ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKEMIA
*Sianny Herawati, *AA Wiradewi Lestari, **Ni Wayan Kurnia Wati, **Ketut Ariawati *Clinical Pathology Department Udayana University/Sanglah Hospital,
**Child Health Department Udayana University/Sanglah Hospital
Abstract
Acute Promyelocytic Leukemia (APL) is a subtype of Acute Myeloid Leukemia (AML) with distinctive biologic and clinical features. APL is relatively uncommon, the frequency being estimated as 10% of acute leukemias. The disease is very uncommon in children less than 10 years of age. Its incidence increases steadly during the teen years, reaches a plateau during early adulthood, and remains constant until it decreases after 60 years. Every sign and symptom that present on patient with APL are due to infiltration of bone marrow with leukemic cells and result in failure of normal hematopoiesis. Without the normal hematopoietic elements, the patient is at risk for life-threatening complications of anemia, having infection due to functional neutropenia, and hemorrhage due to thrombocytopenia, disseminated intravascular coagulation, fibrinolysis, and proteolysis into mature cells. We reported one case of a nine-year-old female with pale, limp, recurring fever, hematoma and petechia. Physical examination revealed pale in conjunctiva, gingival hypertrophy, and hepatomegaly. Complete blood count showed normochromic normocytic anemia, thrombocytopenia, and leukopenia, with neutropenia. Bone Marrow Aspiration revealed a bundle of auer rod, promyelocyte 60 %, myeloblast 2 %, concluded as AML(M3). The patient provided chemoterapy with vitamine A, daunorubicine, and cytarabine, but the condition was decreased and finally died after 1st period of chemotherapy. Keyword: acute promyelocytic leukemia, children
ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKEMIA
Pendahuluan
Acute promyelocytic leukemia (APL) merupakan subtipe Acute Myeloid Leukemia (AML).
Terdapat 2 varian APL yaitu Hypergranular variant (75%) dan Hypogranular variant (25%). Pada Hypergranular variant didapatkan promielosit abnormal dengan granula besar dan bundles
of auer rod, sedangkan pada Hypogranular variant didapatkan promielosit abnormal dengan
granula kecil dan folded nuclei.
Pada APL terjadi translokasi kromosom t (15;17)(q22;q11-21) yang melibatkan 2 gen yaitu: gen PML pada kromosom 15 dengan gen RARα pada kromosom 17. Gen PML berperan sebagai
tumor supressor gene, sedangkan gen RARα berperan dalam regulasi transkripsi gen/mengontrol
transkripsi gen-gen tertentu yang berperan penting dalam maturasi dan diferensiasi WBC pada stadium promielosit.
Translokasi resiprokal gen PML dan RARα menghasilkan protein hibrid PML-RARα yang mengakibatkan perubahan fungsi dan sel-sel darah terhambat pada stadium promielosit, berproliferasi abnormal dan terakumulasi di sumsum tulang.
Epidemiologi
APL merupakan 10% dari leukemia akut. APL ini sangat jarang ditemui pada anak usia < 10 tahun. Insiden APL meningkat selama masa dewasa muda dan menurun setelah usia 60 tahun.
Manifestasi klinis
Pasien dengan APL memiliki gejala klinis pucat, lemah, mudah lelah, palpitasi, sesak saat beraktivitas dan demam. Gejala lain adalah bleeding diathesis, adanya perdarahan kulit dan mukosa dan nyeri tulang, adenopathy, serta hepatosplenomegali.
Pemeriksaan Lab
Pemeriksaan laboratorium yang perlu dilakukan adalah complete blood count (CBC) : 95% dengan WBC < 5 x 103/μl, trombositopenia berat dengan anemia bervariasi yang berhubungan dengan perdarahan. Sekitar 5% penderita dengan varian hypogranular menunjukkan peningkatan jumlah leukosit hingga 100 x 103/μl.
Diagnosis
Penegakkan diagnosis APL ini didasarkan pada gambaran sumsum tulang yang menunjukkan mayoritas sel abnormal berupa promielosit yang memiliki beberapa granula dan bundles of auer
rod. Pemeriksaan sitogenetika dari aspirat sumsum tulang dilakukan untuk mendeteksi adanya
translokasi t(15;17) dan PML/RARα fusion gene. Pemeriksaan immunophenotyping memberikan konfirmasi myeloid lineage (CD13-CD33) dan pada beberapa kasus berasosiasi dengan antigen CD19 dan atau CD2.
Komplikasi
Komplikasi dari APL ini adalah hiperurikemia, hiperkalemia atau hipokalemia, hiperfosfatemia, dan tumor lysis syndrome dengan gagal ginjal akut. Komplikasi lain yang sering terjadi adalah DIC.
Terapi
Pasien APL diberikan terapi berupa kemoterapi standar dan all-trans-retinoic acid (ATRA), sebagai terapi fase induksi dan maintenance.
Prognosis
Sebagian besar (65 – 80%) pasien APL mengalami remisi komplit dengan kemoterapi standar. 10 – 20% meninggal sebelum atau selama kemoterapi, dan berkaitan dengan DIC.
Kasus
Anak usia 9 tahun, perempuan, Suku Bali, masuk rumah sakit tanggal 17 Desember 2012, dengan keluhan utama pucat sejak 2 minggu sebelum masuk rumah sakit. Penderita juga mengeluh demam berulang tanpa disertai menggigil sejak 6 bulan sebelumnya. Keluhan muncul bintik-bintik kebiruan yang hilang timbul sejak 6 bulan sebelum masuk rumah sakit, lemas dan kadang-kadang disertai nyeri kepala. Pasien tidak pernah dirawat dengan keluhan yang sama.
Tanda-tanda vital : keadaan umum : tampak sakit sedang, GCS : 456 Tekanan darah : 100/60 mmHg. Nadi : 90x/menit, isi cukup, teratur. Pernafasan : 22x/menit, tipe reguler Suhu tubuh : 36⁰C, berat badan : 34 kg, tinggi badan : 139 cm.
Pemeriksaan umum : mata : konjungtiva pucat, sclera tidak tampak ikterik, THT : dalam batas normal, leher : tidak tampak pembesaran kelenjar, thorax : dalam batas normal, abdomen : distensi (-), nyeri tekan (-), ascites (-). Hepar tidak teraba, Lien tidak teraba, Massa tidak ada. Ekstremitas : akral hangat, edema (-), kulit : ptekie (-), ikterik (-), hematom pada lengan kanan bawah berdiameter 2 cm. Genitalia eksterna: dalam batas normal.
Diagnosis : Mula – mula penderita didiagnosis dengan pansitopenia et causa kecurigaan anemia aplastik dan febrile neutropenia yang kemudian berubah menjadi Acute Promyelocytic Leukemia
(APL).
Pemeriksaan laboratorium :
17 Desember 2012 : CBC: Hb: 8,3 g/dl, MCV: 92,8 fL, MCH: 37,4 pg, MCHC:40,30 g/dl, hitung retikulosit 4%, Plt: 48 x 103/μl, WBC: 0,58 x 103/μl, #netrofil: 0,46 x 103/μl. SI : 194,30, TIBC : 304,60 dan Feritin: 1350.
Pemeriksaan faal hemostasis dalam batas normal (PT : 13,30 kontrol :12,0, INR: 1,15, APTT : 35,10 kontrol : 38,40). CRP sedikit meningkat (5,822 mg/L), dengan hasil kultur urine dan kultur darah tidak ada pertumbuhan. Tes fungsi hati dan tes fungsi ginjal dalam batas normal. USG abdomen: hepatomegali ringan
Pemeriksaan gambaran darah tepi : Eritrosit : normokromik normositer, anisopoikilositosis (burr cell, tear drop cell), polikromasia (+). Leukosit : leukopenia, differential count netropenia, toxic granule (-), sel muda (-). Trombosit : kesan jumlah menurun, giant trombosit (-). Kesan : pansitopenia.
Pemeriksaan gambaran sumsum tulang : Selularitas : hiperseluler, Sistem eritroid : aktivitas menurun. Sistem myeloid : aktivitas meningkat, tampak promielosit 60%, dengan bundles of
auer rod, mieloblas 2%. Sistem megakariosit : aktivitas menurun. Kesimpulan : gambaran
Selama dirawat di rumah sakit, penderita mengalami febrile neutropenia, anemia dan trombositopenia. Penderita diterapi dengan antibiotika dan transfusi PRC 3 x 250 ml, serta transfusi TC.
Setelah sebulan kemudian, kondisi umum penderita membaik dan direncanakan untuk pemberian kemoterapi. Tanggal 8 Januari 2013 dimulai pemberian kemoterapi vitamin A dosis tinggi 1 x 200.000 IU/hari, sebagai pengganti ATRA, dilanjutkan dengan daunorubycin 60 mg/m2/hari selama 3 hari dan cytarabine 200 mg/m2/hari selama 7 hari, yang diberikan 3 hari setelah pemberian vitamin A.
Setelah pemberian kemoterapi, kondisi pasien tidak stabil, mengalami febrile neutropenia, anemia (Hb: 8,058 g/dl) dan trombositopenia (21,33 x 103/μl). Direncanakan transfusi PRC dan TC. Pemeriksaan fisik menunjukkan adanya hipertrofi gusi dan hepatomegali.
CBC tanggal 15 Februari 2013 : Anemia normokromik normositer (Hb : 6.8g/dL; HCT : 19.3%; MCV : 79fL; MCH : 27,6 pg; MCHC : 34.9g/dL), leukopenia (WBC : 0,36 x 103/μL) dengan neutropenia (0.1x103/μL), trombositopenia (PLT: 5x103/μL).
16 Februari 2013: Penderita mengalami perdarahan masif, melena dan hematemesis. Faal hemostasis : PT : 32,10 detik, kontrol 12,4. INR : 2, 57, APTT : 96,8 detik, kontrol 36,8.
Elektrolit : Na : 133,3 mmol/L, K : 4,893 mmol/L, Cl : 97,62 mmol/L, Ca : 8,428 mg/dl. Tes fungsi hati dan ginjal dalam batas normal. Penderita mendapatkan transfusi PRC, TC, FFP dan kriopresipitat, tetapi kondisinya terus menurun, dan akhirnya penderita meninggal tanggal 17 Februari 2013.
Diskusi
APL jarang terjadi pada anak usia kurang dari 10 tahun. Insiden meningkat perlahan selama dewasa muda dan menurun setelah usia 60 tahun. Pada kasus ini, gejala leukemia terjadi pada usia 9 tahun. Pada APL, WBC dapat normal, meningkat, atau menurun. WBC yang lebih dari 100 x 103/ul terjadi pada kurang dari 20% kasus. WBC yang kurang dari 5 x 103/ul terjadi pada setengah pasien pada awal diagnosis. Sel muda tampak pada blood smear, dan auer rod sering
tampak pada mieloblas. Pada pasien ditemukan WBC menurun (0,85 x103/μL). Pada blood smear tampak leukopenia, diff. neutropenia, tidak ada toxic granule dan tidak ada sel muda. Pada APL, sering ditemukan anemia, hitung retikulosit normal atau menurun, eritrosit anisopoikilositosis. Pada kasus, CBC menunjukkan anemia, retikulosit meningkat, blood smear menunjukkan anisopoikilositosis. Pada APL, sering ditemukan koagulopati (DIC). DIC memburuk saat terapi dimulai karena peningkatan pelepasan protein koagulasi yang berhubungan dengan lisis tumor yang akhirnya menimbulkan defisiensi faktor koagulasi dan perdarahan. Pada kasus ini, ditemukan manifestasi perdarahan, ptekie, hematom, dan adanya trombositopenia. Setelah terapi, kondisi memburuk, dan faal koagulasi memanjang. Organomegali ditemukan pada setengah pasien AML, extramedullary leukemia pada 10-20% penderita dengan hipertrofi ginggiva dan leukemic cutis. Pada kasus, ditemukan hipertrofi ginggiva, tidak ada hepatomegali dan splenomegali. Pada USG abdomen ditemukan hepatomegali ringan. Aspirasi sumsum tulang ditandai dengan mayoritas promielosit abnormal dan bundles of auer rod. Pada kasus ditemukan sumsum tulang hiperseluler dengan promielosit 60% dengan bundles of auer rod.
Simpulan
Telah dilaporkan kasus APL pada anak perempuan, 9 tahun, diagnosis ditegakkan berdasarkan pemeriksaan gambaran sumsum tulang. Kemoterapi standar dan vitamin A telah diberikan, namun kondisi penderita terus memburuk, hingga akhirnya meninggal.
