Peranan Fucoidan Dalam Terapi Ulkus Peptikum
Muhammad Begawan Bestari Endoscopy Center
Sub Bagian Gastroenterohepatologi Bagian Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran RS Dr Hasan Sadikin Bandung
PENDAHULUAN
Nilai nutrisi dari ganggang (alga) laut telah lama diketahui di negara Timur tapi di dunia Barat penggunaan ganggang laut masih terbatas. Ganggang laut terdapat sebagai aditif sehingga disebut makanan kesehatan. Sebaliknya, lebih banyak ganggang laut daripada sebelumnya telah dimakan di Jepang, Cina, dan Korea. Ganggang laut mempunyai kadar lemak yang rendah, dan mengandung vitamin dan mineral.(1, 2) Ganggang laut juga mengandung sejumlah besar polisakarida mucilaginous yang karakteristik secara kimiawi misalnya agar, carrageenan, alginat, laminaran, ramnan sulfat dan fukoidan. Polisakarida ini berbeda dari polisakarida pada sayuran darat dan mengandung serat makanan dimana tubuh manusia tidak mencernanya. Polisakarida ini digunakan dalam makanan dan industri farmasi dan baru-baru ini telah diperlihatkan mempunyai beberapa aktivitas biologis yang unik.(3) Dalam artikel ini, ditinjau struktur dan fungsi polisakarida ganggang laut, terutama efek antiulkus dari fukoidan.
MUKOSA LAMBUNG
Mukosa lambung terlindungi dari asam dan pepsin oleh musin, suatu proteoglikan yang disekresikan dari sel-sel epitel. Sulfomusin dengan polisakarida yang sudah disulfatasi dilaporkan mempunyai aktivitas anti-peptik,(4) dengan cara pengikatan ionik protein-protein permukaan lambung, yaitu substrat pepsin, tidak melalui inhibisi enzimatik. Polianion lain yang mengandung sulfat misalnya carrageenan, polimer D-galaktosa 4-sulfat dan amilopektin sulfat yang juga menghambat aktivitas proteolitik getah lambung.(2)
Ketika dinding lambung mengalami kerusakan, faktor-faktor pertumbuhan diproduksi dari sel epitel atau sel submukosa, yang menstimulasi proliferasi sel dan memperbaiki area yang rusak. Basic fibroblast growth factor (bFGF) telah diketahui meningkatkan penyembuhan ulkus bersama-sama dengan epidermal growth factor (EGF).(5) Sementara EGF stabil dalam kondisi asam, bFGF menjadi tidak aktif. Instabilitas ini dicegah dengan cara berikatan dengan heparin,(6) yaitu suatu reseptor afinitas-rendah untuk bFGF.(7) Ketika mutan bFGF yang resisten terhadap asam dilaporkan bersifat lebih efektif dalam menyembuhkan ulkus dibandingkan dengan bFGF tipe-liar,(8) stabilisasi bFGF dengan heparin harus menunjang penyembuhan ulkus. Polisakarida yang telah disulfatasi lainnya juga dapat berperan penting dalam menjaga keutuhan mukosa lambung.
Akibatnya, harus lebih berhati-hati saat menyeleksi polisakarida yang telah disulfatasi untuk penggunaan klinis atau pada makanan.
FUKOIDAN
Fukoidan adalah suatu polisakarida sulfatasi kompleks, yang dihasilkan dari ganggang laut cokelat, jelly coat berasal dari see urchin egg,(13-16) dan dinding tubuh ketimun laut.(13, 17, 18) Fukoidan telah terbukti efektif dalam menyembuhkan dan mencegah ulkus lambung pada model hewan eksperimental yang diberikan secara oral.(19) Yang penting, fukoidan dari Cladosiphon okamuranus (Okinawa Mozuku) lebih efektif dalam menyembuhkan ulkus daripada F.vesiculosus. Lebih jauh, fukoidan ini memblok adhesi Helicobacter pylori pada sel-sel lambung yang diperantarai oleh Leb dan sulfatide.(20) H.pylori adalah patogen spesifik manusia. Mereka membentuk koloni epitel lambung manusia dan berkaitan dengan penyakit serius pada traktus gastrointestinal bagian atas, misalnya ulserasi lambung dan duodenum dan karsinoma lambung.(21) Fukoidan Cladosiphon mempunyai satu gugus sulfat untuk setiap dua molekul fukosa dan mempunyai satu residu glucuronic acid untuk setiap 6 molekul fukosa sebagai rantai bercabang (Gambar 1).(22)
Dari penelitian eksperimental, diperlihatkan efek anti-ulkus fukoidan dari Cladosiphon okamuranus tokida, yaitu suatu ganggang laut yang dikonsumsi di Jepang, dengan menggunakan model ulkus lambung yang diinduksi oleh asam asetat dan model erosi lambung yang diinduksi oleh indometasin pada tikus.(4) Fukoidan ini telah dikarakterisasi sebagai 1-3 fukan dengan rasio sulfatasi lebih kurang 50%.(22) Penelitian lain menemukan bahwa fukoidan Cladosiphon menghambat adhesi Helicobacter pylori ke epitel lambung dengan cara menempel pada protein permukaan bakteri.(20) Pengamatan ini menyatakan bahwa fukoidan dari Cladosiphon juga berikatan dengan protein, menghambat aktivitas peptik dan mencegah instabilitas bFGF, yang akan menghasilkan efek anti-ulkus. Karena itu, aktivitas anti-peptik dan phlogogenous dari fukoidan Cladosiphon sebanding dengan aktivitas polisakarida sulfatasi lainnya. Fukoidan dari Cladosiphon okamuranus tokida, suatu alga yang dikonsumsi di Jepang, adalah suatu polisakarida sulfatasi dengan aktivitas anti-ulkus yang poten. Dalam penelitian dengan menggunakan hemoglobin dan BSA sebagai substrat ini, fukoidan Cladosiphon mencegah pencernaan peptik. Efek ini juga teramati dengan menggunakan polisakarida sulfatasi lainnya misalnya dekstran sulfat, carrageenan, heparin, dan Fucus fucoidan, tetapi tidak dekstran atau mannan, yang menyatakan bahwa efek antipeptik dari polisakarida sulfatasi diakibatkan oleh muatan anionnya dan oleh pengikatan ionik pada substrat protein. Ini ditunjang oleh tidak adanya inhibisi dengan substrat sintesis berberat molekul rendah, yaitu N-asetilfenilalanil diiodotirosin, yang membuktikan bahwa efek tersebut tidak pada enzim itu sendiri. Aktivitas antipeptik dari polisakarida sulfatasi, terutama fukoidan Cladosiphon, lebih tinggi pada pH 4,0 daripada pada pH 2.0, yang mengindikasikan bahwa muatan molekuler atau konformasi polisakarida sulfatasi dapat menjadi penting untuk pengikatan.(23)
Dekstran sulfat adalah polisakarida sulfatasi yang telah diketahui dengan baik menimbulkan peradangan gastrointestinal, terutama kolitis.(11) Mekanisme dimana hal itu terjadi tidak jelas, tapi beberapa penelitian memperlihatkan bahwa primed CD4+ sel T secara esensial menunjang patogenesis tersebut.(24) Karena makrofag pada mukosa kolon diketahui memfagositosis dekstran sulfat yang diberikan per oral, maka dapat disimpulkan bahwa mereka mem-prime sel T patogenik. Pada penelitian kami, dekstran sulfat menstimulasi memproduksi radikal superoksida oleh makrofag.(25) Dekstran sulfat juga menstimulasi sekresi TNF oleh makrofag. TNF mempunyai peran penting dalam regulasi peradangan dan dengan demikian dapat menunjang kerusakan gastrointestinal.(26) Hasil-hasil ini mengkonfirmasi bahwa dekstran sulfat secara langsung berinteraksi dengan makrofag, sehingga menyebabkan peradangan primer. Lebih jauh, ia mempermudah produksi superoksida oleh PMN. Karena kolitis yang diinduksi oleh dekstran sulfat disupresi oleh penurunan selektif PMN, produksi superoksida yang berasal dari PMN dapat dianggap berkaitan erat dengan peradangan mukosa.(27)
Produksi superoksida dan sekresi TNF oleh sel-sel peradangan juga distimulasi oleh
Cladosiphon tidak memperlihatkan efek peradangan, sementara dekstran sulfat menimbulkan reaksi berat disertai dengan perdarahan (data tidak dipublikasikan).
Fukoidan dari Cladosiphon dan Fucus keduanya mempunyai tulang punggung 1-3 fukopiranosil. Namun, mereka berbeda kandungan sulfatnya dan gula bercabang. Perbedaan efikasi phlogogenous yang teramati diduga disebabkan oleh perbedaan-perbedaan struktur kimiawinya. Penyelidikan-penyelidikan lebih jauh sekarang sedang dilakukan untuk mengukur peran polisakarida sulfatasi dan komponen gulanya atau rasio sulfatasinya.(22)
bFGF diketahui mengikat heparin pada permukaan sel efektor atau pada matriks ekstraseluler dan mengubah konformasinya untuk mengadopsi bentuk aktif.(28) Meskipun polisakarida sulfatasi lainnya juga menstabilisasi bFGF dengan cara berikatan dengan populasi ini, afinitas berpasangannya lebih rendah daripada heparin.(29) Sebagai respon terhadap perlakuan asam, heparin secara efektif melindungi aktivitas bFGF pada semua kondisi tes.
Polisakarida sulfatasi lainnya, yang mencakup fukoidan Cladosiphon, menstabilkan aktivitas bFGF pada pH 7,4 dan pH 4,0, tapi tidak pada pH 2,0. Perbedaan efikasi tersebut diduga berkaitan erat dengan afinitas polisakarida untuk bFGF. Namun, perbedaan tersebut akan meningkatkan kemampuan fukoidan Cladosiphon untuk meningkatkan penyembuhan ulkus, karena lingkungan antrum lambung tetap pada pH 2-4. pada penelitian ini, fukoidan Cladosiphon terlihat mempunyai aktivitas antipeptik dan menstabilkan bFGF, yang dapat menunjang perlindungan mukosa lambung. Efek-efek ini umumnya teramati untuk polisakarida sulfatasi yang diteliti, tapi juga terlihat bahwa hampir semua polisakarida sulfatasi yang berasal dari sumber nonmamalia, kecuali fukoidan Cladosiphon, bersifat sangat phlogogenous. Respon peradangan jelas dapat berinterferensi dengan efek gastroprotektif. Dengan demikian, fukoidan Cladosiphon patut mendapat perhatian khusus sebagai polisakarida gastroprotektif yang dapat diperoleh dengan mudah dari alga dengan biaya murah.(23)
Perubahan gejala-gejala dispepsia nonulkus yang diinduksi oleh pemberian oral fukoidan Cladosiphon juga telah diteliti. Tes cross-over dua-arah dilakukan dengan memberikan fukoidan dan plasebo masing-masing untuk 2 minggu. Fukoidan (1,5-4,5 mg/kg/hari) meringankan gejala-gejala dispepsia nonulkus sebagaimana ditentukan dari wawancara berstruktur. Tidak ada efek merugikan yang serius yang disebabkan oleh fukoidan telah teramati selama penelitian. Hasil-hasil ini menyatakan bahwa intake harian fukoidan mempunyai efek bermanfaat terhadap dispepsia nonulkus.(30)
KESIMPULAN
DAFTAR PUSTAKA
1. Indergaard M, Ostgaard K. Seaweed resources in Europe: Uses and potential. In: Guiry MD, Blunden G, editors. Polysaccharides for food and pharmaceutical uses. England: John Wiley & Sons Ltd., ; 1991. p. 169–83.
2. Smidsrod O, Christensen BE. Molecular structure and physical behavior of seaweed colloids as compared with microbial polysaccharides. In: Guiry MD, Blunden G, editors. Polysaccharides for food and pharmaceutical uses. England: John Wiley & Sons Ltd., ; 1991. p. 185 - 215.
3. Nagaoka M, Shibata H, Kimura-Takagi I, Hashimoto S, Aiyama R, Ueyama S, et al. Anti-ulcer effects and biological activities of polysaccharides from marine algae. Biofactors. 2000;12(1-4):267-74.
4. Shibata H, Nagaoka M, Takeuchi Y, Takagi I, Hashimoto S, Ueyama S, et al. Anti-ulcer effectof fucoidan from brown seaweed, Cladosiphon okamuranus TOKIDA in rats. Jpn Pharmacol Ther. 1998;26:1211–5.
5. Nishino T, Nagumo T, Kiyohara H, Yamada H. Structural characterization of a new anticoagulant fucan sulfate from the brown seaweed Ecklonia kurome. Carbohydr Res. 1991:77-90.
6. Gospodarowicz D, Cheng J. Heparin protects basic and acidic FGF from inactivation. J Cell Physiol. 1986 Sep;128(3):475-84.
7. Klagsbrun M, Baird A. A dual receptor system is required for basic fibroblast growth factor activity. Cell. 1991 Oct 18;67(2):229-31.
8. Szabo S, Folkman J, Vattay P, Morales RE, Pinkus GS, Kato K. Accelerated healing of duodenal ulcers by oral administration of a mutein of basic fibroblast growth factor in rats. Gastroenterology. 1994 Apr;106(4):1106-11.
9. Cuzzocrea S, Zingarelli B, Gilad E, Hake P, Salzman AL, Szabo C. Protective effects of 3-aminobenzamide, an inhibitor of poly (ADP-ribose) synthase in a carrageenan-induced model of local inflammation. Eur J Pharmacol. 1998 Jan 19;342(1):67-76.
10. Mori K, Nakashima A, Sasaki S. Lymphocytes bursting induced by heparin, dextran sulfate and other polyanions. Biochem Biophys Res Commun. 1997 May 29;234(3):783-7.
11. Okayasu I, Hatakeyama S, Yamada M, Ohkusa T, Inagaki Y, Nakaya R. A novel method in the induction of reliable experimental acute and chronic ulcerative colitis in mice. Gastroenterology. 1990 Mar;98(3):694-702.
12. Anderson W, Soman PD. Degraded and undegraded carrageenans and experimental gastric and duodenal ulceration. J Pharm Pharmacol. 1967 Aug;19(8):520-6.
13. Mulloy B, Ribeiro AC, Alves AP, Vieira RP, Mourao PA. Sulfated fucans from echinoderms have a regular tetrasaccharide repeating unit defined by specific patterns of sulfation at the 0-2 and 0-4 positions. J Biol Chem. 1994 Sep 0-2;0-269(35):0-20-2113-0-23.
17. Vieira RP, Mourao PA. Occurrence of a unique fucose-branched chondroitin sulfate in the body wall of a sea cucumber. J Biol Chem. 1988 Dec 5;263(34):18176-83.
18. Mourao PA, Bastos IG. Highly acidic glycans from sea cucumbers. Isolation and fractionation of fucose-rich sulfated polysaccharides from the body wall of Ludwigothurea grisea. Eur J Biochem. 1987 Aug 3;166(3):639-45.
19. Shibata H, Nagaoka M, Takeuchi Y, Takagi I, Hashimoto S, Ueyama S, et al. Anti-ulcer effectof fucoidan from brown seaweed, Cladosiphon okamuranus TOKIDA in rats. Jpn Pharmacol Ther. 1988;26:1211–5.
20. Shibata H, Takagi KI, Nagaoka M, Hashimoto S, Sawada H, S. Ua, et al. Inhibitory effect of Cladosiphon okamuranus TOKIDA on the adhesion of Helicobacter pylori to human gastric cells. J Nutr Sci Vitaminol. 1999;45:325-36.
21. Lambert JR, Lin SK, Aranda-Michel J. Helicobacter pylori. Scand J Gastroenterol Suppl. 1995;208:33-46.
22. Nagaoka M, Shibata H, Kimura-Takagi I, Hashimoto S, Kimura K, Makino T, et al. Structural study of fucoidan from Cladosiphon okamuranus TOKIDA. Glycoconj J. 1999 Jan;16(1):19-26.
23. Shibata H, Kimura-Takagi I, Nagaoka M, Hashimoto S, Aiyama R, Iha M, et al. Properties of fucoidan from Cladosiphon okamuranus tokida in gastric mucosal protection. Biofactors. 2000;11(4):235-45.
24. Dieleman LA, Palmen MJ, Akol H, Bloemena E, Pena AS, Meuwissen SG, et al. Chronic experimental colitis induced by dextran sulphate sodium (DSS) is characterized by Th1 and Th2 cytokines. Clin Exp Immunol. 1998 Dec;114(3):385-91.
25. Blackburn AC, Doe WF, Buffinton GD. Salicylate hydroxylation as an indicator of hydroxyl radical generation in dextran sulfate-induced colitis. Free Radic Biol Med. 1998 Aug;25(3):305-13.
26. Bertrand V, Guimbaud R, Tulliez M, Mauprivez C, Sogni P, Couturier D, et al. Increase in tumor necrosis factor-alpha production linked to the toxicity of indomethacin for the rat small intestine. Br J Pharmacol. 1998 Aug;124(7):1385-94.
27. Natsui M, Kawasaki K, Takizawa H, Hayashi SI, Matsuda Y, Sugimura K, et al. Selective depletion of neutrophils by a monoclonal antibody, RP-3, suppresses dextran sulphate sodium-induced colitis in rats. J Gastroenterol Hepatol. 1997 Dec;12(12):801-8.
28. Chintala SK, Miller RR, McDevitt CA. Basic fibroblast growth factor binds to heparan sulfate in the extracellular matrix of rat growth plate chondrocytes. Arch Biochem Biophys. 1994 Apr;310(1):180-6.
29. Ornitz DM, Herr AB, Nilsson M, Westman J, Svahn CM, Waksman G. FGF binding and FGF receptor activation by synthetic heparan-derived di- and trisaccharides. Science. 1995 Apr 21;268(5209):432-6.
