LEUKEMIA KRONIK
A. Pendahuluan
Leukemia adalah sekumpulan penyakit yang ditandai oleh adanya akumulasi leukosit ganas dalam sumsum tulang dan darah. Leukimia merupakan penyakit kegananasan sel darah yang berasal dari susmsum tulang dengan tanda proliferasi dari sel darah putih dengan manifestasi adanya sel-sel yang abnormal dalam darah tepi. 2 Istilah leukemia pertama kali dijelaskan oleh Virchow sebagai “darah putih” pada tahun 1874, adalah penyakit neoplastik yang ditandai dengan diferensiasi dan proliferasi sel induk hematopoetik.4 Pada leukemia, terdapat gangguan dalam pengaturan sel leukosit. Leukosit dalam darah berproloferasi secara tidak teratur dan tidak terkendali serta fungsi yang abnormal.2 Produksi sel darah putih yang tidak terkontrol disebabkan oleh mutasi yang bersifat kanker pada sel mielogen atau sel limfogen. 7 Oleh karena proses tersebut, fungsi-fungsi dari sel darah normal menjadi terganggu sehingga akan menimbulkan gejala leukemia yang dikenal dalam klinik. 2
Leukemia dibagi menjadi dua tipe secara umum, yakni leukemia limfositik dan leukemia myelogenosa. Leukemia limfositik disebabkan oleh produksi sel limfoid yang bersifat kanker, biasanya dimulai di nodus limfe. Sedangkan leukemia myelogenosa, dimulai dengan produksi sel myelogenosa muda bersifat kanker di sumsum tulang kemudian menyebar ke seluruh tubuh, sehingga sel darah putih banyak diproduksi di ekstramedular, terutama di nodus limfe, limpa, dan hati. Pada tipe leukemia ini terkadang memproduksi sel yang berdiferensiasi sebagian, yang disebut sebagai leukemia netrofilik, leukemia eosinofilik, leukemia basofilik, atau leukemia monositik. Jika sel semakin tidak berdiferensiasi maka leukemia yang terjadi menjadi leukemia akut. Sedangkan, pada beberapa sel yang lebih berdiferensiasi maka prosesnya dapat berlangsung kronik. 7
Leukemia kronik dibedakan dari leukemia akut berdasarkan progesinya yang lebih lambat1,8 sampai lebih dari 10 hingga 20 tahun.7 Leukemia kronik juga sulit diobati dan leukemia kronik dapat dibagi secara luas menjadi kelompok myeloid dan limfositik. Leukemia myeloid kronik mencakup enam tipe yang berbeda. 1
Pengobatan sangat penting demi kelangsungan hidup pasien, dimana engobatan leukemia tergantung dari berbagai macam faktor, salah satu diantaranya pengobatan leukemia berdasarkan jenis leukemianya, ada beberapa pilihan terapi untuk leukemia
yaitu: kemoterapi, terapi bertarget, terapi biologi, terapi radiasi dan transplantasi sel stem. Obat- obatan yang sering digunakan dalam kemoterapi misalnya beberapa obat sitotoksik seperti sitarabin, mustine dan lain-lain.9 Pada terapi dengan dosis obat yang berlebihan dapat membunuh atau merusak jaringan dan sel tubuh yang normal serta menyebabkan efek samping bagi penderita penyakit kanker seperti lemas, mual, muntah, gangguan pencernaan, rambut rontok, otak dan syarat mati rasa, kulit kering, dan lain-lain. 11
B. Etiologi
Secara umum, penyebab leukemia masih belum diketahui, namun anak-anak denan cacat genetic (Trisomi 21, sindrom “Bloom’s anemia “Fanconi’s dan ataksia telangiektasia) mempunyai resiko lebih tinggi menderita leukemia dan kembar monozigot. 2 Walaupun penyebab dasar leukemia tidak diketahui, predisposisi genetic maupun faktor-faktor lingkungan memliki peranan. Faktor lingkungan berupa pajanan dengan radiasi pergion dosis tinggi disertai manifestasi leukemia yang timbul bertahun-tahun kemudian. 4
Beberapa kondisi perinatal merupakan faktor resiko terjadinya leukemia pada anak. Faktor-faktor tersebut adalah penyakit ginjal pada ibu, penggunaan suplemen, oksigen, asfiksia, berat badan lahir >4500 gr, dan hipertensisaat hamil. 2
Leukemia Granulositik Kronik (LGK) atau Leukemia Mielositik Kronik (LMK) LGK disebabkan oleh adanya translokasi resiprokal antara lengan panjang kromosom 9 dengan lengan panjang kromosom 22. Gabungan antara gen ABL yang terdapat pada lengan panjang kromosom 9 dengan gen BCR pada lengan panjang kromosom 22 (BCR-ABL) diduga kuat sebagai penyebab utama terjadinya kelainan proliferasi pada penyakit ini. 5
Leukemia Limfositik Kronik (LLK)
LLK ini merupakan suatu gangguan limfoproliferatif yang ditentukan pada orang tua (umur median 60 tahun). 4 Penyebab pastinya tidak diketahui. 6 Kemungkinan yang berperan adalah abnormalitas kromosom, onkogen dan retrovirus. LLK kemungkinan merupakan akibat dari suatu proses bertahap, dimulai dengan ekspansi poliklonal yang ditimbulkan oleh antigen terhadap limfosit B CD5+ dibawah pengaruh agen mutasi, yang pada akhirnya ditransformasi menjadi proliferasi monoklonal. Pada LLK, TNF alfa beperan dalam growth factor. Sekitar 50% pasien LLK mempunyai abnormalitas sitogenik, khususnya Trisomi
12, kelainan kromosom 13 pada lajur q14 (lokasi gen supresor RB-1), 14q+, delesi kromosom 6 dan delesi kromosom 11. Kelainan kariotipik bertambah pada LLK stadium lanjut dan menunjukkan adanya abnormalitas yang didapat. Evolusi kariotipik biasanya berhubungan dengan perjalanan penyakit, terjadi pada 15-40% pasien LLK. 10
C. Epidemiologi
Leukemia merupakan jenis penyakit tidak menular yang menyebabkan kematian dengan jumlah kasus yang tidak sedikit khususnya pada anak-anak dan leukemia menjadi penyebab utama kematian karena kanker pada anak di Amerika.3 Pada 2006,
insiden leukemia mengalami peningkatan di Negara Australia, yaitu 15,5 per 100.000 penduduk dengan angka kematian 6,3 per 100.000 penduduk. 13 Kesintasan 5 tahun pasien leukemia juga berbeda berdasarkan tipe leukemianya. Dari data 20012007, kesintasan 5 tahun secara umum pasien leukemia di Amerika Serikat adalah 80,8% untuk jenis LLK dan 55,2% untuk jenis LMK. Dalam penelitian lain, yaitu penelitian Fabiola 2006, didapatkan bahwa kesintasan lima tahun untuk pasien dengan leukemia limfositik kronis (LLK) yang lebih tinggi, mencapai nilai 70%. Sebaliknya, prognosis pasien dengan leukemia myelogenous kurang menguntungkan. Untuk lima tahun yang sama, tingkat kesintasan pasien yang didiagnosis dengan leukemia mielogenous kronis (LMK) diperkirakan masa kesintasan lima tahun sebesar 32%. 3
Leukemia kronik merupakan suatu penyakit yang ditandai proliferasi neoplastik dari salah satu sel yang berlangsung atau terjadi karena keganasan hematologi.
Walaupun menyerang kedua jenis kelamin, akan tetapi, laki-laki didapatkan terserang lebih banyak dibandingkan wanita. Leukemia granulositik atau mielositik kronik paling sering ditemukan pada pasien berusia pertengahan dengan umur rata-rata 60 tahun, akan tetapi dapat terjadi di setiap kelompok umur. 4
Leukemia granulositik kronik (LGK) atau Leukemia mielositik kronik (LMK) meliputi 20% kasus leukemia pada dewasa, terbanyak kedua setelah leukemia limfositik kronis. Insidennya mencapai 1,5 per 100.000 penduduk per tahun. Lebih sering terjadi pada laki-laki daripada perempuan (2 : 1,2). Umumnya terjadi pada usia 40-50 tahun 5, walaupun dapat ditemukan pada usia muda dan biasanya lebih
progresif. Di Jepang, kejadiannya meningkat setelah peristiwa bom atom di Nagasaki dan Hiroshima, demikian juga di Rusia. 10
NCI (National center institute) menyatakan bahwa frekuensi LMK akan meningkat dengan bertambahnya umur dimulai dari 1 per 1000.000 orang pada usia 10 tahun pertama, 1 per 100.000 orang pada usia 50 tahun dan 1 per 10.000 orang pada usia 80 tahun. Sekitar 50% pasien LMK didiagnosa secara tidak sengaja dari pemeriksaan hitung darah rutin. Hal ini terjadi karena pada awal serangan LMK biasanya lamban dan tidak khas. Selain dari gejala-gejala diatas , untuk mendiagnosa LMK diperlukan pemeriksaan hematologi dan molekuler. 8
Leukemia limfositik kronik (LLK) adalah penyakit limfoproliferatif klonal sel-B dengan limfosit yang berakumulasi dalam darah, sumsum tulang, dan sering pada kelenjar getah bening dan limpa. 6
Pada leukemia limfositik kronik, biasanya ditemukan oada individu yang lebih tua dengan usia rerata adalah 65 tahun, hanya 10-15% yang <50 tahun. Pada populasi geriatri, insidens >70 tahun adalah sekitar 50/100.000. Resiko terjadinya LLK meningkat seiring dengan bertambahnya usia. Beberapa pasien dengan LLK mempunyai masa hidup normal dan yang lain meninggal dalam waktu 5 tahun setelah terdiagnosis. 10 LLK juga merupakan leukemia yang paling sering terjadi di negara Barat (>70 kasus baru/juta populasi/tahun di Inggris, rasio laki-laki/perempuan 2:1) tetapi jarang di Asia.6
D. Patogenesis
Leukemia Granulositik Kronik atau Leukemia Mieloid Kronik (LGK/LMK) LGK/LMK adalah gangguan mieloproliferatif yang ditandai dengan produksi berlebihan sel mieloid (seri granulosit) yang relatif matang. Leukemia mieloid kronik juga merupakan suatu penyakit, yang disebabkan sel di dalam sumsum tulang yang berubah menjadi ganas dan menghasilkan sejumlah besar granulosit yang abnormal.9 Gen BCR-ABL pada kromosom Ph akan menyebabkan proliferasi yang berlebihan tehadap sel induk pluripoten pada sistem hematipoiesis. Klon-klon ini, selain proliferasinya berlebihan juga dapat bertahan hidup lebih lama disbanding sel normal, karena gen BCR-ABL juga bersifat anti apoptosis. Dampak kedua mekanisme tersebut ialah terbentuknya klon-klon abnormal sehingga akan mendesak sistem hematopoiesis lainnya. 10
Leukemia Limfositik kronik (LLK) merupakan keganasan hematologi yang ditandai dengan akumulasi limposit kecil matang dalam darah, sumsum tulang dan jaringan limfoid. Keganasan pada LLK umumnya berasal dari sel B (B cell lineage) dan yang berasal dari sel T kurangdari 2%, umumnya berhubungan dengan leukemia prolimfositik sel T. 12 Perubahan kromosom yang paling sering terjadi adalah Trisomi 12, delesi 13q, dan delesi 11q yang meliputi gen telangiektasia ataksia. Mutasi atau delesi onkogen terjadi, dapat mencegah terjadinya apoptosis dari sel-sel tersebut. 6 Sel B darah tepi normal adalah subpopulasi limfosit B CD5+ matur (sama dengan sel B-1a) yang terdapat pada zona mantel lomfonodi dan dalam jumlah kecil di darah. Sel B LLK mengekspresikan immunoglobulin membran permukaan, dimana pada umumnya berkadar rendah, kebanyak IgM, IgD dibandingkan sel B darah tepi normal, dan single light chain. Juga mengekspresikan antigen sel T CD5, antigen HLA-DR dan antigen sel B (CD19 dan CD20) mempunyai reseptor untuk sel darah merah dan menghasilkan autoantibody polireaktif. Berdasarkan karakterisitik tersebut, LLK kemungkinan diakibatkan oleh suatu proses yang bertahap, dimulai dengan ekspansi poliklonal yang ditimbulkan oleh antigen terhadap limfosit B CD5+ dibawah pengaruh agen mutasi sehingga akan ditransformasikan menjadi proliferasi monoclonal. Limfosit B CD5+ neoplastik menumpuk akibat hambatan apoptosis. Meskipun gen bel-2 jarang ditranslokasi, akan tetapi harus tetap dan terus menerus di ekspresikan secara berlebihan, sehingga nantinya akan memperpanjang serta menambah kelangsungan hidup LLK. 10
E. Diagnosis
Leukemia Granulositik Kronik atau Leukemia Mieloid Kronik (LGK/LMK) Hematologi rutin: leukositosis (20.000 – 60.000/mm3). Didapatkan peningkatan persentas eosinofil dan basofil, kemudian kadar Hb biasanya normal atau sedikit menurun, dan pada beberapa kasus jumlah trombosit dapat normal atau trombositopenia, tapi sangat jarang. Biasanya jumlah trombosit ditemukan berkisar antara 500.000 – 600.000/mm3 .
Pada pemeriksaan hapusan darah tepi ditemukan polikromatofil, tampak seluruh tingkatan diferensiasi dan maturasi seri granulosit, peningkatan persentase sel mielosit, metamielosit, basofil, dan eosinofil.
Pada hapusan sumsum tulang, terlihat gambaran hiperselular dan didapatkan peningkatan jumlah megakariosit.
Karyotyping, hilangnya sebagian lengan panjang kromosom 22 (kromosom Philadelphia/Ph). Kemudian, pada pemeriksaan sitogenetika fluorescence in situ hybridization (FSH), ditemukan translokasi resiprokal antara lengan panjang kromosom 22 dengan lengan panjang kromosom 9. 5
Terdapat 3 fase ada penyakit LMK yaitu fase kronik, fase akselerasi, dan fase blastik. Fase kronik, terdapat:
- Jumlah leukosit 20.000->50.000/μL
- Jumlah trombosit >1.000.000/μL dengan morfologi abnormal. Trombosit dengan ukuran besar tanpa adanya granula dan dijumpai megakariosit pada 1⁄4 kasus LMK.
- Gambaran darah tepi dan sumsum tulang yang klasik dengan dominasi mielosit dan neutrofil.
- Pada darah tepi didapatkan anemia normositik normokrom. Fase akselerasi, bila dijumpai salah satu dari kriteria di bawah ini:
- Blas 10-19% di darah tepi/sumsum tulang - Basofilia > 20%
- Trombositopenia persisten (<100x109/L) yang tidak responsif terhadap pengobatan
- Ukuran limpa makin membesar dengan jumlah leukosit meningkat, tidak ada respon terhadap pengobatan.
Fase Blastik, didapatkan bila memenuhi salah satu kriteria di bawah ini: 14 - Blas ≥ 20% di darah tepi / sumsum tulang
- Proliferasi blas ekstramedular
- Ditemukan kelompok / cluster sel blas pada biopsi sumsum tulang
Leukemia Limfositik Kronik (LLK)
Pada awal diagnosis, kebanyakan pasien LLK ialah asimptomatik. Pada pasien dengan gejala, sering ditemukan limfadenopati generalisata, hepatomegali, splenomegali, penurunan BB dan kelelahan. Gejala lainnya berupa hilangnya nafsu makan dan penurunan kemampuan beraktivitas. Demam, keringat malam
dan infeksi jarang terjadi pada awalnya, akan tetapi semakin terlihat sejalan dengan penyakitnya.
Pada pemeriksaan fisik, sekitar 20-30% pasien tidak menunjukkan kelainan fisik. Adapun yang didapat saat pemeriksaan fisikm ialah limfadenopati dan atau hepatosplenomegali. Hepatomegali dan atau splenomegali ditemukan pada 25-50% kasus. Infiltrasi pada kulit, kelopak mata, jantung, pleura, paru, dan saluran cerna umumnya jarang dan akan timbul pada akhir perjalanan penyakit. Sejalan dengan berjalannya penyakit, dapat menimbulkan obstruksi lumen termasuk ikterus obstruktif, disfagia uropati obstruktif, edema ekstremitas bawah, dan obstruksi usus parsial.
Kriteria diagnosis untuk kasus LLK, antara lain peningkatan jumlah leukosit dengan limfositosis kecil sekitar 95%. Untuk menegakkan diagnosis, sebaiknya dilakukan pemeriksaan hapusan darah tepi. Dimana, nantinya akan tampak limfositosis dengan gambaran limfosit yang matur dan smudge cell yang dominan. Infiltrasi limfosit ke sumsum tulang bervariasi dalam 4 gambaran, yaitu interstisial (33%), nodular (10%), campuran interstisial dan nodular (25%) serta infiltrasi difus (25%). Walaupun limfositosis dan infiltrasi limfosit ke sumsum tulang telah ditemukan belum tentu pasien tersebut adalah pasien LLK. LLK baru dapat ditegakkan apabila ditemukan peningkatan absolut limfosit di dalam darah (>5000/L) dan morfologi serta immunofenotipnya menunjukkan gambaran yang khas. 10
F. Penatalaksanaan
Leukemia Granulositik Kronik atau Leukemia Mieloid Kronik (LGK/LMK) Tujuan dari penatalaksanaan LGK/LMK ialah untuk mencapai remisi hematologikkomplit maupun remisi sitogenik komplit (berkurangnya ekspresi gen BCR-ABL atau protein yang dihasilkannya) dan molekular komplit (hilangnya atau berkurangnya kromosom Ph)
1. Hidroxyurea, dosis 30 mg/Kg/BB/hari per oral. Diberikan dosis tunggal atau dibagi dalam 2-3 dosis. Jika kadar leukosit >300.000/mm3 dosis dapat ditingkatkan hingga maksimal 2,5 g/hari. Konsumsi dihentikan dahulu jika kadar leukosit <8.000/mm3 atau trombosit <100.000/mm3. Efek yang ditimbulkan berlangsung dalam beberapa hari sampai minggu setelah pengobatan dihentikan.
2. Busulfan, dosis 4-8 mg/hari per oral, maksimal 12 mg/hari. Terapi dihentikan jika leukosit berkisar antara 10.000 – 20.000/mm3, dan dimulai kembali jika sudah >50.000/mm3. Jika kadar leukosit sangat tinggi maka disarankan untuk mengkombinasikan dengan allopurinol dan dukungan hidrasi yang baik. Efek yang ditimbulkan adalah fibrosis paru dan supresis sumsum tulang yang berkepanjangan, Busulfan di kontraindikasikan pada wanit hamil.
3. Imatinib mesyalate, untuk mencapai remisi hematologic, sitogenik, dan biologis molecular. Obat ini menghambat aktivitas tirosin kinase daru fusi gen BCR-ABL, dan obat ini diindikasikan sebagai terapi line pertama. Pada pasien yang baru di diagnosis LGK, terapi dengan obat ini dapat memberikan hasil yang baik.
4. Interferon alfa, untuk mencapai remisi sitogenik.
5. Cangkok sumsum tulang, merupakan terapi definitif LGK sehingga memperpanjang remisi sampai lebih dari 9 tahun. Akan tetapi, prosedur ini tidak dilakukan pada LGK dengan pemeriksaan kromosom Ph negatif atau BCR-ABL negatif. 5
Leukemia Limfositik Kronik (LLK)
Kesembuhan jarang terjadi pada CLL, sehingga pendekatan terhadap terapi bersifat konservatif, ditujukan pada pengendalian gejala dan bukan hitung darah normal. Sebenarnya, kemoterapi yang diberikan terlalu dini kepada penderita dapat memperpendek harapan hidup. Pengobatan diberikan jika didapatkan organomegali, episode hemolitik, dan supresi sumsum tulang.
Kemoterapi
1. Klorambusil; dengan menggunakan zar pengalkil oral klorambusil. Obat ini digunakan sebagai pengobatan harian (4-6mg/hari) selama 10 hari. Obat ini efektif untuk mengurangi beratnya penyakit pada sebagian besar kasus. Biasanya obat ini perlu diberikan selama 2-4 bulan, setelah itu akan mencapai remisi dengan durasi yang bervariasi. Obat ini juga dapat diberikan kembali jika diperlukan walaupun dapat meyebabkan resistensi.
2. Analog purin; efektif untuk pengobatan LLK dan limfoma. Formulasi obat intravena maupun oral dapat digunakan secara bulanan.
3. Kortikosteroid; diindikasikan bila terdapat anemia hemolitik autoimun atau trombositopenia. Pasien yang menderita kegagalan sumsum tulang harus diobati sejak awal dengan prednisolon saja, sampai jumlah trombosit, neutrofil, dan Hb terjadi pemulihan yang bermakna. 1
Diagnosis LLK tidak menandakan perlu diberikannya pengobatan. Tujuan terapi pada kebanyakan LLK ialah untuk meredakan gejala dan memperpanjang kelangsungan hidup. Adapun indikasi terapi yang harus diketahui, sebagai berikut: 10
- kegagalan sumsum tulang yang progresif, yang ditandai dengan memburuknya anemia dan/atau trombositopenia
- limfadenopati yang progresif (>10 cm)
- splenomegali massif (>6 cm) atau nyeri pada limpa
- limfositosis progresif (dalam 2 bulan meningkat hingga 50%)
- gejala sistemik yaitu penurunan BB >10% dalam 6 bulan, suhu badan >38oC selama >2 minggu, fatigue, dan keringat malam
- sitopenia autoimun G. Penutup
Leukemia adalah suatu keganasan yang berasal dari perubahan genetik pada satu atau banyak sel di sumsum tulang. Pertumbuhan dari sel yang normal akan tertekan pada waktu sel leukemia bertambah banyak sehingga akan menimbulkan gejala klinis. Pada LGK/LMK, dahulu angka kesintasannya berkisar antara 3-5 tahun setelah diagnosis ditegakkan. Dalam 2 tahun pertama, mortalitas terjadi pada 10% pasien. Namun, setelah ditemukannya obat-obat baru, kombinasi dengan hidroxyurea dan interferon mampu meningkatkan angka kesintasan hingga 6 – 9 tahun. Sedangkan pada LLK, banyak pasien dating dengan stadium dini, kemudian keadaannya menetap atau memberat. Pasien lain dating dengan penyakit stadium lanjut. Beberapa pasien tidak memerlukan pengobatan selama 10 tahun atau lebih sementara pada pasien lain penyakit terjadi setelah pemberian terapi agresif. Transformasi imunoblastik local mungkin merupakan suatu peristiwa terminal. Riwayat alami berhubungan dengan maturitas sel asal, pusat postgerminal (baik), atau pusat pregerminal (buruk). 6
DAFTAR PUSTAKA
1. Hoffbrand AV., Pettit JE., Moss PAH. Kapita Selekta: Hematologi. Ed. 4. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2012.
2. Permono H.B., Sutaryo, Agrasena IDG., et.al. Buku Ajar Hematologi-Onkologi Anak. Cetakan keempat. Jakarta: Badan Penerbit IDAI; 2012
3. Simanjorang C., Kodim N., Tehuteru E. Perbedaan Kensintasan 5 Tahun Pasien Leukemia Lomfoblastik Akut dan Leukemia Mieloblastik Akut pada Anak di Rumah Sakit Kanker “Dharmais”. Indonesian Journal of Cancer. Vol. 7. No.1. Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Indonesia., Rumah Sakit Kanker “Dharmais”: Jakarta; 2013
4. Price S.A., Wilson L.M. Patofisiologi: Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Ed. 6. Jakarta: EGC; 2013
5. Tanto C., Liwang F., Hanifati S., Pradipta EA, editors. Kapita Selekta Kedokteran. Ed.IV. Jilid II. Jakarta: Media Aesculapius; 2014
6. Mehta A., Hoffbrand V. At a Glance: Hematologi. Ed. 2. Jakarta: Penerbit Erlangga; 2005
7. Guyton A.C., Hall J.E. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Ed. 11. Jakarta: EGC; 2012
8. Hakiki H. Manifestasi Klinis dan Gambaran Laboratorik Leukemia Mieloid Kronik di RSUP DR. Kariadi. Fakultas Kedokteran Diponegoro Semarang; 2008
9. Salim I.H., Subchan. Optimasi Penentuan Dosis Obat pada Terapi Leukimia Myeloid Kronik. Fakultas MIPA Universitas Negeri Yogyakarta; 2011
10. Sudoyo AW., Setiyohadi B., Alwi I., Marcellus SK., Setiati KS, editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid II. Ed. V. Jakarta: Interna Publishing; 2009 11. Lesnussa, Y.A. Aplikasi Kendali Optimum Dalam Penentuan Interval Waktu
dan Dosis Optimal Pada Kemoterapi Kanker. Tesis Jurusan Matematika, FMIPA ITS, Surabaya; 2010
12. Wirawan R. Diagnosis laboratorium chroniclymphocytic leukemia. In: Pendidikan berkesinambungan patologi klinik 2008. Departemen patologi klinik fakultas kedokteran univeritas Indonesia: Jakarta; 2009
13. American Cancer Society. Global Cancer Facts & Figures 2nd Edition. Atlanta: American Cancer Society; 2011
In: Pendidikan Berkesinambungan Patologi Klinik. Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Univeritas Indonesia: Jakarta; 2007
