i
TESIS
KORELASI POSITIF
SOLUBLE LECTIN-LIKE
OXIDIZED LOW DENSITY LIPOPROTEIN RECEPTOR-1
DENGAN
CAROTID INTIMA-MEDIA THICKNESS
PADA PENDERITA
SYSTEMIC LUPUS
ERYTHEMATOSUS
WANITA
WIDYANTO PANGARSO ADHY NIM. 1014048105
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
ii
KORELASI POSITIF
SOLUBLE LECTIN-LIKE
OXIDIZED LOW DENSITY LIPOPROTEIN RECEPTOR-1
DENGAN
CAROTID INTIMA-MEDIA THICKNESS
PADA
PENDERITA
SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
WANITA
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister
pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik Pascasarjana Universitas Udayana
WIDYANTO PANGARSO ADHY NIM. 1014048105
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
iii
Lembar Pengesahan
TESIS INI TELAH DISETUJUI TANGGAL 22 DESEMBER 2015
Pembimbing I,
dr. Gede Kambayana, Sp.PD-KR NIP. 19701010 200003 1 002
Pembimbing II,
Prof. Dr. dr. I Wayan Wita, Sp.JP (K) NIP. 19481207 197703 1 001
Mengetahui
Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana
Universitas Udayana
Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, Sp.G.K NIP. 195805211985031002
Direktur
Program Pascasarjana Universitas Udayana
Prof. Dr. dr. A. A. Raka Sudewi, Sp.S(K) NIP. 195902151985102001
iv
Tesis Ini Telah Diuji pada Tanggal 22 Desember 2015
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana No : 4148/ UN14.4/HK/2015, Tanggal 7 Desember 2015…
Ketua : dr. Gede Kambayana, Sp.PD-KR. Anggota :
1. dr. Gede Kambayana, Sp.PD-KR. 2. Prof. Dr. dr. I Wayan Wita, Sp.JP(K). 3. Prof. dr. N Agus Bagiada, Sp.BIOK. 4. Prof. Dr. dr. N. Adiputra, M.OH. 5. Prof. dr. I G. M. Aman, Sp.FK.
vi
UCAPAN TERIMA KASIH
Puji syukur kepada Tuhan Yesus Kristus atas berkat, penyertaan, perlindungan, pengajaran dan penghiburan-Nya sehingga tesis ini dapat disusun dan seluruh proses pendidikan ini terselesaikan.
Pada kesempatan ini, penulis ingin mengucapkan terimakasih kepada dr. Gede Kambayana, Sp.PD-KRdan Prof. Dr. dr. I Wayan Wita, Sp.JP(K) yang telah membimbing dan mendukung penulis dalam menyusun proposal, melaksanakan penelitian hingga menyusun tesis ini.
Penulis mengucapkan terimakasih kepada Prof.Dr. dr. N. Adiputra, M.OH, Prof. dr. N. Agus Bagiada, Sp.BIOK, dan Prof. dr. I G.M. Aman,Sp.FKselaku penguji tesis ini yang memberi koreksi dan masukan untuk perbaikan dan kesempurnaan tesis ini.
Penulis mengucapkan terimakasih kepada Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD-KEMD selaku Rektor Universitas Udayana; Dr. dr. G. N. Indraguna Pinatih,M.Sc,Sp.GKselaku Ketua Program Studi Magister Ilmu Kedokteran Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana dan Prof. Dr. dr. A. A. Raka Sudewi, Sp.S(K) selaku Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana; Prof. Dr. dr. Putu Astawa, M. Kes, Sp.OT (K) selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana.
Penulis mengucapkan terimakasih kepada Prof. Dr. dr. I Dewa Nyoman Wibawa, Sp.PD-KGEH selaku Ketua Program Studi Ilmu Penyakit Dalam
FK-vii
Universitas Udayana yang dengan sabar membimbing dan selalu menyemangati penulis dalam proses pendidikan dokter spesialis-1 ilmu penyakit dalam.
Penulis mengucapkan terimakasih kepada Dr. dr. Ketut Suega, Sp.PD-KHOM selaku Ketua Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/ RSUP Sanglah dan sekaligus pembimbing akademik penulis. Terimakasih atas bimbingan dan dorongan semangat selama bertugas dan belajar.
Penulis mengucapkan terimakasih kepada seluruh Guru-Guru penulis di Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK Unud atas pengajaran dan didikan yang membentuk penulis menjadi dokter spesialis penyakit dalam yang baik, bahkan manusia yang lebih baik.
Penulis juga mengucapkan terimakasih kepada rekan-rekan residen ilmu penyakit dalam FK Unud atas pengalaman hidup yang tidak akan terlupakan. Terimakasih atas interaksi bersama dan pembelajaran hidup yang sangat berharga. Penulis juga berterimakasih kepada semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah membantu penulis dalam setiap tahapan pendidikan ini.
Penulis mengucapkan terimakasih kepada Marjanto, S.Sos dan Sri Widayati Juniah, S.Pd, orang tua penulis tercinta yang senantiasa mendoakan dan menyemangati penulis dalam setiap tugas.
Penulis mengucapkan terimakasih yang terutama kepada dr. Susianingsih Murni Hartati, M.Biomed, istri penulis tersayang yang selalu setia dan sabar mendampingi dan mendukung; mengoreksi dan mengingatkan; menguatkan,
viii
menghibur dan mendoakan penulis dalam menjalani proses pendidikan yang panjang dan melelahkan ini.
Akhir kata, semoga penelitian ini dapat bermanfaat bagi perkembangan ilmu kedokteran, bagi pasien dan bagi kita semua.
Denpasar, 16 Desember 2015 Penulis
ix
ABSTRAK
KORELASI POSITIF SOLUBLE LECTIN-LIKE OXIDIZED LOW DENSITY LIPOPROTEIN RECEPTOR-1 DENGAN CAROTID
INTIMA-MEDIA THICKNESS PADA PENDERITA SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS WANITA
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) merupakan salah satu penyakit autoimun
yang banyak dijumpai. Salah satu kontributor mortalitas terbesar adalah gangguan kardiovaskular yang didasari oleh aterosklerosis prematur. Faktor predominan dalam patogenesisnya hingga kini belum diketahui. Perkembangan studi bidang kardiovaskular menyebutkan tentang peranan soluble lectin like oxidized low
density lipoprotein receptor-1 (sLOX-1); dan pemeriksaan non-invasif
ultrasonografi dengan mengukur carotid intima-media thickness (CIMT).. Peran sLOX-1 dalam aterosklerosis SLE belum pernah dilaporkan. Penelitian ini ingin menilai adanya korelasi positif antara sLOX-1 dan CIMT pada populasi SLE. Penelitian ini merupakan penelitian observasional potong lintang. Subjek adalah penderita SLE yang telah terdiagnosis dan telah mendapat perawatan. Kriteria eksklusi adalah penderita SLE dengan diabetes melitus, hipertensi, perokok, malignansi dan penyakit inflamasi kronik selain SLE. Dislipidemia menjadi variabel kontrol yang dikendalikan dengan analisis. Sampel dikumpulkan secara acak konsekutif. Ultrasonografi karotis dilakukan oleh satu orang dokter spesialis radiologi. Uji korelasi dilakukan dengan Uji Spearman’s.
Studi ini mengikutsertakan 54 subjek wanita. Rerata usia subjek adalah 33,4±10,7 tahun dengan rerata usia saat terdiagnosis 29,9±11,31 tahun. Prevalensi dislipidemia sebesar 61,1%. Median kadar sLOX-1 adalah 2,68 ng/mL. Rerata CIMT adalah 0,48±0,12 mm. Rerata CIMT sesuai dengan studi serupa di Korea yang mendapat rerata CIMT 0,41±0,08 mm. Tidak didapatkan korelasi positif yang bermakna antara sLOX-1 dengan CIMT dengan nilai r = 0,14 dan nilai p = 0,15. Arah korelasi yang positif sesuai dengan peran sLOX-1 dalam hampir setiap tahap aterogenesis; namun kekuatan korelasi yang sangat lemah menjelaskan kompleksitas faktor yang ikut berperan dalam patogenesis aterosklerosis SLE. Pada penelitian ini sebagian besar subjek berada pada fase remisi. Keterbatasan penelitian ini adalah cara pengamatan data yang dilakukan secara potong lintang sehingga tidak dapat mendokumentsikan variasi kadar sLOX-1 sesuai aktivitas penyakit.
Pada penelitian ini tidak didapatkan korelasi positif antara sLOX-1 dan CIMT pada penderita SLE wanita. Peneliti menyarankan dilaksanakan penelitian lanjutan dengan pengamatan data secara kohort disertai pencatatan aktivitas penyakit secara periodik.
x
ABSTRACT
POSITIVE CORRELATION OF SOLUBLE LECTIN-LIKE OXIDIZED LOW DENSITY LIPOPROTEIN RECEPTOR-1 AND CAROTID INTIMA-MEDIA THICKNESS IN FEMALE SYSTEMIC LUPUS
ERYTHEMATOSUS PATIENTS
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of common autoimmune disease in
practice. One of the biggest contributor for mortality was cardiovascular disorders wich caused by premature atherosclerosis. Predominant factor in its pathogenesis were not well understood yet. Recent cardiovascular studies reported about
soluble lectin like oxidized low density lipoprotein receptor-1 (sLOX-1); and a
non-invasive ultrasonopraphy examination by measuring carotid intima-media
thickness (CIMT). The role of sLOX-1 in SLE atherosclerosis was never been
reported. This study investigates positive correlation of sLOX-1 and CIMT in SLE population.
It was a cross sectional observational analytical study. Subject was SLE patients who are already under treatment. Exclusion criteria was diabetes, hypertension, smoker, malignancies and other chronic inflammatory diseases other than SLE. Dyslipidemia was controlled by analysis. Sample was taken consecutively. Carotid ultrasonography examination were done by same radiologist for all subjects.
This study was involving 54 female SLE subjects. Mean of age was 33.4±10.7 years old with age at diagnosis aged 29.9±11.31 years. Prevalence of dyslipidemia was 61.1%. Median level of sLOX-1 was 2.68 ng/mL. Mean of CIMT was 0.48±0.12 mm. The result of CIMT was similar to previous Korean study who are reported mean of CIMT 0.41±0.08 mm. There was no significant positive correlation between sLOX-1 and CIMT (r = 0.14 and p = 0.15). Positive correlation was explained by the role of sLOX-1 in almost every steps of atherogenesis. Weak coeficient correlation explained by the complexity of factors play role in pathogenesis of the premature atherosclerosis. Most subject was on remission phase. This study has a limitation on the design of cross sectional observation so couldn’t documenting the fluctuating level of sLOX-1 as disease activity varies.
This study did not found positive corrrelation between sLOX-1 and CIMT in female SLE subjects. Investigator was proposing further study in cohort so SLE disease of activity could be well recorded.
xi
DAFTAR ISI
Halaman
SAMPUL DALAM……….... i
PRASYARAT GELAR……….. ii
LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING..……….. iii
LEMBAR PENETAPAN PANITIA PENGUJI……… iv
PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT……… v
HALAMAN UCAPAN TERIMA KASIH……… vi
HALAMAN ABSTRAK……… ix
DAFTAR ISI……….. xi
DAFTAR TABEL….………. xiii
DAFTAR GAMBAR ..……….. xiv
DAFTAR SINGKATAN………... xv
DAFTAR LAMPIRAN……….. xvi
BAB I PENDAHULUAN……….. 1 1.1 Latar Belakang……….... 1 1.2 Rumusan Masalah………... 5 1.3 Tujuan Penelitian……….... 5 1.4 Manfaat Penelitian……….. 6 1.4.1 Manfaat Teoritis………... 6 1.4.2 Manfaat Praktis... ………... 6
BAB II KAJIAN PUSTAKA………... 7
2.1 Systemic Lupus Erythmatosus……… 7
2.1.1 Definisi……….... 7 2.1.2 Epidemiologi………... 7 2.1.3 Patogenesis……….. 7 2.1.4 Diagnosis……… 8 2.1.5 Tatalaksana………... 11 2.2 Aterosklerosis………. 14 2.2.1 Definisi……….... 14 2.2.2 Patogenesis……….. 14
2.2.2.1 sLOX-1 dan Aterogenesis………... 16
2.2.3 Diagnosis……… 19
2.3 Aterosklerosis pada SLE………. 20
2.3.1 sLOX-1 pada SLE………... 24
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP PENELITIAN DAN HIPOTESIS ………... 27
3.1 Kerangka Berpikir………... 27
3.2 Konsep Penelitian………... 28
3.3 Hipotesis Penelitian……….... 28
xii
4.1 Rancangan Penelitian………... 29
4.2 Penentuan Sumber Data………... 29
4.2.1 Populasi Penelitian……….. 29
4.2.2 Kriteria Inklusi……… 29
4.2.3 Kriteria Eksklusi………... 30
4.2.4 Teknik Pengambilan Sampel………... 30
4.2.5 Besar Sampel………. 30
4.2.6 Kriteria Drop Out……………... 31
4.3 Variabel Penelitian………... 31
4.3.1 Identifikasi Variabel………... 31
4.3.2 Klasifikasi Variabel……… 31
4.3.3 Hubungan antar Variabel……… 32
4.3.4 Definisi Operasional Variabel……… 32
4.4 Bahan Penelitian………... 35
4.5 Instrumen dan Prosedur Pengambilan Bahan Penelitian 35 4.5.1 Instrumentasi dan Pengambilan Bahan………... 35
4.5.2 Alur Penelitian……….... 36
4.6 Lokasi dan Waktu Penelitian………... 37
4.7 Analisis Data………... 37
BAB V HASIL DAN PEMBAHASAN………. 38
5.1 Karakteristik Sampel………... 38
5.2 Korelasi antara Kadar sLOX-1 dan CIMT ……… 41
5.3 Korelasi antara Variabel Lain dan CIMT ……….. 44
5.4 Keterbatasan Penelitian………. 45
BAB VI SIMPULAN DAN SARAN………. 46
6.1 Simpulan………. 46
6.2 Saran ……….. 46
DAFTAR PUSTAKA……….... 47
xiii
DAFTAR TABEL
Halaman 2.1 Jenis Antibodi pada LES dan Makna Klinisnya……… 9 2.2 Kriteria Diagnostik LES berdasarkan American
Rheumatology Association yang direvisi tahun 1997………… 10
2.3 Faktor faktor yang menginduksi LOX-1………... 25 5.1 Karakteristik dasar sampel………. 40 5.2 Korelasi bivariat CIMT dengan Variabel lain………... 45
xiv
DAFTAR GAMBAR
Halaman
2.1 Algoritme Penatalaksanaan LES………... 12
2.2 Aterogenesis………... 15
2.3 Site of Action LOX-1 dalam Tahapan Aterosklerosis………... 18
2.4 Peranan LOX-1 dalam Aterosklerosis………... 18
2.5 Fragmentasi LOX-1 Menjadi Bentuk sLOX-1 di Plasma……. 19
3.1 Konsep Penelitian... 28
4.1 Bagan Rancangan Penelitian... 29
4.2 Hubungan Antar Variabel... 32
4.3 Alur Penelitian... 36
5.1 Disfungsi HDL pada aterosklerosis SLE... 39
xv
DAFTAR SINGKATAN
ANA : Anti Nuclear Antibody
ARA : American Rheumatology Association CAC : Circulatory Angiogenic Cell
cIMT : Carotid Intima-Media Thickness DNA : Deoxyribonucleic acid
dsDNA : Double-Stranded Deoxyribonucleis Acid EC : Endothelial Cells
EPC : Endothelial Progenitor Cell HDL : High Density Lipoprotein
hsCRP : Highly sensitice C-Reactive Protein IMT : Intima-Media Thickness
LOX-1 : Lectin-like Oxidized Low Density Lipoprotein Receptor-1 LDL : Low Density Lipoprotein
MEX-SLEDAI : Mexican version Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
oxLDL : Oxidized LDL
piHDL : Proinflammatory HDL ROS : Reactive Oxygen Species SLE : Systemic Lupus Erythematosus
sLOX-1 : Soluble Lectin-like Oxidized Low Density Lipoprotein Receptor-1
SLEDAI : Systemic Lupus Erytematosus Disease Activity Index SLICC/ACR DI : Systemic Lupus International Collaborating Clinics/
American College of Rheumatology Damage Index for Systemic Lupus Erythematosus
TACE : Tumor necrosis factor alpha converting enzyme TNF-α : Tumor necrosing factors alpha.
xvi
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1. Keterangan Kelaikan Etik……… 51
Lampiran 2. Surat Ijin Melakukan Penelitian………... 52
Lampiran 3. Anggaran Penelitian………. 53
Lampiran 4. Informasi penelitian………... 54
Lampiran 5. Formulir Persetujuan Setelah penjelasan………. 57
Lampiran 6. Formulir Penelitian………... 58
Lampiran 7. MEX-SLEDAI scoring system……… 60
Lampiran 8. SLICC ACR Damage Index scoring system………… 61
