Lääkemarkkinointi, mielikuvat ja medikalisaatio

Läkemedelsinformation från Läkemedelsverket, Finland

Drug information from the National Agency for Medicines, Finland

2|2007

T A B U 2 . 2 0 07

|

15. vuosikerta

Pääkirjoitus

Uutta lääkkeistä

Haittavaikutuksista

Lääkekäyttö

Biologiset lääkkeet

Ex tempore

Eläinlääkkeistä

Lääkemarkkinointi, mielikuvat ja medikalisaatio

Hannes Wahlroos

Lastenreuman lääkehoito tänään

Pekka Lahdenne | Visa Honkanen

Lääkemarkkinoinnin valvonnan vuosi 2006

Tiina Kostiainen | Erkki Palva

Timotein siitepölyuute

Jaana Joensuu

Haittavuosi 2006

Annikka Kalliokoski | Leena Sommarberg

Biologisten reumalääkkeiden haittavaikutuksista

Radhakrishnan Rajaratnam | Marja Forsell

EMEA suosittaa telitromysiinin käytön rajoittamista

Neuroleptioireyhtymä ja venlafaksiini

Janne Hukkanen | Hanna Ansakorpi

Vanhukset ja peruskorvatut psyykenlääkkeet

Anna Koski-Pirilä

Lääkemyynnin kasvu pysähtynyt

Tinna Voipio | Pirkko Paakkari

Nanoteknologia lääketieteessä vaatii ohjeistojen

uudistamista

Kudoslaitosten valvonta

Eeva Leinonen | Jussi Holmalahti

WHO:n suosittelemien kansainvälisten yleisnimien

luettelot 55-56

Terveydenhuollon oikeusturvakeskus ohjaa ja valvoo

Tutkijat tyytyväisiä kliinisten lääketutkimusten

ilmoitusmenettelyyn

Lääkelain patenttipykälät ja lääkevaihto

Uusia julkaisuja

Trilostaani

Tita-Maria Muhonen

Cephlopex-rokotteen käyttö päättyy

3

4

7

10

12

15

18

19

21

26

28

29

31

33

34

35

35

36

37

Lue TABUa myös Lääkelaitoksen verkkosivuilta

www.laakelaitos.fi/julkaisut/TABU

tai

etsi

vapaa sana

-haulla TABUista artikkeleita Terveysportista

http://www.terveysportti.fi/terveysportti/ekirjat.koti?p_db=tab

Pääkirjoitus

Hannes Wahlroos

Ylijohtaja, professori Lääkelaitos

Lääkemarkkinointi, mielikuvat ja medikalisaatio

Lääketeollisuutta on luonnehdittu innovatiiviseksi ja markkinointi-intensiiviseksi toimialaksi. Tämä pitää varmasti paikkansa. On myös sanottu, että mitä vä-häisempi innovaatio on, sitä suurempaa tai mieliku-via herättävämpää tulee markkinoinnin olla, jos lää-kevalmistetta halutaan myydä. Tällekin väittämälle löytyy kokemusperäistä taustaa.

Tuntuu myös siltä, että “maailmassa mikään ei muutu”. Tämän lehden pääkirjoituksessani1toivoin 14 vuotta sitten lääketeollisuuden pääsevän eroon markkinoinnin ylilyönneistä vuotta aiemmin anne-tun EY-direktiivin määräysten seurauksena. Lääke-teollisuus oli tuolloin juuri uudistanut omat sisäiset valvontasääntönsä, joita on sittemmin korjailtu useampaankin kertaan. Lääkelaitoksen näkökulmas-ta odotin – ehkä sinisilmäisesti – että lääkevalvon-nan painopistettä ei tarvitsisi siirtää lääkemarkki-noinnin ohjaukseen. Tiina Kostiaisen ja Erkki Palvan katsaus viime vuoden lääkemarkkinoinnin valvontatapauksista kertoo siitä, että valvonta-tarpeesta ei päästä eroon.

Vaikka tiettyä pelisääntöjen ja toimintakulttuurin selkiintymistä onkin tapahtunut esimerkiksi lääke-teollisuuden, lääkärien ja apteekkarien välisessä kanssakäymisessä, ovat ongelmat siirtyneet muualle. Yhtäkkiä näyttää siltä, että lääketeollisuuden ensisi-jaisena tavoitteena on päästä kaikin tavoin “kulut-tajan iholle”, myös reseptilääkkeiden markkinoin-nissa. Hyvää tarkoittavan sairaus- ja oirelähtöisen viestinnän avulla kuluttajat ohjataan lääkeyhtiöiden nettisivuille ja lääkäreiden vastaanotoille; lääkehän löytyy melkein oireeseen kuin oireeseen. Mielikuvat lääkkeiden arkipäiväisestä tarpeesta normaalissa elä-mässä ovat osa yhteiskunnan medikalisoitumista. Voi olla, että erektiohäiriöiden lääkkeet ovat tässä suhteessa tunnetuin esimerkki. Muitakin on.

Luulen, että kuvatulle kehitykselle löytyy useam-pia syitä. Lääkealan kilpailu on kiristynyt, mikä merkitsee yleensä yritystasolla kustannusten karsin-taa ja/tai markkinoinnin terävöittämistä. Nopeakin pikavoitto myynnin lisäyksessä saattaa houkutella markkinointipäällikköä, vaikka myöhemmin

tulisi-kin kolhuja oikaisutoimien tai sakkomaksujen muo-dossa.

Toinen syy liittyy nähdäkseni lääkeyritysten joh-tamiskulttuuriin ja Corporate Governanceents. hy-vään hallintotapaan. “Vanhaan hyhy-vään aikaan”, sil-loin kuin Suomessa oli vielä useita merkittäviä suo-malaisia lääketeollisuusyrityksiä, yritysten toimitus-johtajien, muiden johtajien ja omistajien kunnia-asiana oli olla jäämättä kiinni säännösten, määräys-ten ja hyvien tapojen vastaisesta lääkemarkkinoin-nista. Tänään näyttää valitettavasti siltä, että monis-sa Suomesmonis-sa toimivismonis-sa lääkeyrityksissä lääkemark-kinoinnin kikkailut ovat yritystoiminnan pääasialli-nen sisältö. Lääkkeethän on suurelta osin tutkittu, kehitetty ja valmistettu muualla kuin Suomessa.

Kolmas syy saattaa liittyä terveydenhuollossa val-litsevaan empowerment-ilmiöön, millä tarkoitetaan potilaiden ja kuluttajien täysivaltaistumista heitä it-seään koskettavissa asioissa. Markkinoinnin ammat-tilaiset ovat todennäköisesti havainneet, että myynti-ponnisteluja kannattaa suunnata myös täysivaltais-tuneille potentiaalisille potilaille, joiden odotetaan itse vaikuttavan hoitopäätöksiin. Hiljattain julkais-tun väitöstutkimuksen2mukaan potilaiden vaikutus lääkemääräyspäätökseen on usein suuri. Potilaiden osallistuminen on yleistä etenkin sellaisten sairauk-sien kohdalla, jotka ovat olleet paljon esillä tiedotus-välineissä tai mainonnassa.

Niin tai näin, reseptilääkkeiden markkinointi väestölle on kiellettyä. Lääkkeiden esittely ja mark-kinointi lääkäreille – lainsäädännön rajoissa – on riittävän haastava tehtävä kaikille lääkeyrityksille. 1

Wahlroos H: Lääkemarkkinointi uusille urille. TABU 1993: 2; 3.

2

Jaakkola E: Problem Solving within Professional Services. A Study of Physicians’ Prescribing Decisions. Turun kauppa korkeakoulun julkaisuja. Sarja A-2:2007. www.tse.fi/julkai-sut/vk/Ae2_2007.pdf

Lastenreuman lääkehoito tänään

Lastenreumassa nivelkalvolle ke-hittyy pitkittynyt tulehdus. Jatku-essaan tulehdus vaurioittaa rus-toa ja jopa luuta. Nivelkalvon tu-lehdusprosessi on samankaltai-nen kuin aikuisten sairastamassa nivelreumassa. Ruston kannalta tilanne lapsilla on sekä parempi että huonompi. Lapsen rusto korjaantuu paremmin, ja toisaal-ta kasvuiässä ruston vaurio joh-taa helpommin virheasentoihin. Lastenreuma (=lasten idiopaatti-nen artriitti) jaetaan nykyisin seitsemään alaryhmään (tau-lukko).

Vaikka lastenreuma on melko harvinainen tauti, on sillä pitkä-kestoisuutensa takia suuri kansanterveydellinen merkitys. Vielä 70-luvulla sairastuneista lapsista jopa 19 prosenttia ei koskaan päässyt työelämään, ja muillakin tauti aiheutti usein py-syvää toimintakyvyn alenemaa. Nykyisillä lääkehoidoilla taudin ennuste on parantunut merkittä-västi.

Hoitolinjat

Lastenreuman hoidon tavoitteena on nykyisin remissio. Hoidossa pyritään siihen, että aktiivista ni-veltulehdusta ei ole havaittavissa ja lapsi on oireeton ja kasvaa normaalisti. Taudin täyttä remis-siota tavoiteltaessa on kuitenkin noudatettava tervettä

kaupunki-laisjärkeä. Silloin tällöin vihoitte-leva sorminivel ei ole syy lisätä lääkehoitoa.

Lastenreuman hoidon perus-työkaluja ovat olleet Suomessa jo parikymmentä vuotta metotrek-saatti ja paikalliset glukokortikoi-di-injektiot, ja tarvittaessa otetta-va tulehduskipulääke. Itse asiassa monet 1–4 niveltä koskettavat taudit (oligoartriitit) pysyvät hy-vin kurissa pelkillä paikallishoi-doilla (1). Jos kuitenkin paikallis-hoitoja joudutaan toistamaan taa-jaan (useammin kuin puolivuosit-tain) tai niiden vaste ei ole riittä-vä, aloitetaan rinnalle pienian-noksinen metotreksaattihoito. Se on jo muutaman vuosikymmenen kokemuksen perusteella osoittau-tunut tehokkaaksi, turvalliseksi ja hyvin siedetyksi. Mikäli yksittäi-nen nivel jää tästä huolimatta kiusaamaan potilasta, voidaan harkita nivelkalvon puhdistusleik-kausta. Näiden leikkausten tarve on tehokkaiden lääkehoitojen myötä merkittävästi vähentynyt. HUS:in lasten ja nuorten sairaa-lassa, joka vastaa noin 400 lastenreumapotilaan hoidosta, on viime aikoina tehty korkeintaan 2–3 tällaista leikkausta vuodessa.

Yli neljää niveltä koskettavas-sa taudiskoskettavas-sa eli moniniveltulehduk-sessa (polyartriitti) aloitetaan yleensä välittömästi metotreksaat-tihoito. Jos tästä tulee siedettä-vyysongelmia, voidaan kokeilla

joko atsatiopriinia, sulfasalatsii-nia tai leflunomidia. Jos taas teho ei ole riittävä, voidaan menetellä kahdella tavalla: 1) käytetään usean reumalääkkeen yhdistel-mää tai 2) suurennetaan meto-treksaattiannosta ja siirrytään tar-vittaessa suun kautta annostuk-sesta ihonalaiseen antotapaan. Lapsilla jälkimmäistä vaihtoehtoa käytetään enemmän, koska usean suun kautta otettavan lääkkeen oton lapsi ja perhe kokevat usein epämiellyttäväksi ja hankalaksi. Mikäli tämäkään ei johda toivot-tuun lopputulokseen, harkitaan biologisten lääkkeiden käyttöä.

Yleisoireinen lastenreuma on edelleen hankala tauti. Onneksi tämä lastenreuman tautimuoto on harvinainen, ja vain noin puolella sairastuneista tauti muuttuu pysy-väksi. Näistä suurimmalla osalla taudin pitkäaikaisilmenemä on niveltulehdus, mutta pienellä osalla potilaista myös yleisoireet, kuten kuume, ihottuma ja sydän-pussin tulehdus, ilmestyvät yhä uudestaan. Taudin alussa ainoa tehokas hoito on suuri-annoksi-nen systeemisuuri-annoksi-nen glukokortikoidi, jota sitten vähennetään mahdolli-simman pian, kun potilas on saa-tu kuumeettomaksi ja sydänpus-sin tulehdus rauhoittumaan. Kun yleisoireet ovat kurissa, niveltu-lehdusta hoidetaan kuten muissa-kin lastenreuman tautimuodoissa. Glukokortikoidihoidolle huonosti 4

Pekka Lahdenne Visa Honkanen

Dosentti, osastonylilääkäri Dosentti, lastenreumatologi HUS Lasten ja nuorten sairaala Lääketieteellinen johtaja

pekka.lahdenne@hus.fi UCB Pharma Oy Finland

visa.honkanen@fimnet.fi

Lastenreumaan sairastuu 150–200 lasta Suomessa vuodessa. Alle 16-vuotiaita lastenreumaa

sairas-tavia potilaita on tällä hetkellä noin 1 500 ja kaikenikäisiä yhteensä noin 5 000. Sairauden hoito on

viime vuosina uusien lääkehoitojen myötä edennyt pitkin harppauksin. Nykyisin tavoitteena on

mah-dollistaa jokaiselle lastenreumaan sairastuvalle lapselle normaali kasvu, kehitys ja toimintakyky.

Hoi-don peruskivet ovat edelleen metotreksaatti, nivelten paikallishoidot kortisoni-injektioilla ja

fysiotera-pia. Vaikeimpien tapausten hoidossa tuumorinekroositekijää estävät aineet ovat olleet

käänteenteke-vä uudistus. Kirjoituksessa käsittelemme ensin hoitolinjoja ja käymme sitten läpi eri lääkkeiden

eri-tyispiirteitä.

reagoiviin yksittäisiin sairausta-pauksiin on viime aikoina käytet-ty myös biologisia lääkkeitä, en-nen kaikkea interleukiini-1:n tai interleukiini-6:n vastavaikuttajia. Kokemukset näistä lääkkeistä ovat tällä hetkellä vielä varsin ra-jallisia.

Seronegatiivinen (=reumateki-jänegatiivinen) entesoartriitti ai-heuttaa lapsilla ja nuorilla usein kivuliaita jänteiden ja ligament-tien luukiinnityskohligament-tien tulehduk-sia, entesiittejä. Nämä ovat usein hankalasti hoidettavissa paikalli-sin kortisoni-injektioin, ja ne tot-televat huonosti myös varsinaisia

reumalääkkeitä. Näillä potilailla joudutaan joskus turvautumaan pitkäaikaiseen tulehduskipulääk-keiden käyttöön, joka on muu-toin nykyisin lastenreumassa har-vinaista.

Reumalääkkeet

Reuman lääkehoito jaetaan niin kutsuttuihin tautiprosessiin vaikuttaviin lääkkeisiin ( disease-modifying anti-rheumatic drugs,

DMARDs) ja oireenmukaisiin lääkkeisiin. Jako on osin keinote-koinen. Tärkein ryhmä on tauti-prosessiin vaikuttavat lääkkeet.

Oireenmukaisella lääkityksellä tarkoitetaan lähinnä tavanomai-sia tulehduskipulääkkeitä

(NSAIDs), joita tässä katsaukses-sa ei tarkemmin käsitellä.

Tautiprosessiin vaikuttavat lääkkeet

Metotreksaattion käytetyin lääke sekä aikuistyypin nivelreumassa että lastenreumassa. Sen teho ni-veltulehduksessa perustuu enem-män tulehdusta hillitseviin ominaisuuksiin kuin foolihapon estoon. Aloitusannos lapsilla on 10–15 mg/m2_{viikossa suun}

kaut-ta. Annosta voidaan tarpeen mu-kaan suurentaa jopa tasolle 30 mg/m2_{viikossa. Yli 20 mg/m}2

an-nokset pyritään yleensä antamaan ihonalaisina injektioina, sillä lääkkeen imeytyminen suun kaut-ta suuria annoksia käytettäessä vaihtelee. Yleisin haittavaikutus on pahoinvointi lääkkeen oton jälkeen. Joillakin hoito aiheuttaa suuhun kipeitä haavaumia, afto-ja. Tämä on kuitenkin harvinais-ta, jos potilas saa tukihoitona foolihappoa. Maksaentsyymien nousu on sangen yleistä. Usein tä-mä johtuu samanaikaisesta virus-infektiosta. Maksa-arvoja seura-taankin tilanteen mukaan 2–8 vii-kon välein. Entsyymiarvojen suuretessa lääkkeen annosta pienennetään tai lääkehoidossa pidetään tauko.

Pysyvää maksavauriota ei me-totreksaatti tiettävästi ole reuma-lapsilla aiheuttanut. Kansainväli-sen monikeskustutkimukKansainväli-sen mu-kaan ainakin kaksi kolmasosaa moniniveltulehdusta sairastavista saa metotreksaatista kelvollisen hoitovasteen, eli tautia kuvaavat keskeiset arvot paranevat vähin-tään 50 prosentilla (2).

Leflunomidion dihydro-oro-taattidehydrogenaasi-inhibiittori. Tämän reuman hoitoon kehite-tyn lääkkeen vaikutuskohteena ovat erityisesti T-lymfosyytit. An-nos on 20 mg suun kautta 1–3 päivän välein potilaan painosta riippuen. Leflunomidi on lasten-reumassa yhtä tehokas kuin me-totreksaatti (3). Sen haittavaiku-tusprofiili on hyvin lähellä meto-treksaattia, mutta sen käytöstä lastenreuman hoidossa ei ole yhtä

5

Lasten pitkäaikaisen niveltulehduksen (juveniili idiopaattinen artriitti = JIA) tyypit 1. Yleisoireinen lastenreuma (M08.2)

Alle 10 % potilaista. Kaikki ikäluokat.

Alkuoireina korkea 1–2 kertaa vuorokaudessa nouseva kuume, ihottuma kuumeen noustessa, usein sydänpussin tulehdus.

Taudin pitkittyessä moniniveltulehdus.

2. Pienen lapsen harvoihin niveliin kohdistuva tauti eli oligoartriitti (M08.4)

a) oligoartriittina pysyvä tautimuoto.

40–45 % potilaista. Tyypillinen potilas on leikki-ikäinen tyttö. 1–4 sairastunutta niveltä.

Yleisoireet ovat harvinaisia.

Oligoartriittiin liittyy usein krooninen uveiitti, joka hoitamattomana voi vahingoittaa näköä. b) leviävä tautimuoto: viides (tai useampi) nivel tulehtuu yli 6 kuukautta taudin alusta.

3. Moniin niveliin kohdistuva tauti eli polyartriitti ilman reumatekijää (M08.3)

20 % potilaista.

Viides nivel alle 6 kuukautta taudin alusta.

Tauti on yhtä yleinen tytöillä ja pojilla. Suuren tulehtuneen nivelkalvomassan takia tautiin liit-tyy usein yleisoireita, kuten väsymystä, ja joskus myös kuumeilua.

Tautiin voi liittyä krooninen uveiitti.

4. Reumatekijäpositiivinen moniniveltulehdus (M08.0)

Alle 10 % lastenreumaan sairastuneista. Tyypillinen potilas on teini-ikäinen tyttö.

Tauti käyttäytyy paljolti kuten vastaava aikuisten tauti (nivelreuma) eli nivelsyöpymien (eroosioiden) vaara on suuri.

5. Psoriaasiartriitti(M09.0,L40.5).

10 % potilaista.

Yleensä taudinkuvaltaan lievä. Iho-oireet usein vähäisiä.

Taudissa nähdään usein koko sormen kattava turvotus eli daktyliitti.

6. Niveltulehdus yli kuusivuotiaalla lapsella, johon liittyy jänteiden ja ligamenttien luu-kiinnityskohtien tulehdus (entesiitti) tai selkärangan tai ristiluunivelten tulehdus

(M08.4, M08.1)

10 % potilaista.

Tyypillinen potilas on teini-ikäinen poika; spondyloartropatia (M08.1), jos muutaman nivelen tulehdus entesiitein, aiemmin nimitettiin myös SEA-oireyhtymäksi (seronegatiivinen entesoart-riitti). Tautiin voivat liittyä niin oireiset akuutit uveiittiepisodit kuin oireeton krooninen uveiitti.

7. Yllä oleviin määritelmiin sopimaton muu artriitti (M08.9)

Lisäksi myös tulehdukselliseen suolistotautiin voi liittyä artriitti. Lapsilla esiintyy lähinnä kahta muotoa: 1) harvojen isojen nivelten tauti, johon saattaa liittyä daktyliittia. Oireet vaihtelevat suolistotaudin aktiivisuuden myötä. 2) selkärankareuman kaltainen tauti, joka ei myötäile suo-listotaudin kulkua, ja voi jatkua haavaisessa paksusuolen tulehduksessa tulehtuneen suolen poiston jälkeen.

pitkää seurantakokemusta.

Sulfasalatsiiniakäytetään lä-hinnä kouluikäisillä lapsilla tai yhdistelmähoitojen osana. Se on teholtaan metotreksaatin luokkaa ainakin aikuisilla, mutta se ei ole yhtä hyvin siedetty kuin meto-treksaatti lapsilla (4). Lisäksi kahdesti päivässä tapahtuva an-nostus koetaan joskus hankalak-si. Vatsavaivojen lisäksi lääke voi aiheuttaa ihoreaktioita, verisolu-määrien laskua ja maksaentsyy-mien nousua.

Atsatiopriininannos on 2–3 mg/kg vuorokaudessa suun kaut-ta. Se ei ole yhtä tehokas kuin metotreksaatti. Se ei yleensä ai-heuta vatsavaivoja. Potilaille, joilla on synnynnäinen 5-tiopurii-nimetyylitransferaasin puute, voi atsatiopriini aiheuttaa syvän ja pitkittyvän verisolujen määränvä-henemisen. Atsatiopriini on aina toissijainen valinta.

Hydroksiklorokiinion pitkään reuman hoidossa käytet-ty lääke, vaikka sen tarkkaa vai-kutusmekanismia ei tunneta. An-nos on 5–6 mg/kg per päivä. Lääke on hyvin siedetty. Haitta-vaikutuksia ovat lievät vatsavai-vat, ihottuma, ja joskus unihäi-riöt. Lastenreuman hoidossa lää-ke on teholtaan heikompi kuin muut reumalääkkeet. Sitä käyte-tään lähinnä osana lääkeaineyh-distelmiä ja joskus paikallishoi-detun taudin remission ylläpi-toon.

Biologiset lääkkeet

Biologisia lääkkeitäon lastenreu-man niveltulehduksen hoitoon käytössä kolme. Ne estävät tuu-morinekroositekijän (TNF) vai-kutusta. TNF-modulaattorit ovat osoittautuneet tehokkaiksi lääk-keiksi konventionaaliselle reuma-lääkitykselle reagoimattomien tautitapausten hoidossa. Etaner-seption liukoinen TNF-reseptori, joka sitoo vapaata TNF:a kudok-sissa. Infliksimabija adalimuma-biovat TNF-vasta-aineita. Inflik-simabi on kimeeri eli sitoutuva osa on hiirestä ja suurin osa lää-kemolekyylin rungosta on ihmis-peräistä. Lääkettä infusoidaan laskimoon 4–8 viikon välein. Adalimumabi on ihmisen

valkuaisen osista kokoonpantu TNF-vasta-aine, joka annetaan ihonalaisina injektioina 1–2 viikon välein. Etanerseptia injek-toidaan ihon alle kerran tai kah-desti viikossa. Näihin parenteraa-lisesti annettaviin lääkkeisiin voi liittyä paikallisia ihoreaktioita ja joskus myös anafylaksiaa.

Suomalaisessa aineistossa in-fliksimabin ja etanerseptin tehois-sa ei lapsipotilailla havaittu suu-ria eroja (5). Aikuisilla adalimu-mabi on todettu yhtä tehokkaaksi kuin edellä mainitut. Lapsilla asi-aa selvitetään. Kaikki biologiset aineet lisäävät jonkin verran poti-laiden vaaraa sairastua tulehdus-tauteihin. Toistaiseksi ei ole osoi-tettu selvää yhteyttä pahanlaa-tuisten kasvainten ja TNF:n vai-kutusta vähentävien lääkkeiden välillä. Joitakin raportteja tosin on infliksimabihoidon aikana nuorilla kroonista suolistotuleh-dusta sairastaville potilaille ilmaantuneista pahanlaatuisista imukudoksen kasvaimista (6). Tietämys näistä asioista kasvaa pitkäaikaisseurantarekisterien ra-porttien myötä.

Anakinraon interleukiini-1-reseptorin antagonisti. Sitä injek-toidaan päivittäin ihon alle. Sen teho niveltulehdukseen näyttää vähäisemmältä kuin TNF-modu-laattoreiden. On kuitenkin viitet-tä siiviitet-tä, etviitet-tä anakinra saattaa toi-mia hyvin joissakin yleistyneissä auto-inflammatorisissa sairauksis-sa, kuten yleisoireisessa lasten-reumassa ja NOMID:ssa ( neo-natal onset multisystem inflam-matory disease). Interleukiini-6-reseptorin vasta-aine, tosilitsuma-bion myös osoittautunut lupaa-vaksi yleisoireisen lastenreuman hoidon alustavissa tutkimuksissa.

TNF-modulaattoreille huonos-ti reagoivien, moniniveltulehdusta sairastavien potilaiden hoitoon on kokeiltu myös rituksimabia, joka on anti-CD20-vasta-aine ja vaikuttaa B-lymfosyytteihin. Tuo-reimpana tulokkaana näihin ti-lanteisiin on tutkittu myös abata-septia, jonka vaikutusmekanismi on T-lymfosyyttien stimulaation esto. Biologisten lääkkeiden käyt-töaiheet ja asema lastenreuman hoidossa selkiintynevät lähivuosi-na tutkimustiedon myötä.

Yleistä

Lastenreumatulehdus on tärkeää saada nopeasti kuriin. Tämä ei kuitenkaan merkitse sitä, että kal-lis biologinen lääke okal-lisi ensim-mäinen lääke, vaan hoito aloite-taan metotreksaatilla ja paikallis-hoidoilla. Mikäli biologista lääkettä joudutaan käyttämään, taloudellisesti on todennäköisesti suurempi ongelma hoidon jatka-minen näillä kalliilla lääkkeillä, kun potilas jo itse asiassa selviäisi ilman niitä, kuin lääkkeen varhai-nen aloitus. Potilaalle onkin syytä biologisen lääkkeen aloituksen yhteydessä selvittää, että kyseessä on hoito, jonka tavoitteena on tulehdusprosessin sammuttami-nen, jonka jälkeen pyritään jatka-maan perinteisillä lääkehoidoilla.

Lastenreuman hoito on mullis-tunut viimeisen 10 vuoden aika-na. Kun ennen lastenreumaa sai-rastavan lapsen perhettä oli usein valmistettava ajatukseen jatkuvas-ta sairasjatkuvas-tamisesjatkuvas-ta ja toiminjatkuvas-taky- toimintaky-vyn mahdollisesta alenemisesta, nykyään voi aina lähteä siitä, että lapselle voidaan turvata normaali kehitys, täysipainoinen lapsuus ja normaali työkyky.

Kirjallisuus

1. Honkanen V ym. Intra-articular glucocorticoids in early juvenile chro-nic arthritis. Acta Paediatr 1993; 82: 1072-74.

2. Ruperto N ym. A randomized trial of parenteral methotrexate comparing intermediate dose with higher dose in children with JIA who failed to respond to a standard dose of methot-rexate. Arthritis Rheum 2004; 50: 2191-201.

3. Silverman ED ym. Leflunomide or methotrexate for juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2005; 352: 1655-66.

4. Dougados ym. Combination thera-py in early rheumatoid arthritis: a ran-domized controlled double-blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and me-thotrexate compared with single components. Ann Rheum Dis 1999; 58: 220-25.

5. Lahdenne P ym. Infliximab or eta-nercept in the treatment of children with refractory juvenile idiopathic arthritis: an open label study. Ann Rheum Dis 2003; 62: 245-47. 6. Mackey AC ym. Hepatosplenic T cell lymphoma associated with inflixi-mab use in young patients treated for inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007; 44: 265-67.

Lääkemarkkinoinnin valvonnan vuosi 2006

Lääkelaitoksessa on vuoden 2006 aikana tullut vireille yhteensä 38 markkinoinnin valvontaa koske-nutta asiaa. Noin puolet asioista on tullut Lääkelaitoksen tietoon toisen yrityksen kantelun perus-teella. Myös yksityiset henkilöt ovat tehneet lääkemarkkinointia koskevia kanteluita. Osa tapauk-sista on tullut vireille Lääke-laitoksen aloitteesta.

Taulukossa 1 on lueteltu vuonna 2006 Lääkelaitoksessa käsitellyt markkinointia koske-neet, joissa Lääkelaitos on katso-nut markkinoinnissa olleen lää-kelain ja -asetuksen nojalla huo-mautettavaa. On otettava huomi-oon, että asiat ovat tulleet vireille ja Lääkelaitoksen tietoon eri syis-tä, eivätkä käsitellyt tapaukset ole kattava otos lääkemarkki-noinnin ongelmista.

Taulukkoon ei ole otettu mu-kaan eläinlääkkeiden markki-nointia koskeneita asioita, joita Lääkelaitos on käsitellyt kulu-neen vuoden aikana neljä. Taulu-kossa ei ole mainittu myöskään niitä viittä tapausta, joissa Lää-kelaitos on katsonut markkinoin-nin lainmukaisuutta koskevan kantelun tai selvityksen olleen ai-heeton. Tässä kirjoituksessa ei käsitellä sellaisia markkinoinnin valvontaan liittyviä tapauksia, joiden käsittely on kesken.

Markkinoinnin valvontaa kos-kevan asian käsittely ja ratkaisu

vievät yleensä aikaa useita kuu-kausia. Asianomaisella yrityksellä on aina mahdollisuus esittää kan-tansa käsiteltävään asiaan. Valta-osassa tapauksia markkinoinnin korjaamisesta sovitaan hyvässä yhteisymmärryksessä lääkeyritys-ten kanssa. Päätös kiellosta jatkaa tai uusia lainvastainen markkinointi tehdään pääsään-töisesti niissä tapauksissa, joissa asian käsittelyssä on viranomai-sen ja asianomaiviranomai-sen yritykviranomai-sen vä-lillä erimielisyys, tai jos asian luonteen takia kieltopäätös muu-ten katsotaan tarpeelliseksi. Tau-lukossa esitetyissä tapauksissa yritystä on kehotettu kiinnittä-mään huomiota lainsäädännön noudattamiseen tai markkinoin-tia on muutettu, eikä tapauksissa ole katsottu olleen aihetta jatko-toimenpiteisiin.

Kaksi kieltopäätöstä

Lääkelaitos teki kahden markki-noinnin valvontaa koskevan sel-vityksen seurauksena vuonna 2006 markkinointikieltopäätök-set, joita tehostettiin uhkasakoilla (taulukko 2). Antula Healthcare Ab:n markkinoiman Eeze spray gel -lääkevalmisteen mainonnassa esitettiin mm, ettei valmisteen käyttöön liity haittavaikutuksia. Lääke myös asetettiin väestölle suunnatussa mainonnassa muihin valmisteisiin nähden

edullisem-paan asemaan, mikä on lääkease-tuksen mukaan kiellettyä. Eeze spray gel on diklofenaakkia sisäl-tävä paikallisesti käytetsisäl-tävä tulehduskipulääke.

Pfizer Oy:n markkinoiman Li-pitor-valmisteen markkinointi-kielto oli seurausta lääkäreille suunnatusta kirjeestä, jossa refe-roitiin julkaistua tutkimusta jät-täen mainitsematta lääketurvalli-suuden kannalta oleellinen seik-ka. Atorvastatiinia sisältävän Li-pitor-valmisteen käyttöaihe on sydän- ja verisuonitautitapahtu-mien ehkäisy potilailla, joilla on suureksi arvioitu riski saada en-simmäisen kerran jokin sydän- ja verisuonitautitapahtuma. Lääke-laitos katsoi, että Lipitor-valmis-teen markkinointi ei vastannut täysin hyväksyttyä käyttöaihetta. Pfizer Oy:ltä edellytettiin markki-noinnin oikaisua.

Useimmat vuoden 2006 aika-na käsitellyistä lääkemarkkinoin-tiselvityksistä koskivat itsehoito-lääkkeiden markkinointia väes-tölle. Tyypillinen virhe oli mark-kinointimateriaalin poikkeama valmisteyhteenvedon tiedoista. Lääkelain ja -asetuksen mukaan kaikkien markkinoinnissa

esitet-Tiina Kostiainen Erkki Palva

Yliproviisori Professori, osastopäällikkö

Lääketurvaosasto Lääketurvaosasto

Lääkelaitos Lääkelaitos

Lääkelaitos valvoo lääkelain ja -asetuksen nojalla lääkemarkkinoinnin asianmukaisuutta. Lääkelaki ja

-asetus ohjaavat yksityiskohtaisesti lääkemarkkinoinnin sisältöä – mitä tietoja lääkevalmisteiden

markkinoinnissa on esitettävä ja millaisen materiaalin käyttäminen ei ole sallittua. Säädösten

tarkoi-tuksena on edistää lääkevalmisteiden oikeaa ja turvallista käyttöä.

Lääkelaki 395/1987 91-93§ Lääkeasetus 25§ 25 a-i§

8

Taulukko 1. Lääkelaitoksessa vuonna 2006 käsiteltyjä markkinointivalvonta-asioita

Yritys Valmiste / Asia Selvityksen ja huomautuksen syy

Actavis Oy Fludent imeskelytabletti Lääkevalmisteen käyttötarkoituksen ja turvallista ja oikeaa käyttöä koskevien tietojen esiin tuominen.

Antula Healthcare Ab Recrea liuos Lääkevalmisteen käyttötarkoituksen ja turvallista ja oikeaa käyttöä koskevien tietojen esiin tuominen.

AstraZeneca Oy Crestor tabletti

Apteekeille suunnattu, kolesterolilääkkeiden Kela-korvausmuutoksia koskeva tiedote.

Lääkemarkkinoissa edellytettävien tietojen puutteellisuus lääkkeen toimittami-seen oikeutetuille henkilöille suunnatussa markkinoinnissa.

Boehringer Ingelheim Lapsi Sairastaa -kirjanen Lääkevalmisteen markkinointi lapsille suunnatulla materiaalilla. GlaxoSmithKline Panadol Zapp tabletti Valmisteiden vertailu väestölle suunnatussa mainonnassa.

Rotavirusrokote Reseptilääkkeen markkinointi väestölle. Hepatiittirokotteet Reseptilääkkeen markkinointi väestölle. Harmonia Life Oy Esbericum kapseli Valmisteyhteenvedosta poikkeava markkinointi.

Lääkemarkkinoinnissa edellytettävien tietojen puutteellisuus. Valmisteiden vertailu kuluttajille suunnatussa markkinoinnissa. Esberitox tabletti Valmisteyhteenvedosta poikkeava markkinointi.

Lääkemarkkinoinnissa edellytettävien tietojen puutteellisuus..

MSD Oy Fosavance tabletti

Informaatiolehtinen potilaille.

Reseptilääkkeen markkinointi väestölle.

Novartis Oy Voltaren emulgel Lääkevalmisteiden vertailu väestölle suunnatussa markkinoinnissa. Orion Oyj Orion Pharma Colon Soft rakeet Valmisteyhteenvedosta poikkeava markkinointi.

Ketorin geeli Turvalliseen käyttöön liittyvien tietojen ilmoittaminen ja valmisteiden vertailu väestölle suunnatussa markkinoinnissa.

Pfizer Oy Lipitor tabletti

Potilaille suunnattu, kolesterolilääkkeiden Kela-korvausmuutoksia koskeva tiedote.

Reseptilääkkeen markkinointi väestölle.

Sabora Pharma Movicol jauhe Valmisteyhteenvedosta poikkeava markkinointi.

Lääkemarkkinoinnissa edellytettävien tietojen puutteellisuus. Schering Oy Tiedote hormonikierukan käytöstä. Reseptilääkevalmisteen markkinointi väestölle.

Sirowa Helsinki Septocaine injektioneste Reseptilääkkeen markkinointi väestölle avoimilla internetsivuilla. Stragen Nordic A/S Cefuroxim Stragen

Tarjoukset sairaanhoitopiireille.

Myyntiluvattomien lääkkeiden markkinointi. Vitabalans Oy Paramax Rap tabletti Valmisteyhteenvedosta poikkeava markkinointi.

Lääkevalmisteiden vertailu väestölle suunnatussa markkinoinnissa.

Turun VIII apteekki Berocca Lääkelain edellyttämien oikeaa ja turvallista käyttöä koskevien tietojen puutteel-lisuus.

Nicorette lääkepurukumi Nicotinel lääkepurukumi

Lääkelain edellyttämien oikeaa ja turvallista käyttöä koskevien tietojen puutteel-lisuus.

Porin VI apteekki Multipore Lääkemarkkinoinnissa edellytettävien tietojen puutteellisuus. K-Citymarketit Turku

(Länsikeskus, Ravattula, Kupittaa)

Nicorette lääkepurukumi Sanomalehtimainos

Lääkelain edellyttämien oikeaa ja turvallista käyttöä koskevien tietojen puutteel-lisuus.

Taulukko 2. Markkinointikieltoja 2006

Yritys Valmiste / Asia Selvityksen ja huomautuksen syy

Antula Healthcare Ab Eeze spray gel

TV-mainokset ja apteekeille toimitettu mai-nosmateriaali.

Markkinointikielto, uhkasakko 200 000 euroa. Lääkelaitos kielsi Antula Healthcare Ab:tä markkinoimasta valmistetta valmisteyhteenvedosta poikkeavilla tiedoilla tai materiaalilla, joka on lääkeasetuksen 25 b §:n mukaan kiellettyä.

Pfizer Oy Lipitor tabletti

Lääkäreille lähetetty tiedote, joka referoi SPARCL-tutkimuksen tuloksia.

Markkinointikielto, uhkasakko 2 miljoonaa euroa. Markkinoinnin oikaisu. Lääkelaitos kielsi Pfizer Oy:tä markkinoimasta valmistetta materiaalilla, joka ei ole hyväksytyn valmisteyhteenvedon mukaista, tai jättää mainitse-matta valmisteen lääkkeellisen merkityksen kannalta oleellisen seikan tai viittaa kliinisiin tutkimuksiin siten, että viittaus antaa virhellisen kuvan tutkimuksen loppupäätelmästä, laajuudesta tai merkityksestä.

tyjen tietojen tulee olla täsmälleen valmisteyhteenvedon mukaisia. Toinen tyypillinen puute käsitel-lyissä tapauksissa liittyi lääke-markkinoinnissa edellytettävien tietojen, kuten käyttötarkoitus ja kehotus tutustua pakkausselostee-seen, esittämiseen. On kiinnitetty huomiota myös siihen, että näiden valmisteen oikean ja tur-vallisen käytön kannalta merkit-tävien tietojen tulisi olla esitetty mainonnassa riittävän selkeästi, jotta tieto välittyy kuluttajalle.

Sairauslähtöinen informaatio lisääntyy

Lääkeasetuksen määritelmän mu-kaan lääkemarkkinoinniksi ei katsota ihmisen terveyttä tai sai-rauksia käsitteleviä kirjoituksia. Lääkkeen myynnin, käytön tai määräämisen edistämiseen pyrki-vän materiaalin yksiselitteisesti katsotaan olevan markkinointia. Reseptilääkkeiden markkinointi väestölle on kielletty.

Lääkelaitos on kiinnittänyt huomiota lääkeyritysten lisäänty-neeseen kiinnostukseen edistää re-septivalmisteiden käyttöä väestöl-le suunnatulla sairauslähtöisellä informaatiolla. Lääkelaitos huo-mautti asiasta lääkeyrityksille lä-hetetyllä kirjeellä viime vuoden lopulla. Alkaneen vuoden aikana Lääkelaitos tulee tehostetusti kiinnittämään huomiota resepti-lääkkeiden kuluttajamainonnan kiellon noudattamiseen.

Merkittävä osa myös vuoden 2006 aikana käsitellyistä yksittäi-sistä markkinoinninvalvonta-asioista koski kuluttajille suunnattua reseptilääkkeiden markkinointia lääkevalmistetta koskevien tiedotteiden avulla tai sairauslähtöisen informaation kautta.

Apteekkien on omassa lääke-markkinoinnissaan noudatettava lääkelainsäädäntöä ja apteekit vastaavat tuottamastaan markki-nointimateriaalista. Kuluneen vuoden aikana käsitellyistä

tapauksista kolme koski apteek-kien tuottamaa itsehoitolääkkei-den markkinointimateriaalia.

Myös apteekkien farmaseutti-selle henkilöstölle suunnatun, niin itsehoito- kuin reseptilääkemai-nonnan on sisällettävä kaikki tie-dot, jotka edellytetään lääkkeiden määräämiseen ja toimittamiseen oikeutetuille henkilöille suunna-tussa mainonnassa. Lääkeyritys-ten tuottaman informaation ja mainosmateriaalin edelleen jake-lussa apteekin asiakkaille on syy-tä pisyy-tää mielessä erilaiset vaati-mukset väestölle tai lääkkeiden määräämiseen ja toimittamiseen oikeutetuille henkilöille suunna-tun mainonnan suhteen. Esimer-kiksi potilasohjeiksi tarkoitetut reseptilääkettä koskevat tietopa-ketit voidaan tulkita reseptilääke-markkinoinniksi väestölle, jos nii-tä käytenii-tään markkinointitarkoi-tuksessa.

Nikotiinivalmisteiden markkinointi maltillista

Nikotiinivalmisteiden myynti va-pautui helmikuussa 2006 aptee-keista myös päivittäistavara-kauppoihin ja muihin tupakkaa myyviin liikkeisiin. Silmällä pitä-en sitä, että lääkelainsäädännön markkinoinnille asettamat

vaati-mukset eivät useimmille näistä lääkemarkkinoinnin uusista toi-mijoista olisi tuttuja, Lääkelaitos lähetti lainsäädännön muutoksen yhteydessä tiedotteen, jossa markkinoinnin säännöistä muistutettiin. Lääkelaitoksen tie-toon on tullut vain yksittäinen päivittäistavarakaupan nikotiini-valmisteen markkinointiin liitty-vä lääkelainsäädännön

laiminlyönti.

Nikotiinikorvaushoitoon tar-koitettujen itsehoitovalmisteiden lisäksi myös rekisteröityjä perin-teisiä kasvirohdosvalmisteita sekä eräitä myyntiluvallisia rohdosval-misteita voidaan myydä muualla kuin apteekeissa. Koska ostopai-kassa ei ole saatavilla farmaseut-tista lääkeinformaatiota avuksi lääkevalmisteen valintaan ja käyttöön, näiden valmisteiden markkinoinnissa on erityisesti valmisteen oikeaan ja turvalliseen käyttöön liittyvien tietojen kertominen on ensiarvoisen tär-keää. Rohdosvalmisteiden mark-kinointiin Lääkelaitos puuttui vii-me vuoden aikana kaksi kertaa.

Lääke-esittelyn laatukriteerit julkaistu

TABUn edellisessä numerossa Lääkelaitos julkaisi suositukset lääke-esittelyjen laatukriteereiksi, joiden huomioimista lääke-esitte-lytoiminnassa tullaan seuraa-maan. Laatukriteerien laatimi-seen ei ollut syynä tieto tai epäily lääke-esittelyiden epäasiallisuu-desta. Kriteereillä on haluttu muistuttaa lääkeyrityksiä sekä lääke-esittelyihin osallistuvia am-mattilaisia siitä, että lääke-esitte-ly on (määritelmänsä mukaan) luonteeltaan lääkkeiden markki-nointia. Lisäksi on haluttu koros-taa sitä, että yksittäisten

lääkelain ja -asetuksen pykälien noudattamisen lisäksi on tärkeää huomioida lääkemarkkinointia koskevan lainsäädännön tarkoi-tus – pyrkimys lääkkeiden oike-aan ja turvalliseen käyttöön. Markkinointia 90 vuoden takaa.

Timotein (Phleum pratense) siitepölyuute

GRAZAX kielenalustabletti, 75000 SQ-T, ALK-Abello A/S, Tanska

Grazax tabletti sisältää timotei-heinän (Phleum pratense) siitepö-lyn allergiauutetta 75 000 SQ-T (Standardised Quality units Tab-let) yhtä kylmäkuivattua tablettia kohden.

Lääkevalmiste on tarkoitettu siitepölyn aiheuttaman nuhan ja sidekalvotulehduksen hoitoon 18 vuotta täyttäneillä aikuisilla, joil-la on todettu kliinisesti merkittä-viä oireita ja joilla on määritetty positiivinen tulos heinän siitepö-lystä valmistetulla ihotestillä ja/tai erityisellä IgE-testillä. Klii-nistä kokemusta lasten hoidossa on vielä liian vähän. Vaikka Gra-zax on tutkimuksissa havaittu turvalliseksi, varsinkin lievät al-lergiset reaktiot ovat mahdollisia ja siksi hoidon aloittamiseen on liitetty ehto, jonka mukaan aino-astaan allergisten sairauksien hoitoon perehtyneen erikoislää-kärin tulee aloittaa hoito.

Hoito suositellaan aloitetta-vaksi lääkärin vastaanotolla. Suositeltu annos on yksi tabletti päivittäin. Hoito tulee aloittaa vähintään neljä kuukautta ennen odotettua heinän siitepölykauden alkua.

Taustaa

Siedätyshoito on IgE-välitteisen allergian spesifistä immunomo-dulaattorista hoitoa. Hoidolla

pyritään vähentämään oireita nii-tä allergeeneja kohtaan, joille po-tilas on herkistynyt. Kohteena on reaktion taustalla oleva immuno-loginen vaste, ei vain oireita ku-ten tavanomaisia allergialääkkeitä käytettäessä. Siedätyshoidolla py-ritään vähentämään oireita ja al-lergialääkityksen tarvetta (1, 2). On myös merkittävää, että siedä-tyshoidon on arvioitu vähentävän astmariskin kolmasosaan allergis-ta nuhaa sairasallergis-tavilla potilailla (3).

Atooppista IgE-välitteistä allergista nuhaa on 20–30 %:lla suomalaisesta nuoresta aikuisvä-estöstä. Epidemiologisten tutki-musten mukaan maassamme on arvioitu olevan 500 000 henkilöä, joille siedätyshoidosta voisi olla apua. Kuitenkin vain noin 7 000–8 000 saa nykyään siedä-tyshoitoa. Yleisimmät siedätys-hoidon kohteet ovat koivuallergia (65 %) ja timoteiallergia (29 %).

Siedätyshoito on Suomessa ai-emmin annettu injektoina (1, 4). Hoito aloitetaan viikottaisilla in-jektioilla 3–4 kuukauden ajan ja sitten harventaen 6–8 viikon vä-lein annettaviin pistoksiin. Hoito kestää yleensä vähintään kolme vuotta ja toteutetaan valvotuissa ja osaavissa yksiköissä mahdollis-ten välittömien haittavaikutusmahdollis-ten takia.

Päivittäin otettava

kielenalus-tabletti Grazax on uusi hoitovaih-toehto timotein siitepölyn aiheut-taman nuhan hoitoon. Tämäkin hoito tulee aloittaa asiaan pereh-tyneen erikoislääkärin toimesta, mutta hoitoa voidaan jatkossa to-teuttaa kotona. Kummallakin hoitomuodolla on osoitettu olevan tehoa sekä allergiseen nu-haan että astmaan. Uuden antota-van toivotaan lisäävän siedätys-hoidon käyttöä (1).

Teho

Grazaxin tehoa tutkittiin kolmes-sa kliinisessä faasien II–III tutki-muksessa, joihin osallistui 18–65-vuotiaita potilaita. Ensimmäisessä tutkimuksessa verrattiin kolmea eri lääkeannosta (2 500, 25 000 ja 75 000 SQ-T) plaseboon. Tut-kimukseen osallistui 855 potilas-ta. Tutkimuksessa seurattiin rino-konjunktiiviittioireiden ja lääki-tystarpeen vähenemistä. Tutki-muksessa todettiin 75 000 SQ-T:n annoksella siedätyshoitoa saaneil-la oireiden lievittyminen (ero psaaneil-la- pla-seboon 16 %) ja muun allergia-lääkitystarpeen väheneminen (ero plaseboon 28 %), mutta ero ei ol-lut tilastollisesti merkittävä. Syyk-si osoitettiin, että vain osa poti-laista aloitti hoidon tutkimus-suunnitelman mukaisesti kahdek-san viikkoa ennen siitepöly-kauden alkua eli suurin osa liian 10

Jaana Joensuu Ylilääkäri Myyntilupaosasto Lääkelaitos

Euroopan unionin alueella sai viime vuoden lopulla myyntiluvan timoteiallergian siedätyshoitoon

tar-koitettu kielenalustabletti Grazax. Antotavasta johtuen etu perinteiseen injektoitavaan

siedätyshoi-toon on, että tablettihoito voidaan toteuttaa kotona.

myöhään (5). Oikean aloitusajan-kohdan tärkeys ja vaikutus tehoon todettiin toisessa 114 po-tilaan tutkimuksessa (6).

Kolmannessa plasebokontrol-loidussa tutkimuksessa, johon osallistui 634 potilasta ja jossa Grazax-lääkitys (75 000 SQ-T) aloitettiin 4–6 kuukautta ennen siitepölykauden alkua, sekä oirei-den lievittyminen (ero plaseboon 30 %) ja lääkitystarpeen vähene-minen (ero plaseboon 38 %) oli tilastollisesti merkittävä ensim-mäisenä siitepölykautena. Seurantatutkimukset jatkuvat se-kä tehon että turvallisuuden osal-ta (7).

Turvallisuus

Grazaxin turvallisuutta on tutkit-tu noin 1 400 henkilöllä, joista Grazaxia on saanut 720 henki-löä. Haittoja ilmeni noin 70 %:lla tutkituista. Yleisimmät hai-tat olivat paikalliset, lievästä kohtalaiseen ilmenevät allergiset reaktiot suussa ja nenänielussa, kuten suun kutina ja turvotus, nielun ärsytys ja nenän tukkoi-suus. Suurimmalla osalla potilais-ta reaktiot ilmenivät ensimmäisen hoitoviikon aikana ja kestävät minuuteista tunteihin tabletin ot-tamisen jälkeen ja rauhoittuvat yleensä itsestään (5, 6, 7).

Anafylaktisista reaktioista ei ole raportoitu, mutta varovai-suutta tulee noudattaa potilailla, joilla ilmenee voimakkaita oireita lääkkeenoton jälkeen. Jotta mah-dollisten välittömien haittojen seuranta ja arvioiminen olisi mahdollisimman asiantuntevaa, Grazax-hoito tulee aloittaa aino-astaan allergisten sairauksien hoi-toon perehtyneen erikoislääkärin toimesta. Hoito suositellaan aloi-tettavaksi lääkärin vastaanotolla. Grazax hoito on vasta-aihei-nen henkilöille, joilla on jokin

suuontelon tulehdussairaus, im-muunijärjestelmään vaikuttava vakava sairaus, tai potilaille, joil-la on vaikeaksi luokiteltu astma.

Kirjallisuus

1. Toskala-Hannikainen Elina. Siedä-tyshoitoa kielen alle. Duodecim 2007; 123: 639-40.

2. Ruoppi Pirkko. Allerginen nuha. Duodecim 2005; 121:961-62. 3. Novembre E, Galli E, Landi F, ym. Coseasonal sublingual immunothera-py reduces the development of asthma in children with allergic rhino-conjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2004; 114:851-57.

4. Siedätyshoito. Käypä hoito -suosi-tus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Allergologi- ja Immunologiyhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim (10.5.2002). 5. Durham SR, Yang WH, Pedersen MR, ym. Sublingual immunotherapy with once daily grass allergen tablets: a randomised controlled trial in sea-sonal allergic rhinoconjuntivitis. J Al-lergy Clin Immunol 2006; 117: 802-09.

6. Dahl R, Stender A, Rak S. Specific immunotherapy with SQ standardized grass allergen tablets in asthmatics with rhinoconjunctivitis. Allergy 2006; 61: 185-90.

7. Dahl R, Kapp A, Colombo G, ym. Efficacy and safety of sublingual im-munotherapy with grass allergen tab-let for seasonal allergic rhinocon-junctivitis. J Allergy Clin Immunol 2006; 118:434-40.

Haittavuosi 2006

Terveydenhuollon ammattilaisten ilmoituksista 20 % saatiin säh-köisesti, internetissä täytettävällä ilmoituksella. Loppuvuodesta 2005 järjestelmään tulivat mu-kaan uutena ilmoittajaryhmänä farmaseutit ja proviisorit. Heiltä saatiin viime vuonna 59 ilmoitus-ta.

Vuonna 2006 ilmoituksia saa-tiin 362 lääkeaineesta, joista suu-rimmasta osasta tuli vain muuta-ma ilmoitus: 237 lääkeaineesta ilmoituksia oli kaksi tai vähem-män. Taulukossa on lueteltu ne lääkeaineet, joista saatiin 10 ilmoitusta tai enemmän. Näistä suurin osa oli myös vuoden 2005 useimmin ilmoitettujen lääkeai-neiden luettelossa. Uusia lääkkei-tä luettelossa ovat jodivarjoaineet jopromidi ja jobitridoli, muista lääkkeistä duloksetiini, fluvasta-tiini, adrenaliinia ja artekaiinia sisältävä paikallispuudute, olant-sapiini, sulfasalatsiini ja aripi-pratsoli.

Taulukko ei suinkaan ole luet-telo vaarallisimmista lääkkeistä, eikä ilmoitusten määrän perus-teella voi vertailla eri lääkeainei-den turvallisuutta keskenään. Lääkkeiden käyttäjämäärissä on huomattavaa vaihtelua, ja run-saasti käytetyistä lääkkeistä saa-taneen enemmän ilmoituksia kuin niistä, joita käytetään vain vähän. Lisäksi Lääkelaitos kehot-taa ilmoittamaan mm. kaikki sel-laiset haittavaikutukset, joiden epäillään liittyvän vähemmän kuin kaksi vuotta markkinoilla

olleen lääkkeen eli uuden lääk-keen käyttöön. Näin uusista lääkkeistä tehdään todennäköi-sesti enemmän ilmoituksia kuin vanhoista, tutuista lääkkeistä. Muutkin tekijät saattavat vaikut-taa ilmoitustiheyteen, esimerkiksi tiedotusvälineissä tai muuten esil-lä olleisiin esil-lääkkeisiin liittyvät haitat saattavat tulla kattavam-min ilmoitetuksi.

Kun tarkastellaan eniten ilmoitettuja yksittäisiä haittavai-kutuksia, ovat ihoon kohdistu-neet haitat tavallisimpia: nokkos-rokosta saatiin 69 ilmoitusta ja muista erityyppisistä ihottumista 59. Vakavammat ihohaitat olivat huomattavasti harvinaisempia, esimerkiksi erythema multifor-mestasaatiin 6, epidermaalisesta nekrolyysistä 6 ja Stevens-John-sonin oireyhtymästä 2 ilmoitusta. Muita tavallisia haittoja olivat mm. pahoinvointi ja oksentelu (60 ilmoitusta) sekä kuume (31).

Jodivarjoaineet

Jodivarjoaineista saatiin yhteensä 66 ilmoitusta, eniten jomeprolista (38), jopromidista (12) ja jobitri-dolista (10). Ilmoituksista 41 tuli samalta alueelta, mikä kuvasta-nee paikallista ilmoitusaktiivi-suutta. Kaikista ilmoituksista 26 arvioitiin vakaviksi, joskaan ei voida varmuudella sanoa, täyttyi-vätkö vakavuuden kriteerit todel-la jokaisessa ilmoituksessa, koska potilas siirtyi usein röntgenosas-tolta muualle jatkoseurantaan ja

-hoitoon. Eniten ilmoitettuja hait-taoireita olivat urtikaria (37) ja muut iho-oireet (12), kuten ihon punoitus sekä pahoinvointi tai oksentelu (12). Myös vaikeam-mista oireista, kuten anafylakti-sesta reaktiosta tai shokista (5) il-moitettiin.

Psykoosilääkkeet, masennus-lääkkeet sekä bupropioni

Psykoosilääkkeistä (ATC-luokka N05A) saatiin yhteensä 78 ilmoi-tusta. Klotsapiini on ollut pitkään ilmoitetuimpien lääkeaineiden lis-tan kärkipäässä. Viime vuonna siitä saatiin ilmoituksia 28, näistä 15:ssa kuvattiin eriasteisia valko-solujen vähenemisiä, neljässä keuhkoveritulppaa ja yhdessä sy-vä laskimotukos. Ketiapiinista saatiin 14 ilmoitusta, tavallisim-mat haitat olivat maksa-arvojen nousu (4) ja pahanlaatuinen neu-roleptioireyhtymä (3). Olantsapii-nista saatiin 11 ilmoitusta, rispe-ridonista ja aripipratsolista kum-mastakin 10. Aripipratsolin käyt-töön liittyen ilmoitettiin vapinasta kahdesti, mutta muuten näiden lääkkeiden kohdalla ei noussut esiin yksittäisiä haittoja, joista olisi tullut useampia ilmoituksia.

Masennuslääkkeistä (N06A) saatiin yhteensä 59 ilmoitusta. Eniten ilmoituksia (18) tuli uu-dehkosta serotoniinin ja noradre-naliinin takaisinoton estäjästä du-loksetiinista, jonka käyttöaiheena on masennuksen lisäksi naisten ponnistusinkontinenssin hoito. TABU 2. 2007

Annikka Kalliokoski Leena Sommarberg

Ylilääkäri Tutkija

Lääketurvaosasto Lääketurvaosasto

Lääkelaitos Lääkelaitos

Vuonna 2006 Lääkelaitoksen haittavaikutusrekisteriin saatiin 1 045 ilmoitusta lääkevalmisteesta

(muista kuin rokotteista). Ilmoituksista 617 koski vakavia haittavaikutuksia, joista kuolemaan johti 28.

Ilmoituksien määrä oli ensimmäistä kertaa 2000-luvulla pienempi kuin edeltävänä vuotena.

Sähköisen ilmoituksen voi tehdä Ter-veysportin kautta ilman tunnuksia (https://hava.nam.fi/hava/do/index) tai osoitteessa http://hava.nam.fi (FiMnet-tunnukset tarvitaan). Lääkelaitoksen kotisivulta voi tulostaa myös postitse lähetettävän lomakkeen.

Kolmessatoista ilmoituksessa mainittiin jokin keskushermos-toon tai psyykeen kohdistunut haitta, kuten huimaus, päänsär-ky, lihasnykäykset, kouristukset, puhehäiriö, agitaatio ja seka-vuus, lisäksi vieroitusoireista oli yksi ilmoitus. Ruoansulatuseli-mistön haitasta ilmoitettiin nel-jästi. Masennuslääkkeistä venla-faksiini pysyi ilmoitetuimpien lääkeaineiden listalla 10 ilmoi-tuksellaan. Ainoat haitat, joista ilmoitettiin useammin kuin ker-ran, olivat vieroitusoireet (3) ja hypertensio (2). Bupropionista saatiin 11 ilmoitusta, joissa kuu-dessa kuvattiin ihottumaa. Muita yksittäisiä haittavaikutuksia oli-vat sekavuus, huimaus, kouris-tukset ja päänsärky.

Ehkäisyvalmisteet

Etonogestreelia ja etinyyliestra-diolia vapauttavasta emättimeen asetettavasta ehkäisyrenkaasta

saatiin 20 ilmoitusta. Eniten ilmoitettiin ei-toivotusta raskau-desta (12 tapausta, joista yksi oli tuulimunaraskaus). Keuhkoveri-tulppa oli mainittu kahdessa ilmoituksessa, syvä laskimotukos ja sinustromboosi kumpikin yh-dessä. Ehkäisypillereistä saatiin yhteensä 36 ilmoitusta, eniten (18) drospirenonia ja etinyyli-estradiolia sisältävästä valmistees-ta. Näistä 7 koski keuhkoveri-tulppaa (lisäksi kolme syvää las-kimotukosta) ja 6 ei-toivottua raskautta. Kohdunsisäisestä levonorgestreeliä vapauttavasta ehkäisimestä saatiin 9 ilmoitusta, joista kuudessa oli kyseessä ras-kaus (yksi sijaitsi munanjohtimes-sa). Norelgestromiinia ja etinyyli-estradiolia vapauttavasta ehkäisy-laastarista tuli 9 ilmoitusta (6 ei-toivottua raskautta).

Statiinit

Statiineista saatiin ilmoituksia yh-teensä 54, eniten fluvastatiinista (16), rosuvastatiinista (15) ja sim-vastatiinista (14). Ilmoitukset koskivat tavallisimmin lihaksiin kohdistuneita haittoja, kuten li-haskipuja ja kreatiinikinaasin nousua (22), näistä ilmoituksissa yhdessä oli mainittu rabdomyo-lyysi. Toiseksi eniten ilmoitettiin maksa-arvojen nousuista (15). Haimatulehduksesta oli 4 ilmoi-tusta, joista kaksi rosuvastatiinin ja kaksi fluvastatiinin käyttäjillä, jälkimmäisistä ilmoituksista toi-sessa oli myös atorvastatiini epäiltynä lääkkeenä.

Selektiiviset immunosuppres-santit, solunsalpaajat ja mo-noklonaaliset vasta-aineet

Selektiivisistä immunosuppressan-teista (L04AA) saatiin yhteensä 51 ilmoitusta, eniten adalimuma-bista (14), jonka ilmoituksista 5 kuvasi ihohaittoja, tuberkuloosis-ta oli ilmoitettu neljästi. Etuberkuloosis-taner- Etaner-septistä saatiin 13 ilmoitusta, joista kolme koski pahanlaatuista kasvainta, kolme infektiota, kah-dessa ilmoituksessa oli mainittu psoriaasi ja yhdessä tuberkuloosi. Infliksimabin ilmoituksista (yhteensä 13) 4 koski infektiota ja kaksi melanoomaa,

tuberku-loosista ei saatu yhtään ilmoitus-ta. Muut ilmoitukset kuvasivat yksittäisiä haittoja.

Solunsalpaaja kapesitabiinista saatiin 12 ilmoitusta, joista kaksi koski laskimoveritulppaa. Lisäksi aortan tromboosista ja keuhko-veritulpasta oli kummastakin il-moitettu kerran. Äkkikuolema oli ilmoitettuna haittana kolmes-ti, yhdessä näistä tapauksista haittana oli mainittu myös sepel-valtimotauti, lisäksi kammioväri-nästä oli yksi ilmoitus. Monoklo-naalisista vasta-aineista saatiin yhteensä 21 ilmoitusta, joista 12 koski syövän hoitoon käytettyä angiogeneesi-inhibiittoria beva-sitsumabia. Bevasitsumabin ilmoituksista kolmessa kuvattiin aortan tromboosi, sydäninfark-tista ilmoitettiin kerran samoin kuin aivoinfarktista, sinustrom-boosista ja tarkemmin määritte-lemätömästä tromboosista.

Pregabaliini ja lamotrigiini

Vuonna 2005 ensimmäistä ker-taa ilmoitetuimpien lääkeainei-den listalle nousseesta pregabalii-nista saatiin nyt 19 ilmoitusta, joista 9 kuvasi erilaisia keskus-hermoston ja psyyken haittoja. Perifeerisestä turvotuksesta il-moitettiin kahdesti samoin kuin ihottumasta. Muut ilmoitukset koskivat yksittäisiä haittoja. La-motrigiinista saatiin 12 ilmoitus-ta, joista 9 koski erilaisia ihottu-mia.

Mikrobilääkkeet

Mikrobilääkkeistä ilmoitetuim-pia olivat tuttuun tapaan fluoro-kinolonit. Niistä saatiin 33 ilmoi-tusta, joista 22 koski akillesten-diniittiä tai -ruptuuraa. Levoflok-sasiini oli fluorokinoloneista kär-jessä 20 ilmoituksellaan (17 akil-lestendiniittiä tai -ruptuuraa). Sienilääke terbinafiinista saatiin 15 ilmoitusta, joista 8 koski ma-kuaistin menetystä tai muutosta. Ihohaittoja ilmoitettiin 4, joukos-sa yksi erythema multiforme, haimatulehduksesta saatiin yksi ilmoitus.

Vuonna 2006 useimmin ilmoitetut lääkeaineet kpl jomeproli 38 klotsapiini 28 etonogestreeli + etinyyliestradioli 20 levofloksasiini 20 tsoledronihappo 19 pregabaliini 19 drospirenoni + etinyyliestradioli 18 duloksetiini 18 fluvastatiini 16 rosuvastatiini 15 terbinafiini 15 etorikoksibi 15 simvastatiini 14 adalimumabi 14 ketiapiini 14 etanersepti 13 infliksimabi 13 kapesitabiini 12 bevasitsumabi 12 adrenaliini + artikaiini 12 lamotrigiini 12 jopromidi 12 olantsapiini 11 bupropioni 11 sulfasalatsiini 10 risperidoni 10 aripipratsoli 10 venlafaksiini 10 jobitridoli 10 13

Muut lääkkeet

Bisfosfonaateista ilmoitettiin 23 kertaa, ilmoituksista 19 koski tsoledronihappoa ja leuan osteo-nekroosia.

Koksibeista saatiin yhteensä 17 ilmoitusta, joista 15 koski etorikoksibia. Viidessä ilmoituk-sessa mainittiin sydän- ja

veren-kiertoelimistöön kohdistuva hait-ta (2 sydäninfarktia). Perforoitu-neesta mahahaavasta ja munuais-ten vajaatoiminnasta oli kum-mastakin yksi ilmoitus.

Adrenaliinia ja artikaiinia si-sältävästä paikallispuudutteesta, jota käytetään hammastoimenpi-teiden yhteydessä, saatiin yhteen-sä 12 ilmoitusta, joista 7

perät-täistä tuli samasta lähteestä. Ta-vallisimmat oireet olivat sydä-mentykytys, pahoinvointi, hui-maus ja hypoestesia. Anafylakti-sesta reaktiosta ilmoitettiin kerran.

Sulfasalatsiinista saatiin 10 il-moitusta. Valkosolujen vähäisyy-destä ja ihohaitasta saatiin kum-mastakin 3 ilmoitusta. 14 Immuunijärjestelmä 3 % Raskaus 3 % Infektiot 3 % Veri 4 % Psykiatriset oireet 4 % Silmä ja korva 4 % Maksa ja sappi 5 % Tutkimukset 5 % Sydän ja verisuoni 6 % Tuki- ja liikuntaelimet 6 % Hengityselimet 7 % Muut 8 % Ruuansulatuselimet 9 % Yleiset haitat 11 % Hermosto 10 % Iho 12 %

Ilmoitetut haitat kohde-elinryhmittäin v. 2006

Lääkelaitos kiittää kaikkia lääkehaitan ilmoittaneita terveydenhuollon ammattilaisia

Haittavaikutuksesta ilmoittaminen on tärkeää, koska erityisesti harvinaiset haitat ja yhteisvaikutukset voivat tulla esiin vasta laajemman lääkekäytön yhteydessä ja erilaisia potilasryhmiä hoidettaessa.

Lääkelaitos ilmoittaa kaikki vakavat haitat Euroopan lääkeviraston haittavaikutustietokantaan, johon kerätään haittailmoituk-sia kaikista EU/ETA-maista. Lisäksi kaikki haitat ilmoitetaan WHO:n haittavaikutustietokantaan, johon yli 90 maata lähettää haittavaikutustietoja. Tällä toiminnalla pyritään lisäämään potilaan lääketurvallisuutta.

Nivelreuma on krooninen tuleh-dustila, joka aiheuttaa nivelten turvotusta, kipua ja rustotuhoa. Sairauden lääkehoidolla pyritään kivun ja tulehduksen hallintaan, vähentämään niveltuhoa sekä pa-rantamaan toimintakykyä ja elä-mänlaatua. Nykyisiin hoitoihin kuuluvat oireenmukainen lievitys tavanomaisilla tulehduskipulääk-keillä tai kipulääktulehduskipulääk-keillä sekä rus-totuhon estämiseksi tautiproses-siin vaikuttavilla lääkkeillä (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) annettava hoito. Lisäksi lääkehoidossa käytetään glukokortikoidia ja muita reuma-lääkkeitä.

Vaikka DMARD-lääkkeitä pi-detään nykyisin ensi linjan hoito-na vasta diagnosoidussa nivel-reumassa, biologisten DMARD-lääkkeiden käyttö on viime aikoi-na yleistynyt. Biologisten lääkkei-den vaikutus kohdistuu sytokii-neihin, joiden uskotaan olevan tulehduksen (tuumorinekroosi-tekijä, TNF) ja niveltuhon (inter-leukiini-1) välittäjiä reumaattisis-sa nivelissä. Infliksimabi, etaner-septi ja adalimumabi estävät TNF-alfaa, kun taas anakinra on interleukiini-1:n estäjä. Myös ri-tuksimabi, kimeerinen anti-CD20-monoklonaalinen vasta-ai-ne on hyväksytty nivelreuman hoitoon. Tiedot näiden uusien biologisten lääkkeiden turvalsuudesta ovat rajallisia, mutta li-sätietoja saadaan jatkuvasti lää-keturvaseurannan avulla (1).

Lääkelaitoksen

haittavaikutus-rekisteriin oli tehty 15.3.2007 mennessä 186 haittavaikutus-ilmoitusta biologisista lääkkeistä (taulukko 1).

Injektiokohtaan ja infuusioon liittyneet reaktiot

Antotapaan liittyvät oireet ovat yleensä biologisten lääkkeiden haittavaikutuksia. Noin 12 % Lääkelaitokselle ilmoitetuista

haittavaikutuksista kuuluvat tä-hän ryhmään (taulukko 2). Ihon-alaisesti annettavien lääkkeiden (adalimumabi, etanersepti ja ana-kinra) haittoja ovat injektiokoh-taan rajoittuvat ihottumat ja pau-kamat. Nämä reaktiot ovat lieviä eivätkä vaadi erityistä hoitoa lu-kuun ottamatta oireenmukaista hoitoa.

Anafylaktiset infuusioreaktiot ovat yleisiä infliksimabin ja

rituk-Biologisten reumalääkkeiden haittavaikutuksista

Radhakrishnan Rajaratnam Marja Forsell

Ylilääkäri Lääketurva-assistentti

Lääketurvaosasto Lääketurvaosasto

Lääkelaitos Lääkelaitos

Vuodesta 1999 lähtien infliksimabia ja muita biologisia lääkkeitä on käytetty nivelreuman hoidossa.

Suomen lääkemyyntirekisterin mukaan infliksimabia myytiin viime vuonna 0,31, etanerseptia 0,22,

adalimumabia 0,19 ja anakinraa 0,01 DDD/1 000 as./vrk. Käytön lisääntyessä on ilmennyt uusia

lää-keturvallisuuden huolenaiheita. Lääkelaitokselle on ilmoitettu 265:stä biologisten lääkkeiden

käyt-töön liittyneestä haittavaikutuksesta 186 reumapotilaalla. Infektiot ja antotapaan liittyneet oireet

ovat eniten ilmoitettuja haittoja.

* näistä viisi on johtanut kuolemaan

** mukana rituksimabin haitat vain reuman hoidossa

Haittavaikutuksista

Taulukko 1. Biologisten reumalääkkeiden eniten raportoidut haittavaikutukset kohde-elinryhmittäin. Lääke Potilaiden lukumäärä Haittaoi-reiden lkm Vakavien haittaoirei-den lkm

MedDRAn termit kohde-elin ryhmittäin (SOC) Haitta-oi-reiden lkm Infliksimabi 100 139 72 * Infektiot 14 Kasvaimet ₉ Ihohaitat ₉ Etanersepti 47 70 28 Infektiot 12

Antopaikan reaktiot ja muut

yleisoireet 8

Hermosto ₈

Iho ₈

Adalimumabi

32 45 24 Infektio 8

Antopaikan reaktiot ja muut

yleisoireet 5

Iho ₅

Anakinra

4 6 3 Haitat jakautuvat eri SOCeihin

Rituksimabi **

3 5 3 Haitat jakautuvat eri SOCeihin

simabin käyttöön liittyneitä hait-tavaikutuksia. Nämä reaktiot ovat ohimeneviä ja niitä voi vä-hentää pienentämällä infuusio-nopeutta ja tarvittaessa antihista-miinilla tai kortikosteroidilla. En-nen rituksimabi-infuusiota poti-laan tulisi saada metyylipredni-solonia akuutin infuusioreaktion vähentämiseksi.

Infektiot

Vakavista infektioista on rapor-toitu anti-TNF-hoitoa koskeneis-sa kliinissä tutkimuksiskoskeneis-sa, ja

jot-kut niistä ovat liittyneet TNF-es-täjien käyttöön. Lääketurvaseu-rannassa sekä meta-analyyseissä on myös osoitettu infektioriskin lisääntymistä TNF-estäjillä hoi-detuilla nivelreumapotilailla (1, 2) ja tämän riskin on osoitettu lisääntyvän potilailla, jotka ovat samanaikaisesti saaneet anakin-ra- tai etanerseptihoitoa.

British Society for Rheumatolo-gy Biologics Registerin tuoreet tu-lokset osoittivat, että aktiivista nivelreumaa sairastaville potilail-le TNF-hoitoon liittyi ihon ja pehmytkudosinfektion

lisäänty-nyt vaara, mutta ei vakavan yleisinfektion riskiä.

TNF-alfa on tärkeä osa my-kobakteerin vastaista immuuni-järjestelmää erityisesti granuloo-mien muodostumisessa. TNF:n esto näyttää lisäävän tuberkuloo-sin ja muiden granulomatoottis-ten sairauksien, kugranulomatoottis-ten listerioosin tai histoplasmoosin vaaraa. Useimmat tuberkuloositapauk-set ilmenivät melko pian lääke-hoidon aloittamisen jälkeen, mi-kä viittaa pikemminkin latentin sairauden aktivoitumiseen kuin uuteen tartuntaan. EMEA antoi infliksimabia koskevan tiedot-teen vuonna 2000 arvioituaan 28 infliksimabihoitoon liittynyttä tuberkuloositapausta. Suositel-laan, että potilaat seulotaan latentin tuberkuloosin varalta. Lisäksi potilaita tulee tarkkailla mahdollisten bakteeri- tai oppor-tunististen infektioiden varalta. Tämä koskee erityisesti leikkauk-seen menossa olevia potilaita.

Lääkelaitoksen haittavaiku-tustietokannassa on 20 biologi-siin lääkkeibiologi-siin liittynyttä tuber-kuloositapausta. Latenssiaika vaihteli potilailla yhdestä 27 kuukauteen. Yhteenveto infek-tioista on taulukossa 3.

Kasvaimet

Tuumoririskin, erityisesti hema-tologisten maligniteettien, mah-dollisesta lisääntymistä on rapor-toitu viime aikoina, vaikka näyt-tö on ristiriitaista. Kliinisissä tut-kimuksissa TNF-estäjiä saaneilla potilailla on raportoitu lymfoo-man ja muiden ihosyöpien kuin melanoomien määrän lisäänty-mistä. Toisaalta muun tyyppisten maligniteettien ilmaantumisen TNF-antagonistihoitoa saaneilla potilailla todettiin olevan samaa tasoa tai vähäisempää kuin väes-töllä yleensä (3). Tuoreen tutki-muksen mukaan näyttää siltä, et-tä biologisten lääkkeiden käytet-tä- käyttä-jillä ei ole hematologisten kasvai-mien ja kiinteiden kasvaikasvai-mien merkittävää riskiä verrattuna metotreksaatin käyttäjiin (4). Biologisten lääkkeiden melko ly-hyen käyttökokemuksen vuoksi on vaikea arvioida, lisäävätkö ne kasvainten riskiä. Varovaisuutta 16

T a u l u k k o 2 . I n j e k t i o k o h t a a n j a i n f u u s i o o n l i i t t y n e e t r e a k t i o t

Infliksimabi Etanersepti Adalimumabi Anakinra Rituksimabi Allerginen reaktio ja ihottuma 12 3 1 Anafylaktoidinen reaktio 4 2 Anafylaktinen reaktio ja sokki 2+2 1 Injektiopaikan reaktio 3 1 T a u l u k k o 3 . I n f e k t i o t a p a u k s e t

Infliksimabi Etanersepti Adalimumabi Anakinra Rituksimabi Pneumonia 2 1 Pneumocystis carini pneumonia 2 (Keuhkoinfiltraatio) 2 1 1 (Sydänpussitulehdus) 2 1 (Keuhkopussitulehdus) 1 Bakteriaalinen/septi-nen niveltulehdus 2 2 Enkefaliittinen herpes 1 Sytomegalovirusin-fektio 2 Herpes zoster 1 Varicella zoster 1 Infektio 2 1 Tuberkuloosi-infektio 10 2 8 Sepsis 1 2 Erysipelaasi 1 1 Lintutuberkuloosibak-teeri 1

tulee kuitenkin noudattaa, kun TNF-hoitoa suunnitellaan potilaalle, jolla on aikaisemmin ollut syöpä tai kun harkitaan jatkohoitoa syöpää sairastavalle potilaalle.

EMEA totesi vuonna 2005 tu-pakointiin liittyneiden maligni-teettien lisääntyneen infliksima-billa hoidetuilla potilailla, joilla oli krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus ja jotka olivat ai-emmin tupakoineet paljon. Inflik-simabin valmisteyhteenveto päivi-tettiin sen mukaisesti. Kaikki Lääkelaitokselle ilmoitetut TNF-estäjiin liittyneet syöpätapaukset on lueteltu taulukossa 4.

Sydämen vajaatoiminta

Infliksimabipotilailla todettiin sy-dämen vajaatoiminnasta johtuvaa sairaalahoidon ja kuolleisuuden lisääntymistä, varsinkin suurten annosten yhteydessä. Adalimuma-billa ja etanerseptilla hoidetuilla potilailla on myös raportoitu sy-dämen vajaatoiminnan pahene-mista. Infliksimabi ja adalimuma-bi ovat vasta-aiheisia potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea sydämen vajaatoiminta. Haitta-vaikutusrekisteriin on ilmoitettu yhdestä sydämen vajaatoimintata-pauksesta infliksimabipotilaalla.

Hematologiset vaikutukset

Biologista lääkkeistä on raportoi-tu muutamista hematologisista haitoista, joihin on liittynyt kliini-sesti merkittävää sytopeniaa (taulukko 5). Pansytopeniaa ja aplastista anemiaa on raportoitu harvoin etanerseptipotilailla. Jot-kut tapauksista ovat olleet fataa-leja. Jos verenkuvamuutoksia tode-taan, biologinen lääkehoito tulee lopettaa.

Maksan toiminnan häiriöt

Biologisten lääkkeiden käyttöön on liittynyt muutamia ikteruksen ja ei-tarttuvan hepatiitin tapauk-sia. Yksittäisiä maksansiirtoon tai kuolemaan johtaneita maksan va-jaatoiminnan tapauksia on ha-vaittu. Hepatiitti B:n oireita on ilmennyt infliksimabipotilailla, jotka olivat viruksenkantajia. Lääkelaitoksen haittavaikutusre-kisteriin on ilmoitettu 12 maksa-haitasta (taulukko 6).

Lupus erythematosus ja vaskuliitti

Kliinisissä tutkimuksissa niistä infliksimabipotilaista, joilla oli alunperin ei ollut tumavasta-aineita, noin puolelle kehittyi tutkimuksen aikana vasta-aineita. Lupuksen tapaiseen oireyhtymään viittaavia kliinisiä oireita on ollut harvoin. Lääkelaitoksen tietokan-taan on ilmoitettu kahdesta Lu-pus eryhematosus -potilaasta, joista toinen sai infliksimabia ja toinen adalimumabia. Yhdellä infliksimabia saaneella potilaalla on raportoitu tumavasta-aineita. Vaskuliitteja on raportoitu kah-della infliksimabi- ja yhdellä ada-limumabipotilaalla.

Neurologiset vaikutukset

TNF-alfa-estäjien käytön yhtey-dessä on todettu demyelinisoivan sairauden kliinisiä tai röntgenolo-gisia oireita, jotka voivat viitata esimerkiksi MS-tautiin tai näkö-hermon tulehdukseen. Hyödyt ja haitat on arvioitava huolellisesti määrättäessä näitä lääkkeitä poti-laalle, jolla on demyelinisoiva sai-raus. Lääkelaitokselle on

ilmoitet-T a u l u k k o 6 . M a k s a a n l i i t t y n e e t r e a k t i o t

Infliksimabi Etanersepti Adalimumabi Anakinra Rituksimabi Hepatiitti 2 1 Maksaentsyymien nousu 7 1 Rasvamaksa 1 T a u l u k k o 4 . K a s v a i m e t

Infliksimabi Etanersepti Adalimumabi Anakinra Rituksimabi Rintasyöpä 1 1 Hepatosellulaarinen karsinooma 1 Lymfooma 1 Melanooma 1 1 Meningiooma 1 Akuutti/krooninen myeloidinen leukemia 2 Munasarjasyöpä 1 1 Haimasyöpä 1 Eturauhassyöpä 1 T a u l u k k o 5 . H e m a t o l o g i s e t h a i t a t Granulosytopenia 1 Leukopenia 2 Neutropenia 1 1 Trombosytopenia 1 Pansytopenia 1 1

tu yhdestä demyelinisoivasta oi-reistosta etanerseptipotilaalla.

Ihoreaktiot

Kansallisesta biologisten reuma-lääkkeiden rekisteristä (National Register of Biological Treatment in Finland, ROB-FIN) viideltä vuodelta julkaistu tieto osoitti, että raportoiduista 308 vaikutuk-sesta 35 % oli ihovaikutuksia. Lääkelaitokselle on ilmoitettu yh-destä vakavasta infliksimabiin liittyneestä nokkosihottumasta ja yhdeksästä ei-vakavasta ihottu-masta, joista kuusi liittyi etaner-septin, yksi infliksimabin ja kaksi adalimumabin käyttöön.

Johtopäätöksiä

Siitä huolimatta, että reumasai-rauksien hoidossa biologisia lääkkeitä on käytetty yli seitse-män vuoden ajan, lääkkeiden turvallisuusprofiilia ei ole vielä kokonaan selvitetty.

Käytön lisääntyessä on ilmen-nyt uusia lääketurvallisuuden huolenaiheita, kuten mykobak-teeri- ja opportunistiset infektiot, sytopeniat, lymfooma, lupus, de-myelinisoivat sairaudet, sydämen vajaatoiminta ja maksatoksisuus. Näitä koskevat turvallisuustiedot on päivitetty biologisten valmis-teiden valmisteyhteenvetoihin ja pakkausselosteisiin.

Lääkelaitokselle on ilmoitettu 265 biologisten lääkkeiden käyt-töön liittyneestä haittavaikutuk-sesta 186 potilaalla. Valtaosa il-moituksista on luokiteltu vaka-viksi. Koska haittavaikutukset ovat yleensä aliraportoituja, ovat kauppaantulon jälkeinen valvon-ta ja huolellinen monitorointi välttämättömiä potilasturval-lisuuden vuoksi. Lääkehoitoa to-teuttavan käytännön lääkärin on aina punnittava näistä lääkkeistä saatavat hyödyt mahdollisia hait-toja vastaan. Potilaita tulee seu-rata säännöllisesti.

18

EMEA suosittaa telitromysiinin käytön

rajoittamista

Euroopan lääkevirasto esittänyt rajoituksia Ketekin käyttöön. Keuh-koputkitulehduksen, sivuontelotulehduksen ja nielutulehduksen hoi-dossa suositellaan Ketekin käyttöä vain silloin, kun infektion aiheut-tanut bakteerikanta on todistetusti tai oletettavasti resistentti muille bakteerilääkkeille tai mikäli infektiota ei voida hoitaa muulla mak-rolidi- tai beetalaktaamiantibiootilla.

Neljänteen käyttöaiheeseen eli sairaalan ulkopuolelta hankittuun keuhkokuumeeseen ei käyttörajoituksia esitetä.

EMEAn lääkevalmistekomitea suosittaa myös, että telitromysiiniä ei saa käyttää potilailla, joilla on halvausmainen lihasheikkous,

myastenia gravis. Lisäksi CHMP voimistaa ohimeneviin

tajuttomuuskohtauksiin sekä näköhäiriöihin liittyviä varoituksia. CHMP on arvioinut laajasti telitromysiinin tehoa ja turvallisuut-ta turvallisuut-tammikuusturvallisuut-ta 2006 lähtien. Lopullinen arvio valmistui viime kuussa. CHMP toteaa, että telitromysiinin teho on osoitettu kaikis-sa hyväksytyissä käyttöaiheiskaikis-sa. Kuitenkin sen käyttöön liittyy tietty-jen haittavaikutusten riski, joista osa voi olla vakavia. Näihin vaka-viin haittoihin kuuluvat myastenia graviksen paheneminen (voi olla henkeä uhkaava), ohimenevät tajunnanmenetyskohtaukset ja ohime-nevät näköhäiriöt. Vakavista maksahaitoista on raportoitu harvoin, eikä niitä ilmene useammin kuin muilla vastaavilla antibiooteilla.

CHMP toteaa, että telitromysiinin hyödyt ovat edelleenkin sen haittoja suurempia keuhkoputkitulehduksen, sivuontelotulehduksen ja nielutulehduksen hoidossa, mikäli noudatetaan päivitettyä valmis-teyhteenvetoa.

Lääkäreitä kehotetaan ottamaan huomioon sekä mikrobilääkkei-den käyttösuositukset että paikallinen antibioottiresistenssitilanne.

Marko Luhtala 61-vuotias mies, jonka nivelpsoriaasiin

liitty-nyttä tulehdusta hoidettiin infliksimabilla ja metotreksaatilla, sai valtavan hematooman kaaduttuaan pallo-ottelussa . Potilas ei ollut vielä toipunut 3 kuukautta tapahtuman jäl-keen, jolloin tapauksesta ilmoitettiin Lääke-laitokselle. Hematoomasta on raportoitu harvoin biologisten lääkkeiden käytön yh-teydessä.

Haitan on raportoinut lääkäri Pirkko Ahokas-Tuohinto. Kuva julkaistaan potilaan luvalla.

Kirjallisuus

1. European public assessement re-ports for authorised medicinal pro-ducts for human use. http://emea.eu.int. 2. Bongartz T ym. Anti-TNF antibo-dy therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies. JAMA. 2006:295:2275. 3. Askling J ym. Risk of solid cancers in patients with rheumatoid arthritis and after treatment with tumor necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis. 2005;64:1421. 4. Setoguchi S ym. Tumor necrosis factor alpha antagonist use and cancer in patients with rheumatoid arthritis. Arth Rheum 2006;54:2757. 5. Konttinen L ym. Biological treat-ment in rheumatic diseases: results from a longitudinal surveillance: adverse events. Rheumatol Int. 2006;26:916.