By : Tim Farmasi Fisik



Memahami dan mengetahui identifikasi

senyawa obat yang mengalami penguraian



Mengetahui proses penguraian dalam

beberapa tingkat/orde reaksi, serta

menentukan konstanta laju reaksi



Mengetahui faktor-faktor yang

Bahasan:



Penguraian senyawa obat



Laju & orde reaksi



Pengaruh temperatur & faktor lain thadap laju

reaksi



Kinetika obat

Kata Kunci:



Obat dpt terurai dlm bentuk padat maupun

cairan



Penguraian obat dpt diprediksi melalui struktur

spesifik senyawa kimia



Penguraian dpt diminimalkan melalui optimasi

formula & penyimpanan yg tepat

Parameter kestabilan obat : kadar obat

Kadar obat berkurang karena adanya penguraian →

mengakibatkan berkurangnya potensi sehingga obat dikatakan tdk stabil

Tujuan uji stabilitas = memberikan bukti bagaimana kualitas bahan atau produk obat berubah seiring

dengan waktu o/ pengaruh berbagai faktor lingkungan (suhu, kelembaban, cahaya) & untuk menentukan

periode uji ulang bahan obat atau masa guna produk obat dan kondisi penyimpanan yg dianjurkan.

Kinetika membahas tentang kecepatan dan mekanisme reaksi penguraian dan penstabilan produk obat

Study tentang laju reaksi, mekanisme reaksi

serta perubahan konsentrasi reaksi

(produk) sebagai fungsi dari waktu.

Reaksi dapat berlangsung dengan waktu yang

sangat bervariasi, ada yang sangat cepat

(pembakaran) atau waktu yang lama seperti

penuaan, pembentukan batu bara dan



Untuk reaksi umum:

aA + bB + ... → cC + dD + ...



Persamaan lajunya berbentuk

Laju = k[A]

m

_[B]

n



Konstanta proporsionalitas k disebut jg

konstanta laju & karakteristik untuk reaksi pd

suhu tertentu serta tdk berubah saat reaksi

terjadi



m dan n disebut orde reaksi didefinisikan

sejauhmana laju reaksi dipengaruhi oleh

konsentrasi masing2 reaktan



Komponen persamaan laju: laju, orde reaksi dan

konstanta laju harus ditentukan berdasarkan

eksperimen bukan berdasarkan persamaan

Orde reaksi : konstanta laju

- fungsi

konsentrasi reaktan stlh di

pangkatkan

- membentuk garis lurus

- orde tingkat nol, satu, dua

Konstanta laju spesifik : perubahan

konstanta laju spesifik berkaitan dgn

perubahan dlm kemiringan garis yg

diberikan oleh persamaan laju



Zero order reaction C

_t

= C

_o

- k

_o

t



First order reaction lnC

_t

= ln C

_o

- kt

 Kinetika orde tingkat nol

- dekomposisi pd laju konstan; tdk bergantung dr konsentrasi reaktan

- persamaan : dC/dt = -k₀; integrasi : Ct = C₀ - k₀ t - tanda negatif ⇒terjadi penurunan konsentrasi

- hasil plot jumlah terurai terhadap waktu membentuk garis lurus; slope (kemiringan garis) = -k₀

- k = mol volume -1 _waktu-1 _{(konsentrasi/waktu)}

- waktu paruh (t_1/2) = C₀/2k₀

- reaksi penguraian solid dan suspensi; kinetika orde nol

- waktu paruh kinetika orde 0 proporsional dgn C₀, memungkinkan u menentukan waktu yg dibutuhkan u seny terurai sempurna 100% → membutuhkan 2xwaktu paruh u t’degradasi sempurna 9

 Kinetika orde tingkat satu

- laju bergantung konsentrasi reaktan - persamaan : dC/dt = -k1 (a-x)

- k1 = 2,303/t . log a/(a-x); ln Ct = ln C0-kt; slope = k

log Ct = log C0 – (k/2,303)t; slope = -(k/2,303) - hasil plot ln jml terurai t’hadap waktu membentuk garis lurus; slope (kemiringan garis) = -k₀

- k = waktu-1

- waktu paruh (t_1/2) = 0,693/k

-waktu paruh & umur simpan konstan & tdk berkaitan dgn konsentrasi awal, tdk bs menentukan waktu yg dibutuhkan u t’degradasi sempurna 100% karena ln(C0/Ct) merupakan nilai yg tdk tentu



Orde “tampak” atau “semu” ⇒ situasi saat

salah 1 reaktan terdpt dlm jml yg sangat

berlebih / tdk mempengaruhi rx keseluruhan

& dpt dipertahankan konstan.



Co:rx penguraian hidrolisis mengikuti

kinetika orde 2. Jml air yg ada biasanya

melebihi jml yg dibutuhkan untuk reaksi

sehingga konsentrasi air pd dasarnya konstan

disepanjang reaksi ⇒ rx orde k-2 berperilaku

seperti rx orde pertama & disebut rx ode

 Kinetika orde tingkat dua

- laju bergantung pd konsentrasi 2reaktan ; A dan B

- persamaan : dx/dt = k2 (a-x)(b-x); a dan b merupakan konsentrasi inisial reaktan A dan B

- Jika A dan B dlm konsentrasi yg sama maka a = b x/[a(a – x)] = kt; slope = k

k = (1/at) (x/(a – x)) t_1/2 = 1/ak

- Jika A dan B tdk sama konsentrasinya, maka : k = {2,303/[t(a – b)]}.log{[b(a – x)]/[a(b – x)]} slope = 2,303 /[(a – b)k]

- k = volume waktu-1 _mol-1

- waktu paruh bergantung pd konsentrasi inisial tiap reaktan ; penurunan persamaan yg panjang ₁₂



Sed cair aspirin mengandung 325mg/5ml,

kelarutan aspirin pd 25C adalah 0,33g/100ml,

sed memiliki pH 6,0. konstanta kecepatan orde

pertama degradasi aspirin dlm sed adalah

4,5x10

-6

_{/detik. Jika produk dianggap tetap}

bagus sampai produk terurai menjadi 90% dr

konsentrasi semula, tentukanlah masa guna sed

tsb



Suatu produk obat diketahui tdk efektif apabila

sdh terurai 23%, konsentrasi awal produk adalah

11,5 mg/mL. setelah 1 tahun, konsentrasiny

menjadi 7,4 mg/mL. jk diasumsikan kinetika

penguraian mengikuti orde 1, tentukan umur

simpan & waktu paruh produk tsb!



Metode substitusi

- substitusi data hasil reaksi ke dlam btk

integral persamaan

- didapatkan laju reaksi (k) konstan



Metode grafik

- data di plot dlm btk grafik

- hasil garis lurus; bergantung persamaan



Metode waktu paruh

-

persamaan

data

waktu

paruh;



Plot data dlm bentuk grafik sesuai persamaan pd

tiap orde raksi

◦

_{Jika konsentrasi diplot thdp t & didapat garis}

lurus, reaksi adalah orde nol

◦

_{Jika log Ct/ln Ct diplot thdp t & didapat garis}

lurus, reaksi adalah orde satu

◦

_{Jika 1/Ct diplot thdp t didapat garis lurus,}

reaksi adalah orde dua



Linearitas hub antara kadar atau log kadar atau

1/kadar dgn waktu dpt jg ditentukan dgn membuat

persamaan regresi sehingga diperoleh koefisien

regresi (r). Harga r yg lebih sama dengan ± 1,

menunjukkan orde reaksi dimaksud.



Data yang terkumpul dari hasil pengamatan

jalannya suatu reaksi disubstitusikan ke

dalam bentuk integral dari persamaan

berbagai orde reaksi.



Jika persamaan itu menghasilkan harga k

yang konstan dalam batas-batas variasi

percobaan, maka reaksi dianggap berjalan

sesuai dengan orde tersebut



Hub antara waktu paruh suatu reaksi dgn

konsentrasi seluruh reaktan sama adalah :

◦

_{t½ ~ 1 / (aⁿ-1) dimana a adalah konsentrasi awal & n}

adalah orde reaksi



Jika dua reaksi berjalan pd konsentrasi awal yg

berbeda a1 dan a2, maka waktu paruh t½(1) dan t½(2)

dihubungkan sbb :

◦

_{n = { Log [t½(1) / t½(2)] / Log (a2/a1) } + 1}



Grafik waktu paruh didapatkan dgn memplot a

terhadap t pd dua konsentrasi awal yg berbeda atau

dua konsentrasi selama reaksi satu arah, &

pembacaan waktu saat t½a1 dan t½a2. Harga waktu

paruh & konsentrasi awal kemudian disubstitusi ke

dalam persamaan diatas.

Ct t Log Ct 1/Ct t t ORDE NOL ORDE PERTAMA ORDE KEDUA Contoh Soal :

Laju penguraian 0,056 M zat x diketahui sbb : Waktu (jam) Kadar

tertinggal (M) 0,5 0,0552 2 0,0531 3 0,0518 6 0,0502 8 0,0478 10 0,0431 12 0,0409

Tentukan orde reaksinya berdasarkan metode grafik !

Jika dari soal di atas, kadar awal 0,056 M. Tentukan orde reaksinya berdasarkan metode substitusi!

 _{Jawab : Gunakan persamaan regresi untuk orde nol dan orde satu.}

Dengan menggunakan persamaan regresi, diperoleh untuk orde nol, r = 0,9986 dan untuk orde 1, r = 0,9998. Karena r yang lebih mendekati -1 adalah orde -1 maka reaksi di atas disimpulkan berjalan menurut orde 1

 Kadar awal 0,056 M

Uji orde nol : k =(Ao – At) / t

◦ t = 0,5 k = 0,0016

◦ t = 2 k = 0,00145

◦ t = 3 k = 0,0014

Uji orde satu : k =(2.303/t) log (Co/Ct)

◦ t = 0,5 k = 0,02878 = 0,03

◦ t = 2 k = 0,02659 = 0,03

◦ t = 3 k = 0,02599 = 0,03

Karena k pada orde satu konstan, maka disimpulkan reaksi mengikuti orde satu

Reaksi kompleks

Reaksi simultan disebabkan satu / dua tahap

reaksi penguraian;

-

Reaksi reversibel, merupakan proses orde

pertama,

menggambarkan

berkurangnya

reaktan

untuk

membentuk

produk

dan

beberapa hasil produk berubah kembali

menjadi reaktan, menunjukkan terjadinya

kesetimbangan antara reaktan dan hasil

produk ⇒ konsentrasi reaktan dan hasil

produk

tidak

berubah

tiap

saat,

co:

-

Reaksi paralel/reaksi samping, dekomposisi yg

melibatkan 2/lebih tahapan rx, berkaitan dgn seny

organik, merupakan reaksi katalis asam-basa, co:

degradasi prednisolon, degradasi hidrokortison dlm

air & propilen glikol

-

Reaksi seri/berurutan, merupakan reaksi umum

radioaktif dimana isotop induk meluruh dgn proses

orde pertama menjadi isotop anaknya & demikian

seterusnya, co: penguraian glukosa, degradasi

hidrokortison hemisuksinat pd 70C d rentang pH

sempit



Pada kondisi tertentu masing-masing reaksi

memiliki karakteristik laju masing-masing

yang ditentukan oleh sifat kimia reaktan

Pada suhu kamar:

H

₂

(g) + F

₂

(g) → 2HF(g)

sangat cepat



Konsentrasi: molekul-molekul harus bertumbukan

agar terjadi reaksi dalam konteks ini laju reaksi

proporsional dengan konsentrasi reaktan



Suhu: jml tumbukan  dgn  suhu ⇒ kec rx dgn



_{suhu, kec banyak rx  2-3xlipat/ 10C}



Faktor-faktor lain, sep : pH, pelarut (laju rx

melambat dalam pelarut yg lbh polar), ion

strengh (laju rx dr molekul netral tdk

terpengaruh o/ kekuatan ionik dlm lar encer),

konstanta dielektrik ( konstanta dielektrik pd

senyawa yg memiliki ion2 bermuatan sama⇒laju

rx), katalis, cahaya



Persamaan yang menyatakan hubungan ini

adalah persamaan Arrhenius

Keterangan :



Bentuk lain persamaan Arrhenius:

Pengaruh Temperatur

Jika ln k diplot terhadap 1/T maka akan didapat garis lurus

dengan nilai tangensial –Ea/R

Energi Aktivasi

Energi yang dibutuhkan oleh suatu molekul untuk dapat

bereksi (kal/mol)

Tetapan gas (R) : 8,314 J/mol

0

K atau 1,987 kal/mol

0

K

Faktor frekuensi/konstanta (A)

      − − =       − =       − =       − = = − 1 2 1 2 1 1 2 2 / 1 1 ln 1 ln ln 1 ln ln 1 ln ln T T R Ea k k T R Ea A k T R Ea A k T R Ea A k Ae k Ea RT



Tentukan energi aktivasi dan faktor frekuensi

A (/jam) u dekomposisi obat jk laju kinetika

pd suhu 120C adalah 1,276/jam, serta laju

kinetika pd suhu 140C adalah 5,024/jam.

Hitung laju kinetika pd suhu 25C

Penguraian senyawa obat dpt terjadi melalui :



Hidrolisa

-gol obat yg mengalami hidrolisis : senyawa ester, amida, laktam, imida atau gugus karbamat

-sering disebut reaksi solvolisis, penguraian yg plng sering terjadi

-penguraian yg terjadi akibat adanya air & dikatalisis oleh ion hidrogen (katalisis asam) & ion hidoksil (katalisis basa), reaksi hidrolisis melibatkan penyerangan gugus nukleofil dr gugus yg tdk stabil,

-laju degradasi seny ester t’gantung pd karakteristik R1 & R2 (jml elektron)

Gugus amida terbentuk antara as karboksilat dgn amin, tdk mudah terhidrolisis dbandingkan dgn ester, laju hidrolisisny t’gantung pd karakteristik R1,R2 & R3.

larutan dpt distabilkan melalui formulasi pd pH optimal (exp : pilokarpin), menghilangkan pelarut air/menggunakan pelarut campur (exp : dry syrup, eliksir), metode kompleksasi (exp : epinefrin dan bilirubin), kekuatan ion

Salah satu contoh : hidrolisis aspirin menghasilkan asam salisilat & asam asetat, merupakan reaksi orde pertama, mudah terhidrolisa pd pH >10

 Oksidasi

-merupakan reaksi berantai karena adanya : perpindahan atom elektropositif, senyawa radikal bebas, hilangnya elektron secara reversibel

- Reduksi → penambahan elektron pd molekul

- Radikal bebas : molekul/atom yg mgd 1/lebih elektron tidak berpasangan (exp : R, OH, & molekul oksigen O-O) yg cenderung menarik elektron dari zat lain

-Dikatalisis oleh logam berat, cahaya dan panas

-Laju oksidasi seny organik t’gantung pd konsentrasi H+ _{atau pH, pd pH rendah laju}

degradasi bbrapa seny organik 

- mekanisme dasar : autooksidasi dan reaksi oksidasi-reduksi tanpa melibatkan oksigen (dpt diprediksi dgn menggunakan nilai potensial oksidasi

- reaksi autoksidasi: merupakan reaksi berantai yg tdd inisiasi (tbntuk radikal bebas), propagasi (radikal bebas berikatan dgn molekul

oksigen⇒hidroperoksida) dan terminasi

(hidroperoksida pecah⇒seny aldehid, keton dan as lemak rantai pendek⇒bau tengik)

- faktor yg mempengaruhi laju reaksi autoksidasi : tingkat kejenuhan ikatan, suhu, logam berat, wujud zat yg teroksidasi, oksigen

- co seny yg mengalami oksidasi :steroid,sterol, lemak tidak jenuh, dll

- formulasi; penyimpanan, antioksidan, mengganti udara dgn gas inert, pengaturan pH, pe+an seny sinergis (as sitrat, EDTA), suhu

- Jenis antioksidan : antioksidan primer dan senyawa pereduksi

Antioksidan primer mengganggu tahap

propagasi⇒radikal bebas yg tdk cukup aktif u

terjadinya reaksi berantai, digunakan u menstabilkan senya yg mengalami autoksidasi

Senyawa pereduksi digunakan u mencegah reaksi

autoksidasi & oksidasi-reduksi biasa, bekerja dgn cara teroksidasi terlebih dulu dr seny obat

Co antioksidan primer : vit e, propil galat, BHT, BHA Co antioksidan seny pereduksi : vit c, na metabisulfit, na tiosulfat

 Photochemical/fotolisis

-penguraian akibat terpapar sinar radiasi elektromagnetik

- mekanisme penguraian : penguraian fotokimia primer (molekul obat sendiri menyerap energi dr

sumber radiasi, dpt diketahui dr gugus kromofor yg ada di struktur molekul & dr spektrum UV-Vis pd  rendah), penguraian fotokimia

sekunder/fotosensitizer (eksipien yg menyerap energi kemudian ditransfer ke molekul

obat⇒memicu terjadinya penguraian obat)

conth.: hidrokortison, prednisolon, riboflavin, vit.C -fotolisis seny obat dpt menyebabkan perubahan warna

 Isomerisasi

-perubahan bentuk optical / geometrik;  aktifitas terapetik

- reaksi isomerisasi : rasemisasi (konversi 1 bentuk enansiomer menjadi camp kesetimbangan 2

enansiomer), epimerisasi (berubahnya konfigurasi substituen pd suatu atom C asimetris), mutarotasi (perubahan spontan rotasi dr larutan suatu obat yg baru dibuat, zat optis aktif)

conth.: adrenalin (epinefrin: rasemisasi dlm lar.asam), tetrasiklin (epimerisasi), dll

 Polimerisasi

- pembentukan kompleks dr 2 / lebih yg m’bentuk seny.kompleks



Persamaan arhenius digunakan sbg dasar

penentuan umur simpan dgn metode dipercepat

melalui peningkatan temperatur dgn energi aktivasi

sekitar 10-30 kkal/mol



Metode ini memberikan kondisi pembuatan yg

sesuai selama preformulasi



Tahapan:

◦

Tentukan orde reaksi dgn membuat data stabilitas

pd beberapa suhu yg ditinggikan berdasarkan

persamaan masing2 orde reaksi hingga dipero/

grafik garis lurus

◦

Nilai konstanta laju (k) pd masing2 suhu dihitung

berdasarkan nilai gradien/slope masing2 grafik

◦

Buat grafik antara nilai ln k vs 1/suhu (dlm

kelvin), tentukan persamaan arhenius :

lnk = ln A – (Ea/R)(1/T)

◦

Nilai k dapat d interpolasikan dr grafik pd

suhu penyimpanan yg diinginkan

◦

Jk hany diinginkan u mendptkan nilai k kira2

pd suhu tertentu→dpt diperkirakan melalui

pengukuran pd 1 suhu tinggi saja

(menggunakan Ea = 75Kj/mol)→perhit kasar

ln (k2/k1)

◦

Umur simpan produk dihitung dr konstanta

laju berdasarkan orde reaksi penguraian

Berdasarkan durasi terbagi 2 :

 uji stabilitas jangka pendek/dipercepat (accelerated

test) : dilakukan selama 6 bln dgn kondisi ekstrim (suhu 40±20_{C dan Rh 75% ± 5%), interval pengujian} dilakukan pd bln ke-0, ke-3 &ke-6. Pengujian

dirancang u/ kec degradasi kimia/fisika dgn kondisi penyimpanan yg berlebihan. Pengujian jangka

pendek dpt digunakan u/ menilai pengaruh kimia u/ waktu yg lbh panjang pd kondisi yg tdk dipercepat, dan mengevaluasi pengaruh penyimpangan jangka pendek dr kondisi penyimpanan



uji stabilitas jangka panjang (real time

study) : dilakukan sampai dgn waktu

kedaluwarsa produk seperti yg tertera pd

kemasan, pengujiannya dilakukan setiap 3

bln sekali pd thn pertama & setiap 6 bln

sekali pd thn ke-2, pd thn ke-3 &

seterusnya, pengujian dilakukan setahun

sekali. Sampel disimpan pd kondisi suhu 30

± 2

0

_{C & Rh 75 ± 5% (klaim penyimpanan pd}

suhu kamar) atau suhu 25 ± 2

0

_{C & Rh 75 ±}