahun atau lebih tua (Rajan et al, 2004)

2.6. Terapi Hormonal

Terapi hormonal yang mulai dikembangkan sejak satu abad yang lalu, masih paling efektif dan paling jelas targetnya dari terapi sistemik untuk kanker payudara. Adjuvan hormonal terapi diindikasikan hanya pada payudara yang menunjukkan ekspresi positif dari estrogen reseptor (ER) dan atau progesterone reseptor (PR) tanpa memandang usia, status menopause, status KGB aksila maupun ukuran tumor. ER positif pada sepertiga penderita kanker payudara dan sepertiga kasus rekuren, sedang PR positif pada 50% ER negatif. Pemberian terapi hormonal pada ER atau PR negatif tidak akan memperbaiki overall survival ataupun disease free survival dan bahkan merugikan pada premenopause.

Tujuan terapi hormonal pada kanker payudara adalah untuk menghilangkan atau mengurangi estrogen dalam sel tumor (estrogen deprivation). Hal ini dapat diperoleh dengan :

• Blockade reseptor dengan selective estrogen receptor modulator (SERM),misalnya tamoxifen atau toremifen

• Supresi sintesis estrogen pada wanita post menopausal dengan aromatase inhibitor, misalnya anastrozole, letrozole, exemestane atau analoge LHRH (Luteinizing hormone realeasing hormone) pada wanita premenopausal

• Ablasi ovarium dengan oophorectomy atau radiasi eksterna pada premeopausal.

22

Beberapa penelitian belakangan menunjukkan bahwa aromatase inhibitor (misalnyaanatrozole) lebih superior dibanding tamoxifen pada penderita pasca menopausal. Pada protokol PERABOI 2003 tamoxifen diindikasikan untuk penderita dengan ER dan atau PR positif sedangkan ablasi ovarium (oophorectomy) diindikasikan apabila :

• Tanpa pemeriksaan reseptor

• Premenopausal

• Menopausal 1-5 tahun dengan efek estrogen positif

• Perjalanan penyakit lambat intermediated growing.

Tamoxifen diberikan 20 mg/hari, diberikan selama 5 tahun lebih superior dibanding jangka waktu yang lebih pendek. Dosis untuk aromatase inhibitor adalah : Anastrozole (Arimidex) 1 mg/hari per oral, Letrozole (femara) 2,5 mg/hari dan Exemestane ( Aromasin) 25 mg/ hari per oral.(Suyatno dan Pasaribu ET, 2014)

23 BAB 3

METODOLOGI PENELITIAN

3.1 Desain Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian dengan rancangan cross sectional analitik untuk melihat perbedaan ekspresi dari reseptor estrogen dan progesteron pada pasien kanker payudara premenopausal dan postmenopausaldi RSUP H. Adam Malik Medan.

3.2 Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian ini akan dilakukan di divisi Bedah Onkologi FK USU RSUP H. Adam Malik dan bagian Patologi Anatomi RSUP H. Adam Malik Medanperiode Januari 2013 - Mei 2015.

3.3 Populasi dan Sampel Penelitian Populasi

Populasi penelitian ini adalah semua pasien kanker payudara yang datang di Divisi Bedah Onkologi RSUP. H. Adam Malik periode Januari 2013 -Mei 2015.

Sampel

Pasien kanker payudara di RSUP H. Adam Malik Medan periode Januari 2013 - Mei 2015yang memenuhi kriteria inklusi dan tidak memenuhi kriteria eksklusi.

Kriteria Inklusi:

- Semua kasus kanker payudara yang telah dilakukan pemeriksaan histopatologi dan imunohistokimia.

- Semua kasus kanker payudara dengan hasil histopatologi invasive ductal carcinoma.

- Terdapat diagnosa status menopause.

- Bersedia diikutkan dalam penelitian setelah inform konsen.

Kriteria Eksklusi:

- Pasien yang sudah mendapat kemoterapi dan radioterapi sebelumnya - Pasien yang telah dilakukan bilateral ooforektomi sebelumnya.

- Pemeriksaan patologi anatomi yang tidak lengkap, blok parafin yang rusak.

24

3.4 Besar Sampel

Besar sampel dihitung dengan rumus sebagai berikut. (Dahlan M. S, 2013):

n1 = n2 = �𝑍𝛼 �2𝑃𝑄 + 𝑍𝛽 �𝑃1𝑄1 + 𝑃2𝑄2

𝑃1−𝑃2 �²

3.5 Cara Pengambilan Sampel

Berdasarkan penentuan besar sampel diatas, maka untuk tiap kelompok diperlukan jumlah sampel 62 orang. Namun bila total sampel tidak lebih besar dari dua kali perhitungan sampel, seluruh sampel dianalisis.

Zα Nilai standar deviasi normal untuk α = 5% 1,64 Zβ Nilai standar deviasi normal untuk β =20% 0,84 P2 Proporsi pada kelompok yang sudah diketahui nilainya 0,63

Q2 1 – P2 0,37

P1 Proporsi pada kelompok yang nilainya merupakan

judgement peneliti 0,8

Q1 1 – P1 0,2

P1 – P2 Selisih proporsi minimal yang dianggap bermakna

0,17

P Proporsi total = (P1 + P2)/2 0,715

Q 1 – P 0,285

n1 = n2 Jumlah subjek pada kelompok premenopausaldan

kelompok postmenopausal 55,5 (56)

Total sampel masing-masing kelompok: 56 + (56 x 10%) = 62 orang

25

3.6 Kerangka Konsep

Premenopausal

Postmenopausal

Kemoterapi Terapi Hormonal Radioterapi

Kanker Payudara ER/PR

Ooforektomi

26

3.7 Alur Penelitian

Gambar 3.1. Alur Penelitian ALUR PENELITIAN

Pasien Kanker Payudara Pre Menopausal periode Januari 2013 – Mei 2015

Analisa data demografi:

- Umur pasien - Jenis histopatologi - TNM

Ekspresi ER /PR Postmenopausal Ekspresi ER /PR Premenopausal

Pemeriksaan IHK

Analisa Perbedaan Pada Premenopausal dan

Postmenopausal Block Parafin

Pasien Kanker Payudara Post Menopausal periode

Januari 2013 – Mei 2015

Analisa data demografi:

- Umur pasien - Jenis histopatologi - TNM

Pemeriksaan IHK Block Parafin

27

3.8 Etika Penelitian

Penelitian ini dilaksanakan dengan menggunakan data rekam medik dan parafin blok penderita kanker payudara sebagai subjek penelitian, yang selama pelaksanaannya tidak bertentangan dengan nilai-nilai kemanusiaan dan kode etik penelitian biomedik. Izin didapat dari Komisi Etika Penelitian Fakultas Kedokteran USU.

3.9 Definisi Operasional

- Usia adalah usia pada saat penderita datang ke RSUP H. Adam Malik dan ditegakkan diagnosis menderita kanker payudara.

- Premenopausal didefinisikan sebagai kelompok yang terdiri dari wanita dengan usai 50 tahun atau lebih muda. Sementara post menopausal didefinisikan sebagai kelompok yang terdiri dari wanita dengan usia 51 tahun atau lebih tua. (Rajan et al, 2004)

- Ekspresi estrogen reseptor (ER ) dan progesteron reseptor (PR) adalah penilaian ekspresi estrogen dan progesteron reseptor. Pemeriksaan menggunakan pulasan immunohistokimia pada arsip patologi anatomi.

Fiksasi dengan menggunakan formalin seyogyanya tidak kurang dari 6 jam dan tidak melebihi 48 jam sebelum dilakukan prosesing untuk mencegah rusaknya antigenisitas yang diperlukan pada pulasan imunohistokimia.

( Kartika dkk,2009)

- Skor positif pada pemeriksaan imunohistokimia (IHK) ER dan PR didefinisikan sebagai dijumpainya ≥ 1% sel-sel neoplastik pada inti yang diwarnai, yang dibagi atas tiga grading yaitu (1+) weak, (2+) moderate, dan (3+) strong intensitas. ER dan PR negatif jika < 1% sel- sel neoplastik pada inti yang diwarnai. (Hammond et al, 2010)

28

(

( di kutip dari Yanagawa M, et al 2012)

3.10 Rencana Pengolahan dan Analisis Data

Data yang terkumpul akan diolah, dan disajikan dalam bentuk tabel distribusi dan diagram dengan program SPSS 20.0. Data ER dan PR disajikan dalam bentuk kategorik. Perbandingan beda proporsi ER-PR pada kelompok kanker payudara premenopausal dan postmenopausal dianalisis dengan uji Chi- square.

Gambar 3.1 Ekspresi Positif ER dan PR

Gambar 3.2 Ekspresi negatif ER dan PR

29 BAB 4

HASIL PENELITIAN

Selama periode penelitian diperoleh data dari Januari 2013 – Mei 2015 didapat 245 sampel yang diperoleh secara acak yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi untuk pemeriksaan imunohistokimia dari blok paraffin yang ada.

4. 1 Analisa Hasil

Berdasarkan data sampel yang telah diambil, hasil penelitian data demografik dan karakteristik subjek penelitian dapat dilihat pada tabel-tabel yang disajikan berikut ini.

Tabel 4.1 Karakteristik klinik dari 245 pasien

Mayoritas responden penelitian ber-usia 41-50 tahun (34.3%) diikuti responden ber-usia 51-60 tahun (29.8%). Pasien premenopausal 137 (55.9%), sedangkan postmenopausal 108 (44.1%). Grading histopatologi terbanyak berdasarkan Bloom and Richardson Grading System adalah grade 2 (moderately diffferentiated ) sebanyak 147 (60%).

Variabel Jumlah %

Jenis Kelamin:

Perempuan Usia :

< 40tahun 41-50 tahun 51- 60 tahun

> 60 tahun Status Menopausal :

Premenopausal Postmenopausal Histopatologi :

(Invasive Ductal carcinoma) IDC (Invasive Lobular Carcinoma) ILC GradingHistopatolgi

Grade I Grade II Grade III Ukuran Tumor cT2

cT3 cT4

Metastasis Jauh M0

M1

245

53 84 73 35

137 108

245 0

53 147 45

11 39 195

191 54

100

21.6 34.3 29.8 14.3

55.9 44.1

100 0

21.6 60.0 18.4

4.5 15.9 79.6

78.0 22.0

30

Tabel 4.2 Gambaran Imunohistokimia Pasien Kanker Payudara di RSUP HAM

IHK Jumlah %

Imunohistokimia :

Estrogen Receptor (ER)

• ER (+)

• ER (-)

99 146

40.4 59.6

Progesteron Receptor (PR)

• PR (+)

• PR (-)

72 173

29.4 70.6

Data status ekspresi reseptor estrogen (ER) dan progesterone(PR) diperoleh dengan pemeriksaan blok parafin pasien kanker payudara secara imunohistokimia. Dari 245 blok parafin yang diperiksa pada penelitian ini terdapat status ER negatif dan PR negatif lebih banyak yaitu 146 pasien (59.6%) dan 173 pasien (70.6%), sedangkan ER positif dan PR positif masing masing 99 pasien (40.4%) dan 72 pasien (29.4%) .

Tabel 4.3 Perbedaan Ekspresi Reseptor Estrogen dan Reseptor Progesteron Pada Premenopausal dan Postmenopausal

Status Menopausal

Reseptor Estrogen (%) Reseptor Progesteron (%)

Positif Negatif Positif Negatif

Premenopausal 53 (38.7) 84 (61.3) 46 (33.6) 91 (66.4) Postmenopausal 46 (42.6) 62 (57.4) 26 (24.1) 82 (75.9)

P* 0.536 0.105

*x^2-test

Ekspresi dari reseptor estrogen dan progesteron (ER dan PR) pada kanker payudara di RSUP H. Adam Malik ER positif dan PR positif lebih banyak pada pasien premenopasual daripada pasien postmenopausal, namun tidak bermakna secara statistik dengan masing masing nilai p=0.536 dan p=0.105.

31

Tabel 4.4 Perbedaan Reseptor Hormonal dengan Status Menopausal Pasien Kanker Payudara di RSUP HAM

Status Menopasual

Reseptor Hormonal (%)

ER+ dan PR + ER+ dan PR- ER- dan PR+ ER- dan PR-

Premenopausal 33 (24.1) 23 (16.8) 15 (10.9) 66 (48.2)

Postmenopausal 25 (23.1) 22 (20.4) 2 (1.9) 59 (54.6)

P* 0.043

*x^2-test = 8.140 df 3

Dari pemeriksaan reseptor hormonal pada pasien kanker payudara menunjukkan reseptor hormonal negatif ganda (ER dan PR negatif) merupakan yang terbanyak baik pada pasien premenopausal maupun postmenopausal yaitu masing masing 66 pasien (48.2% ) dan 59 pasien (54.6%) . Kasus ER dan PR Positif ganda menunjukkan frekuensi tertinggi pada pasien premenopausal yaitu 33 pasien (24.1%) sedangkan postmenopausal 25 pasien 23.1%). Secara statistik menunjukkan perbedaan yang bermakna dengan nilai p=0.043.

Tabel 4.5 Perbedaan Ekspresi Reseptor Hormonal pada Premenopausal dan Postmenopausal

Status Menopausal Ekspresi Reseptor Hormonal (%)^a

Positif Negatif

Premenopausal 71 (51.8) 66 ( 48.2)

Postmenopausal 50 (46.3) 58 (53.7)

P* 0.390

*x^2-test df 1

a Ekspresi Reseptor Hormonal positif jika kedua reseptor ER dan PR positif atau salah satu ekspresi dari ER atau PR positif ( ER+ dan PR+, ER+ dan PR-, ER- dan PR-), dikatakan negatif jika kedua reseptor ER dan PR negatif.

Dari tabel 4.5 diatas didapat bahwa ekspresi reseptor hormonal pada pasien premenopausal lebih tinggi daripada pasien postmenopausal masing masing 71