BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang Masalah
Tendon merupakan salah satu bagian dari sistem muskulotendinous yang memiliki fungsi utama memindahkan kekuatan dari otot ke tulang sehingga dapat menghasilkan gerakan pada sendi. Tendon memiliki kekuatan yang lebih besar dibandingkan otot dan sering terkena cedera baik yang berupa regangan (tensile) maupun tekanan (compression). Tendon dapat menahan beban sampai 17 kali berat badan. Selain itu tendon juga memiliki peranan sebagai shock absorbers, tempat menyimpan energi dan mempertahankan postur tubuh. Cedera pada tendon dapat disebabkan oleh berbagai macam hal, salah satunya adalah pemakaian obat-obatan.
Cedera ini dapat berupa tendinopati dan terputusnya tendon secara spontan, merupakan permasalahan yang dapat menimbulkan morbiditas dan pembiayaan yang tinggi pada penanganannya, oleh karena itu muncul permasalahan bagaimana mencegah terjadinya cedera pada tendon yang disebabkan oleh pemakaian obat- obatan.
Kerusakan kolagen merupakan salah satu faktor yang dapat menimbulkan kelainan pada tendon. Kerusakan kolagen dapat disebabkan oleh keturunan, umur, makanan, hormonal, dan obat-obatan (O’Brien, 2005). Kerusakan kolagen pada fase
awal tidak memberikan gejala klinis dan bila kerusakan tetap berjalan, dapat sebagai trigger terjadinya ruptur tendon (Sharma dan Maffulli, 2005). Untuk itu perlu
diwaspadai dari awal semua hal yang dapat merusak kolagen, salah satunya adalah pemberian obat-obatan.
Pemberian obat-obatan seperti antibiotika merupakan salah satu penyebab terjadinya kerusakan kolagen pada tendon. Salah satu antibiotika yang dapat merusak kolagen adalah antibiotika golongan fluoroquinolone (Chajed, 2002). Ciprofloxacin merupakan antibiotika golongan fluoroquinolone yang paling toksik pada tendon setelah penfloxacin (olcay et al., 2011). Sejak pertama kali diperkenalkan pada tahun 1980-an, antibiotika golongan ini digunakan dengan sangat luas untuk mengobati infeksi yang disebabkan kuman gram negatif. Frekuensi cedera pada tendon yang disebabkan oleh penggunaan antibiotika golongan fluoroquinolone diperkirakan 15- 20 per 100.000 pasien.
Cedera tendon yang terjadi adalah tendinopati (69%) dan ruptur tendon secara spontan (31%) (Casparian et al., 2000). Gejala klinis yang ditimbulkan muncul setelah 2 jam pemberian dosis awal sampai 6 bulan setelah pemberian dosis terakhir (Khaliq dan Zhaenal, 2003). Tendon achilles merupakan tendon yang sering mengalami cedera (89.8%) akibat pemberian obat golongan fluoroquinolone. Selain itu tendon quadricep, perineus brevis, extensor pollicis longus, bicep caput longum, dan rotator cuff dilaporkan juga dapat terkena (Khaliq dan Zhaenal, 2003). Pada pemeriksaan histopatologi yang dilakukan pada tendon yang mengalami ruptur didapatkan kerusakan kolagen dengan berbagai derajat kerusakan. Risiko terjadinya
cedera pada tendon akan meningkat pada penderita usia tua, diabetes melitus, hiperparatiroidism, rheumatic, gout, olah raga yang berlebih (overuse), dan pada penderita yang mendapatkan kortikosteroid (Khaliq dan Zhaenal, 2003).
Efek pemberian ciprofloxacin terhadap metabolisme fibroblas secara in vitro didapatkan 36%-48% terjadi penurunan sintesa kolagen, 66%-68% penurunan proliferasi sel, dan 14%-60% penurunan sintesa proteoglikan (Williams et al., 2000).
Penelitian lain yang dilakukan pada tikus, diberikan ciprofloxacin dengan dosis 50 mg/kgbb/kali yang diberikan dua kali sehari selama 3 minggu berturut-turut didapatkan kerusakan dari bundel kolagen dengan arah serat yang tidak beraturan dan diantara serat-serat kolagen terbentuk vakuola degenerasi. Proses degenerasi ini membuat kekuatan tendon berkurang dan mudah mengalami ruptur meskipun dengan cedera yang minimal (olcay et al., 2011). Penelitian yang dilakukan di Firlandia pada tendon yang mengalami ruptur spontan didapatkan produksi kolagen yang menurun disertai dengan berkurangnya diameter serat kolagen (Jarvinen et al.,2004). Diameter kolagen yang berkurang lebih dari 36% akan membuat tendon lebih mudah mengalami ruptur (jarvinen et al., 2004).
Banyak faktor yang berperan dalam patogenesis terjadinya kerusakan kolagen yang disebabkan oleh pemberian ciprofloxacin baik pada manusia maupun binatang percobaan. Pada fase awal pemberian ciprofloxacin terjadi reaksi inflamasi di dalam ataupun disekitar tendon. Hal ini merangsang fibroblas untuk memproduksi sitokin inflamasi, salah satunya adalah interleukin-1β (IL-1β), yang kemudian merangsang pelepasan matriks metaloproteinase-1 (MMP-1) pada level mRNA dan
protein (Riley, 2003). Aktivitas matriks metaloproteinase-1 yang meningkat akan menyebabkan kerusakan triple helix intraseluler maupun kolagen ekstraseluler.
Kolagenase interstitial (MMP-1) akan membelah secara spesifik rantai α1(I) pada ikatan glycine-isoleucine dan rantai α2 pada ikatan glysin-leucine. Kerusakan pada triple helix akan mengakibatkan produksi kolagen terutama kolagen tipe 1 akan
berkurang disertai diameter serat kolagen yang berkurang (Vitto et al., 2008). Akibat berkurangnya produksi kolagen maka sel fibroblas akan berusaha mempertahankan hemostatis tendon dengan cara meningkatkan produksi bahan-bahan dasar seperti proteoglikan dan glikosaminoglikan diantara serat-serat kolagen dimana secara mikroskopik terlihat sebagai gambaran degenerasi mukoid. Pada degenerasi mukoid ditemukan degenerasi vakuola dengan ukuran besar terdapat diantara serat-serat kolagen, dimana vakuola ini kaya akan bahan-bahan granular, seperti proteoglikan dan glikosaminoglikan. Selain itu, pada fase awal pemberian ciprofloxacin dapat meningkatkan Reaktive oxidative stress (ROS). Akumulasi senyawa ini dapat menginduksi beberapa enzim yang mendegradasi kolagen, salah satunya adalah MMP-1 (Pouzaud et al., 2004).
Beberapa penelitian banyak dilakukan untuk mencegah kerusakan kolagen, salah satunya dengan pemberian vitamin C. Vitamin C sangat diperlukan dalam sintesis kolagen dimana berfungsi sebagai kofaktor enzim lisil hidrogenase yang menghidroksilasi residu lisil menjadi hidroksilisin dan residu prolin menjadi hidroksiprolin. Hidroksiprolin sangat berguna untuk stabilisasi ikatan triple helix sedangkan hidroksilisin berperan dalan stabilisasi cross link kovalen (O’Brien, 2005).
Pada kasus dimana terjadi defisiensi vitamin C, struktur akhir dari kolagen tidak terbentuk karena kekurangan ikatan hidrogen (Omeroglu et al., 2009). Vitamin C dibutuhkan oleh kolagen dalam proses hidroksilasi, yang merupakan proses dimana molekul kolagen memperoleh konfigurasi terbaik dan mencegah kolagen untuk tidak menjadi lemah dan mudah mengalami kerusakan (Sharma et al., 2005). Vitamin C dapat meningkatkan produksi prokolagen intraseluler dan dibutuhkan selama proses sekresi prokolagen dari intraseluler ke ekstraseluler. Selain sebagai kofaktor, vitamin C juga memiliki fungsi sebagai anti oksidan untuk menghambat diproduksinya ROS yang ditimbulkan oleh pemberian ciproflaxacin. ROS yang dihambat akan menyebabkan penurunan IL-1β. Akibat menurunan IL-1β maka MMP-1 yang dihasilkan oleh fibroblas juga menurun sehingga menyebabkan degradasi kolagen akan menurun.
Pemberian vitamin C secara topikal pada kulit yang terkena sinar ultraviolet dapat menurunkan ekspresi MMP-1 dengan cara membersihkan radikal bebas yang terbentuk sehingga dapat mencegah terjadinya kulit keriput (Nusgens et al., 2001).
Sedangkan pemberian vitamin C dosis tinggi pada tikus yang mengalami ruptur tendon achilles, didapatkan peningkatan produksi kolagen pada tendon dan peningkatan diameter serat kolagen dibandingkan dengan kelompok kontrol (Suna et al., 2009).
Pemberian ciprofloxacin pada tendon akan terjadi aktivasi MMP-1 dan jika aktivitas MMP-1 dapat dihambat maka kerusakan kolagen berupa berkurangnya diameter kolagen dan terbentuknya degenerasi mukoid dapat berkurang. Pemberian
vitamin C dapat menurunkan kadar MMP-1, memperkuat struktur triple helix maupun kolagen ekstraseluler. Atas dasar ini perlu dilakukan penelitian efek vitamin C terhadap kerusakan kolagen yang diinduksi oleh ciprofloxacin pada tendon.
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan uraian dalam latar belakang masalah diatas, dapat dirumuskan pernyataan penelitian sebagai berikut :
1. Apakah ukuran diameter kolagen pada tendon achilles tikus yang diberikan peroral ciprofloxacin dan vitamin C lebih besar dibandingkan dengan tikus yang hanya diberikan peroral ciproflaxacin ?
2. Apakah jumlah vakuola degenerasi pada kolagen tendon achilles tikus yang diberikan peroral ciprofloxacin dan vitamin C lebih sedikit dibandingkan dengan tikus yang hanya diberikan peroral ciproflaxacin ?
1.3 Tujuan Penelitian
1. Membuktikan ukuran diameter kolagen pada tendon achilles tikus yang diberikan peroral ciprofloxacin dan vitamin C lebih besar dibandingkan dengan tikus yang hanya diberikan peroral ciproflaxacin.
2. Membuktikan jumlah vakuola degenerasi pada kolagen tendon achilles tikus yang diberikan peroral ciprofloxacin dan vitamin C lebih sedikit dibandingkan dengan tikus yang hanya diberikan peroral ciproflaxacin.
1.4 Manfaat Penelitian
a. Manfaat akademis
Menambah wawasan ilmu pengetahuan tentang pengaruh vitamin C terhadap pencegahan kerusakan kolagen yang diinduksi oleh ciprofloxacin.
b. Manfaat praktis
Bila hasil penelitian vitamin C terbukti dapat mencegah kerusakan kolagen yang diinduksi oleh ciprofloxacin, maka vitamin C dapat sebagai salah satu alternatif untuk mencegah kerusakan kolagen akibat pemberian ciprofloxacin.
