Pengaruh Tembakau Terhadap Oral Leukoplakia
Anis Okti Suryani
04111004035
ABSTRAK
Tobacco is one commodity that is often used for smoking materials. tobacco have dangerous content that can induce pre cancer lesions such as oral leukoplakia to cancer in a faster time. That is increases in genes involved in xenobiotic metabolism, oxidant stress, eicosanoid synthesis, nicotine signaling, and cell adhesion. TS was found to induce several epidermal growth factor receptor (EGFR) ligands forming an EGFR-centered molecular interaction network, as well as several arylhydrocarbon receptor–dependent genes, including the xenobiotic metabolizing enzymes CYP1A1 and CYP1B1. Notably, the latter findings in vitro are consistent with our parallel finding that CYP1A1 and CYP1B1 levels were increased in oral mucosa of smokers. Collectively, these results offer insights into the mechanisms underlying the procarcinogenic effects of TS.
Keyword: Tobacco, Oral Leukoplakia, Cancer,
Pendahuluan
Badan Kesehatan Dunia (WHO) menganggap bahwa merokok telah menjadi masalah kesehatan masyarakat yang penting bagi seluruh dunia. Berdasarkan data dari The ASEAN Tobacco Control Report tahun 2007 , sebuah Komisi ASEAN untuk Pengendalian Tembakau, jumlah perokok di ASEAN mencapai 124.691 juta orang dan Indonesia menyumbang perokok terbesar, yakni, 57.563 juta orang atau sekitar 46,16 %.1
tanpa asap (mengunyah). Pada pasien yang sering terpapar kondisi ini, terlihat selama pemeriksaan klinis jaringan normal di mulut, ditemukannya sebuah kondisi lesi prakanker (misalnya, leukoplakia, erytroplakia), dan tumor ganas.2
Secara histopatologis leukoplakia ddidefinisikan sebagai bercak putih pada mukosa dengan epitel mengalami hiperkeratosis dengan dasar yang terdiri dari sel spinosum yang paling umum dijumpai pada pasien-pasien perokok berat (asap dari pembakaran tembakau), kebiasaan mengunyah tembakau dan alkaholik. Sejumlah peneliti telah membuktikan bahwa mayoritas dari lesi mulut sejenis ini, menunjukkan frekuensi tinggi dari atipia seluler dan perubahan premaligna serta perubahan maligna. 3
Tujuan dari makalah ini adalah membahas mengenai hubungan yang erat antara tembakau sebagai salah satu faktor resiko kangker terhadap lesi prekangker yaitu oral leukoplakia yang memiliki kecendrungan untuk menjadi karsinoma.
Tembakau
Tanaman tembakau merupakan salah satu tanaman tropis asli Amerika, di mana bangsa pribumi menggunakannya dalam upacara adat dan untuk pengobatan. Pada awalnya hanya digunakan untuk keperluan dekorasi dan kedokteraan serta medis saja. Setelah masuknya tembakau ke Eropa tembakau menjadi semakin populer sebagai barang dagangan, sehingga tanaman tembakau menyebar dengan sangat cepat di seluruh Eropa, Afrika, Asia, dan Australia.4
Taksonomi dari “ tembakau”4 Divisi : Spermatophyta Sub divisi : Angiospermae Kelas : Ddlcotyledonae Bangsa : Solanales
Suku : Solanaceae
Marga : Nicotiana
Jenia : Nicotiana tabacum L. (tembakau)
aldehida, hidrokarbon organik yang mudah menguap, dan logamitu terkandung juga alkylated PAH, oksidan, radikal bebas, dan agen ethylating. Banyak bukti yang menunjukkan bahwa dalam kanker pada manusia yang disebabkan oleh merokok, PAH, N-nitrosamin, amina aromatik, dan beberapa volatil agen organik memainkan peran utama.2
Menurut Gondodiputro, produk -produk tembakau ini digunakan secara luas oleh masyarakat dan produksi komersial mengacu kepada 3 tipe atau jenis sediaan tembakau sebagai berikut: 1,4
1. Gulungan tembakau (rolls of tobacco) yangdibakar dan dihisap (rokok), contohnyaadalah bidi, cigar, cigarette.
2. Pipa (pipes),termasuk pipa air.
3. Sediaan oral (oral preparations) untuk digunakan dengan cara mengunyah, didiamkan di dalam mulut, contohnya adalah snuff, snus, betel quid.
Oral Leukoplakia
Prekanker oral dianggap sebagai tahap Menengah. Ada dua jenis tahapan, yaitu lesi prekanker dan kondisi prakanker . Lesi prakanker yang didefinisikan sebagai “Sebuah daerah lokal dengan perubahan jaringan morfolgi di mana bisa memungkinkan terjadinya kanker”, contohnya adalah oral Leukoplakia. Kondisi prakanker didefinisikan sebagai “suatu keadaan umum yang memiliki sifat keganasan”, contohnya adalah fibrosis submukosa oral. Namun baru-baru WHO mempertimbangkan kedua lesi dan kondisi prakanker di masukkan dalam satu kelompok kelainan yaitu “potensi kelainan kanker” .2,5
WHO, mendefenisikan leukoplakia sebagai lesi putih keratosis berupa bercak atau plak pada mukosa mulut dengan cara usapan atau kikisan dan secara kilinis maupun histologis berbeda dengan penyakit lain didalam mulut.2
Leukoplakia dianggap sebagai salah satu lesi pra-ganas yang paling umum. Etiologi leukoplakia belum diketahui pasti sampai saat ini. Menurut beberapa klinikus, presdiposisi leukoplakiaa terdiri atas faktor risiko meliputi, tembakau kunyah dan merokok , cerutu / rokok / beedi / pipa , alkohol, trauma kronis, kandidiasis , galvanisme , sifilis , kekurangan vit , infeksi bakteri , jamur , virus , ultra violet , gangguan hormonal.7
Potensial kanker
Leukoplakia oral dianggap salah satu lesi umum yang berpotensi ganas dari mukosa mulut, dengan Tingkat transformasi maligna dalam berbagai penelitian dan lokasi yang berkisar 0,6-20 % .8
Hal ini lebih pada perempuan ( 6 % ) dibandingkan lakilaki ( 3,9 % ) -Lebih pada pasien dengan kebiasaan mengunyah tembakau . 9
Leukoplakia Oral kalangan non perokok memiliki peningkatan laju transformasi ganas.9
Epitel Displasia : Moderat dan berat displastik lesi memiliki risiko lebih tinggi berubah menjadi ganas dari Leukoplakia oral dengan atau tanpa displasia epitel ( Gambar 4,5,6 ) .9
Situs : lesi di dasar mulut, lidah ventrolateral dan langit-langit lunak memiliki risiko tinggi berubah menjadi. Mukosa bukal dan commissures hingga 1,8 % , Bibir dan lidah 16 % menjadi 38,8 % .Lima kriteria klinis menunjukkan risiko tinggi perubahan ganas.
- Jenis verrucous dianggap berisiko tinggi .
- Erosi atau ulserasi dalam lesi sangat berpotensi menjadi suatu keganasan .
- Kehadiran nodul menunjukkan potensi ganas .
- Sebuah lesi yang sulit di pinggiran adalah prediksi perubahan ganas.
- Leukoplakia Oral lantai anterior mulut dan undersurface lidah sangat terkait dengan potensi ganas.
Sifat Karsiogenik Tembakau
untuk membentuk hasil adisi DNA. Semua PAH, senyawa heterosiklik, N-nitrosamin, amina aromatik, serta amina aromatik heterosiklik dalam rokok asap memerlukan aktivasi metabolis. Reaksi detoksifikasi dalam banyak kasus bersaing dengan aktivasi metabolik dan juga mempengaruhi disposisi dari senyawa yang tidak memerlukan aktivasi metabolik, seperti etilen oksida.10
Kandungan karsinogenik pada tembakau memerlukan proses aktivasi metabolik, umumnya yang dikatalisasi oleh sitokrom P-450 enzim (P-450s), untuk mengubah karsinogen dalam bentuk yang kovalen sehingga dapat mengikat DNA dan membentuk adisi DNA. P-450s 1A1 dan 1B1, yang diinduksi oleh asap rokok melalui interaksi dengan reseptor aril hidrokarbon, penting dalam aktivasi metabolisme PAH. Proses induksi P-450s ini merupakan aspek penting dalam kerentanan kanker pada perokok. P-450s 1A2, 2A6, 2A13, dan 2E1 juga penting dalam aktivasi karsinogen asap rokok. 2,10
Gambar1.Hubungan antara merokok dan kanker melalui karsinogen dalam asap tembakau
Biomarker Karsiogenik
Polycyclic Aromatic Hydrocarbons
Phenanthrene metabolites.. Fenantrena adalah PAH sederhana (wilayah molekul antara posisi 4 dan 5), sebuah fitur yang terkait erat dengan aktifitas karsinogenik PAHs. Tingkat phenanthrols dalam urin manusia berbeda antara perokok dan bukan perokok. 10
1-hydroxypyrene. sebagian besar studi mencatat bahwa tingkat 1-HOP dalam urin
perokok sekitar dua kali lebih tinggi seperti yang dalam urin bukan perokok, walaupun beberapa studi telah melaporkan perbedaan yang lebih besar10.
Amina aromatik dan heterosiklik
Amin aromatik. Para peneliti telah mengukur kadar amina aromatik di dalam urin
manusia. Dalam satu studi, tingkat 2-toluidin diekskresikan oleh perokok adalah 6,3 ± 3,7 (stan-dard deviasi [SD]) μg/24 jam dan pada bukan perokok adalah 4,1 ± 3,2 (SD) μg/24 jam. Penyelidikan melaporkan tingkat urin 2-toluidin yang lebih tinggi pada perokok daripada bukan perokok.10
N-Nitrosamines
4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol dan glucuronidnya.
NNAL khusus untuk paparan tembakau dan belum terdeteksi dalam urin dari pengguna non tobacco kecuali mereka terpapar asap rokok. Rasio glucuronides NNAL ke NNAL bervariasi setidaknya 10 kali lipat pada perokok.10
N'-nitrosonornicotine, N'-nitrosoanatabine, N'-nitrosoanabasine, dan
piridin-N-glucuronides. Para peneliti mengembangkan metode untuk
menganalisis NNN, N'-nitrosoanatabine (NATB), N'-nitrosoanabasine (NAB), dan piridin mereka N-glucuronides (misalnya, NNN-N-glukuronat) dalam urin manusia. NATB dan NAB adalah nitrosamin spesifik tembakau yang seperti NNN dan NNK dibentuk oleh nitrosation alkaloid tembakau.10
Asam Nitrosamino
Hasil studi klinis menunjukkan bahwa frekuensi pembentukan endogen N-nitrosoproline (NPRO) lebih tinggi pada perokok daripada bukan perokok dan bahwa mungkin ditingkatkan dengan tiosianat katalisis.
Benzen dan metal. Kebanyakan penelitian telah menemukan tingkat tinggi secara
signifikan dari tt - MA dalam urin dari perokok10
Pengaruh Tembakau Pada Terjadinya Oral Leukoplakia
Lebih dari 100 karsinogen, mutagen, dan promotor tumor telah diidentifikasi dalam asap tembakau. Selain menjadi penyebab utama kanker, kandungan berbahaya didalamnya dapat mengubah aktivitas dari agen kemopreventif yang merangsang perbaikan metabolik yang ditargetkan pada terapi antikanker.12 Dari hasil penelitian Zeynep dkk, asap temakau ini mempengaruhi perubahan transkripsi global dalam fungsi biologi dan jalur, yang menunjukkan hasil bahwa jalur yang berkaitan dengan proliferasi sel, peradangan, apoptosis, dan cedera jaringan dipengaruhi oleh TS.13 Hal ini juga ditegaskan oleh penelitian Jay O, dkk, dimana hasil penelitian menunjukkan bahwa TS memodulasi sel untuk bergerak, apoptosis, fungsi kekebalan tubuh, dan koagulasi, terutama peradangan dan penekanan kekebalan yang telah identifikasi berkontribusi dalam induksi TS sehingga bersifat karsiogenik dan meningkatkan risiko precancer menjadi kondisi kanker.14
Plus 2 array dan teridentifikasi difersiasi 411 set gen. Berdasarkan analisis microarray, paparan TS menyebabkan perubahan setidaknya 1,5 kali lipat. Jumlah diferensial gen meningkat dengan durasi paparan TS, sebesar 91, 104, 106, 166, dan 274 set dengan waktu masing masing 0,5, 3, 6, 12, dan 24 (jam).12
Berdasarkan penelitian Jay O, dkk, Interaksi gen yang terinduksi oleh TS dipetakan dalam konteks jaringan fisik, transkripsi, dan interaksi enzimatikyang diamati pada mamalia. Hasil (diperoleh dengan menggunakan Ingenuity Pathway Analysis Tool, IPA) yang ditampilkan menunujukkan adanya regulator transkripsi yang menanggapi TS, termasuk transkripsi sp1 Faktor (SP1), catenin β1 (CTNNB1), regulator IFN Faktor 5 (IRF5), deacetylase histone 1 (HDAC1), protein tumor p53 (TP53), protein tumor p73-seperti (TP73L), menginduksi hipoksia Faktor 1, α subunit (HIF1A), faktor nuklir (erythroid yang diturunkan 2)-seperti 2 (NFE2L2), onkogen c-fos (FOS), myc protoonkogen seluler protein (MYC), respon pertumbuhan awal (Egr1), dan sejumlah faktor transkripsi dan kanker yang terkait gen lain seperti, BRCA1, CEBPB, CEBPD, dan AHR nuklir Translocator (Arnt). 12,13
.
Gambar 2. Jaringan interaksi langsung gen diferensial dinyatakan dalam TS-diperlakukan MSK-Leuk1 sel, terintegrasi dengan gen yang berhubungan dengan sinyal protein diketahuidiaktifkan oleh TS, termasuk Arnt, BRCA1, CEBPB, CEBPD, CREB1, CTNNB1, Egr1, FOS, HDAC1,
HIF1A, IRF5, MYC, NFE2L2, Smad3, SMARCA4, SP1, TP53, dan TP73L. 12,13
signifikan dari peningkatan regulasi pada sel epitel saluran napas (FDR <0,001). Pada sampel non-perokok, terjadi penurunan regulasi gen (FDR = 0,019, 0,001, 0,037, 0,004, dan 0,01 untuk 0,5, 3, 6, 12, dan 24 jam, masing-masing). Sebaliknya, sampel yang diinduksi oleh TS, pada saluran nafas ditemukan peningkatan sel epitel pada saluran nafas (FDR = 0,043, 0,009, 0,011, 0,009, dan 0,048 untuk 0,5, 3, 6, 12, dan 24 jam, masing-masing). 12,13
Dari penelitian menganalisis, ada 50 peningkatan regulasi dan 16 penurunan regulasi dari kumpulan gen epitel pada saluran nafas. Diantaranya, ALDH1A3, CYP1A1, CYP1B1, GCLM, GPX2,,NQO1, PIR, SERPINB13, SLC7A11, TXNDR1, dan UGT1A10 / / / UGT1A8 adalah anggota gen yang terinduksi (dalam setidaknya empat titik waktu). Pada saat yang sama, KAL1, MMP10, NFKBIA, dan TMEM45A adalah anggota gen yang mengalami penurunan di kedua set eksperimen. Hasil ini juga diperjelas, berdasarkan penelitian Jay O, bahwa terjadi peningkatan gen dalam metabolisme xenobiotik (CYP1A1, CYP1B1, AKR1C1/AKR1C2, UGT1A, NQO1, dan AHRR), stres oksidan (ALDH3A1 dan GPX2), eicosanoid sintesis (PTGES, ALOX12B, dan ALOX15B), sinyal nikotin (CHRNA3), dan adhesi sel (CEACAM7). 13
Gambar 3.Tingkat CYP1A1 dan CYP1B1 meningkat dalam oralmucosa dari perokok. A, oralmucosal biopsi diperoleh dari kedua pernah merokok (perokok pernah, n = 9) dan merokok
(perokok, n = 9) manusia relawan. Itu ekspresi CYP1A1 dan CYP1B1 mRNA dinilai reverse transcription-PCR. SD. *, P <0,05; **, P <0,01, dibandingkan tidak pernah perokok.12
mengaktifkan karsinogen seperti PAH melalui gen CYP1A1 dapat menyebabkan diferensial efek karsinogenik. PAH akan mengikat dan mengaktifkan AHR-ligan. Lalu terbentuklah AHR chaperoning heat shock protein 90, yang translokasi ke inti, dan membentuk heterodimer dengan Arnt. setelah itu, heterodimer akan mengikat unsur-renponsif xenobiotik pada gen target sehingga memodulasi transkripsi, salah satunya CYP1A1 dan CYP1B1. Aktivitas TS yang menginduksi CYP1A1 dan CYP1B1 akan meningkatkan efek mutagenik karsinogen dengan membentuk Mutagen B[a]P epoksida diol, yang berpengaruh pada gen TP53 sesuai dengan p53 pada tumor manusia.10, 11,12,13
Selain itu, polisiklik hidrokarbon aromatik menginduksi tahap II xenobiotik metabolisme enzim NAD(P)H : kuinon oksidoreduktase (NQO1) dan AHR represor. Penelitian ini juga mengungkapkan, bahwa Sebagian besar karsinogen dalam asap menemukan adanya pertumbuhan epidermal faktor reseptor ( EGFR ) yang berpusat di jaringan yang terdiri dari sejumlah ligan dari EGFR yang diinduksi oleh TS. Selain itu ditemukan pula hubungan langsung antara protein yang terkait den gen yang teridenfikasi. seperti EGFR dan ligan nya, AREG, DTR (HB-EGF), dan TGFA , dimana semuanya ikut terinduksi.12,13
TS memiliki aktivitas yang kuat dalam merangsang proliferasi sel karena konversi TS dalam menginduksi hasil adisi DNA sehingga menjadi mutagenik, oleh karena itu dampak ini bisa dikurangi dengan menghindari kebiasaan menghisap tembakau pada rokok ataupun dalam bentuk lain. Secara keseluruhan, hal ini memberikan wawasan baru ke tentang mekanisme potensial yang mendasari efek dari procarcinogenic TS dan dapat membantu untuk menjelaskan hasil buruk dari penderita kanker yang terus dan menunjukkan target penting untuk studi masa depan untuk mengidentifikasi agen yang bisa mengurangi atau menghilangkan efek merugikan dari paparan TS ini.
Kesimpulan
Referensi
1. Asmino dan R. Soedoko. Dampak merokok terhadap kesehatan dan kehidupan. Disampaikan pada Lokakarya Program Nasional Penelitian Tembakau, Malang.
2. Warnakulasuriya, S., Dietrich, T., Bornstein, M.M., Peidro, E.C., Preshaw, P.M., Walter, C., Wennstrom, J.L., Bergstrom, J. Oral health risks of tobacco use and effects of cessation. International Dental Journal, 2010; 60:7-30
3. Lee, J.J, Hong, W.K., Hittelman, W.N., et al. Predicting Cancer Development in Oral Leukoplakia: Ten Years of Translational Research. Clinical Cancer Research, May 2000; 6: 1702-1710
4. Voges, E. 2000. Tobacco encyclopedia. Tabac Journal International, Mainz, Germany. 279p.
5. van der Waal I, Schepman KP, van der Meij EH, Smeele LE (1997). Oral leukoplakia: a clinicopathological review. Oral Oncol. 33(5):291- 301. 6. Seo J, Utumi ER, Zambon CE, Pedron IG, Ceccheti MM (2010). Use of
retinoids in the treatment of oral Leukoplakia: Review. Rev Clín Pesq Odontol. maio/ago. 6(2):149-54
7. Zhang L, Cheung Jr KJ, Lam WL (2001). “Increased genetic damage in oral leukoplakia from high risk sites: potential impact on staging and clinical management,” Cancer. 91: (11)2148–2155
8. Bailoor DN, Nagesh KS (2005). Fundamentals of oral medicine and radiology. chapter 12. First edition.Jaypee brothers medical publishers.New Delhi.
9. Cawson RA, Odell EW (1998). Essentials of Oral Pathology and Oral Medicine. 6th ed. New York, NY: Churchill Livingstone.
10. Penning, Trevor (ed). 2011.Currect Cancer research : Chemical Carsinogenesis. USA: Springer
11. Gabriel, H.E., Crott, J.W.,Ghandour, H., Dallal, G., Choi, S., Kayes, M., Jang, H., Liu, Z., Nadeu, et al. Chronic cigarette smoking is associated with diminished folate status, altered folate form distribution, and increased genetic damage in the buccal mucosa of healthy adults. The American journal of Clinical nutrition. 2006;83: 835-41
12. Chitroda, P., shah, J., Katti, g., Ghali, S. A Correlative Study of Smokeless Tobacco-Induced Lesion and Smoke –Induced Leukoplakia in Various Aspect. Journal of Indian Academy of Oral Medicine and Radiology. 2011; 23(2): 86-91
13. Zeynep, H.G., Baoheng Du, Kacker, A., et al.: Effects of Tobacco Smoke on Gene Expression and Cellular Pathways in a Cellular Model of Oral Leukoplakia. Cancer prevention research. 2008; 1: 100-111
14. Jay, O.B., Zeynep, H., Kacker, A., et al. Cancer Effects of Cigarette Smoke on the Human Oral Mucosal Transcriptome. Cancer Prevention research. 2010; 3: 266-278
