STUDI PENGGUNAAN PVP K 2 5 DAN PVP K30 TERHADAP KECEPATAN MELARUT TOLBUTAMIDA DALAM S IS T IM DISPERSI SOLIDA

(1)

SK RI PSI :

EM I YU N IASTU TI

S T U D I PE N GGU N AAN PV P K 2 5 DAN

P V P K 3 0 T E R H A D A P K E C E P A T A N M E L A RU T

T O L B U T A M I D A DALAM S I S T I M

D I S P E R S I SOLI DA

M I L K _ •WWIJTAlAA* ^ ■V B lS IT A a A i l U N t i A

S l f c A l A V a

fr 4 j L j / $ #

y u n

1

(2)

3TUBY- PENGGUNAAN PVP K25 DAN PVP K30 TERHADAP KECEPATAN MELARUT TOLBUTAMIDA DALAM SISTIM DISPERSI SOLIDA

DIBUAT UNTUK MEMENUHI TTTG4.S AKHIR MENCAPAI GELAR SARJANA PARMASI

(3)

m z m .

Dengan puji syukur kepada Tuhan Tang Maha Esa, Bay a telah dapat menyelesaikan tugas akhir sebagai syarat untuk mencapai gelar sarjana farmasi pada Fakultas Faruasi Uni-versltas Airlangga.

Mesklpun tidak sedlklt hambatan dan kesukaran yang 8aya alami selama menyelesaikan tugas akhir ini, tetapi berkat rahaad ALLAH S.W.I. akhirnya saya dapat menyelesal-kannya.

Pada kesepatan ini kanl menyampaikau rasa penghar -gaan dan terima kasih yang sebesar-besarnya, terutaaa ke pada pembimbing saya Bapak Drs. Sadono, Bapak Drs. Koegi-hardjo serta Bapak Drs. I.B# Pasha dari staf pengakar Fa-kultas Farmasi TJniversitas Airlangga yang telah. memberikan bantuan dan blmbingan kepada saya, sehingga skripel ini dapat terselesalkan.

Terimakasih yang sebesar-besarnya juga saya sampai-kan kepada Bapak Dr. A. Azls Hubeis selaku kepala Laboratorium Freskripsl dan Formulas! yang telah memberikan fa -silitas lsboratorium untuk saya gunakan dalan penelltlan ini.

(4)

Akhirnya kepada panitia skripsi yang telah. berkenan memeriksa skripsi ini saya aampaikan banyak terimakasih, Semoga bantuan dari berbagai fihak di atas mendapat bala-san dari Allah S.W.T* dan mudah-raudahan karya ilmiah ini dapat bermanfaat bagi perkembangan ilmu kefarmasian men -datang.

Surabaya, Juni 1988.

(5)

DAFTAR ISI

1*2.1. Sistem dispersi solida ... 1A 1.2.1.1. Metoda peleburan ... . • 16

1 .2 .1*2. Metoda pelarutan ... 17

1*2.1.3. Metoda peleburan pelarutan ... 17

(6)

DAFTAR ISI

3 #1 # Pemeriksaan kualitatif dan kuantitatif bahan percobaan tolbutamida ... 2 7 3.2* Pembuatan dispersi solida tolbutamida dengan polivinllpirolidon ... 2 7 Pemeriksaan titik leleh dengan DSC ••••••••• 28 3 #/f0 Pemeriksaan dengan KLT «... ... . 28

3*5« Penentuan profil kecepatan melarut ... 29

BAB /f. HASIL PERCOBAAN DAN PENGOLAHAN DATA ... 31 1# Hasil identifikasi kualitatif dan kuantitatif

dari substansi tolbutamida dan PVP •••••••••• 31 2. Hasil pemeriksaan KLT ...

(7)

halaman Tabe X :

1. Perbandingan campuran tolbutamida dan PVP 2? 2. Titik lebur tolbutamida dengan DSC ... * 31 3. Penetapan kadar tolbutamida ... 32 k» Nilai absorbsi larutan tolbutamida pada

berbagai panjang gelombang ...3₈ 5. Nilai absorbs! larutan tolbutamida- pada

berbacai konsentrasi ... . ifO 6* Jumlah kadar terlarut (mg/100 ml) dari tol

-butamida substansi dengan dispersi solida

T : P K25 = 90 : 10 ; T : P = 80 : 20 ... 69 7* Jumlah kadar terlarut dari campuran fisis

dan dispersi solida T : P K2 5 = 9 0 : 10

T : P = 80 : 20 ... 70 8. Jumlah kadar terlarut dari tolbutamida sub

-stansi dengan dispersi solida T : P K25 =

70 : 30 ; T : P = 60 : 4 0 ... . 73 9. Jumlah kadar terlarut dari campuran fisis

dan dispersi solida T : P K25 = 70 : 3 0 ;

T : P = 60 : ifO ... 7k 10. Jumlah kadar terlarut dari tolbutamida sub

(8)

DAFTAR TABEL (lanjutan)

Tabel : halaman

11# Jumlah kadar terlarut dari campuran fisis dan dispersi solida T : P K25 = 50 : 50

T : P = ZfO : 60 ... ... 78 22* Jumlah kadar terlarut dari substansi tol

butamida dan sistem dispersi solida

T : P K25 B 30 : 70 ; T 2 P = 2 0 *: 80 ... 81 13* Jumlah kadar terlarut dari campuran

fisis dispersi solida T : P K25 =

3 0 : 70 ; T : P = 20 : 80 ... 82 !Uf* Jumlah kadar terlarut dari tolbutamida-,

campuran. fisis substansi dan dispersi

solida T : P K25 = 10 : 90 ... . 85 15 * Jumlah kadar terlarut- dari substansi

tolbutamida dan dispersi solida

T : P K30 s 90 : 10 ; T- : P * 80 s 20 ...* 87 16. Jumlah kadar terlarut dari tolbutamida

substansi dan. dispersi solida T : P KJO =

90 : 10 j T : P = 80 t 2 0 ...8 8 17* Jumlah kadar terlarut dari tolbutamida

substansi dan dispersi solida T s P KJO =

70 : 30 ; T : P c 60 : ifO ... 91 18. Jumlah kadar terlarut dari campuran

(9)

Tabel : halaman 70 ; 3₀ ; T : P = 60 : /| .0 ... ge 19# Jumlah kadar terlarut dari tolbutamida

substansi dan. dispersii solida T : P K30=

50 : 50 ; T : p j 4 0 : 6 0 ...95 20. Jumlah kadar terlarut dari campuran

fisis dan sistem dispersi solida T : P K3 0 = 50 : 50 ; T : P * ifO : 6.0 ... 96 21. Jumlah kadar terlarut dari, tolbutamida

dan sistem dispersi aolida T : P K3 0 s

3 0 : 70 ; T : P s 2 0 : 80 ...99 22. Jumlah kadar terlarut dari campuran

fisis dan sistem dispersi solida

T : P K30 = 3 0 : 70 ; T : B = 20 : 80 .... 100 23. Jumlah kadar terlarut dari substansi

tolbutamida, dispersi solida, campuran

fisis 10 : 90 ... . Peningkatan kecepatan melarut dispersi

solida T : P K25 dibandingkan terhadap

tolbutamida ... ... . 1C£ 25# Peningkatan kecepatan melarut disper

si solida .T s P 1^0 dibandingkan ter DAFTAR TABEL

(10)

DAPTAR GAMBAR

Gambar hal

1 o Efek ukuran partikel terhadap peningkatan kecepatan melarut fenasetin dalam cairan

lambung ... 10 2* Profil kelarutan phenobarbital dalam air . 12 3* Profil kecepatan melarut dispersi solida

reserpin - PYP ... 15 4« Diagram fasa campuran eutektik dua senyawa

A & B ... 20 5. Diagram fasa senyawa dengan titik lebur

kongruen dari senyawa A dan B ... 21 6. Diagram fasa senyawa dengan titik lebur

inkongruen dari senyawa A dan B ... 22 7. KLT pada analisa kualitatif dispersi

solida T : P K25 » 90 : 10 ; T s P -80 : 20 ; T : P ■ 70 : 30 ; £ s P »

60 : 40 ; T : P ■ 50 : 50 - ... 33 8. KI/T pada analisa. kualitatif dispersi:

solida T : P K25 - 40 ; 60 ; T P -30 : 70 ; T : P ■ 20 t 80 ; IE s P ■

10 : 90 ... -... 34 9. KLT pada analisa kualitatif dispersi.

(11)

DAFTAR GAMBAR

(lanjutan)

Gambar hal

10. KLT pada analisa kualitatif dispersi solida T : P K30 * 4.0 : 60 ; T : P « 30 : 70 ; T : P « 20 : 80 ; T : P

-10 ; 90 . ... *... 36 1 1. Kurva absorbsi terhadap panjang ge

-lombang dari larutan tolbutamida ... 39 12. Kurva absorbsi terhadap konsentrasi

larutan tolbutamida ... . 41 13. Termogram DSC dispersi solida tolbu

-tamida - PYP K25 pada. komposisi 0 s 100 .... 42 14. Termogram DSC dispersi solida tol

-butamida - PYP K25 pada komposisi

90 s 10 ; ... 43 15. Termogram DSC dispersi solida tol

80 : 20 ... 44 16. Termogram DSC dispersi solida tol

70 : 30 ... 45 17* Termogram DSC dispersi solida. tol

(12)

DAFTAR GAMBAR

(lanj'utan)

Gambar hal

18. Termogram Ddv> dispersi solida tol -butamida - PVP K25 pada komposisi

5₀_:₅₀ _{... 47} 19. Termogram DSu uispersi solida tol

-butamida - PVP *.25 pada komposisi

40 : 60 ... 48 20. Termogram DSC dispersi solida tol

-butamida - PVP K25 pada komposisi

30 : 70 ... ... 49 21 * Termogram DSC dispersi solida tol

2 0 : 80 ... 50 22* Termogram DSC dispersi solida tol

1.0 90 ... ... 5t 23. Termogram DSC dispersi solida tol

90 : 10 ... 52 24. Termogram DSC dispersi solida tol

(13)

DAFTAR GAMBAR

(lanjutan.)

Gambar hal

25. Termogram DSC dispersi solida tol -butamida - PYP K30 pada komposisi

70 : 30 ... 54 26. Termogram DSC dispersi solida tol

60 : 4 0 ... 55 27* Termogram DSC dispersi solida tol

50 s 50 ... 56 28. Termogram DSC dispersi solida. tol

4 0 ; 60 ... 57 29* Termogram DSC dispersi solida tol

30 : 70 ... 58 30. Termogram DSC dispersi solida tol

20 : 80 ... 59 31. Termogram DSC dispersi solida tol

(14)

substan-DAFIAR GAMBAR 35. Foto mikroskop campuran fisis tol

-butamida - PVP £25 ... 64 36. Foto mikroskop PYP £30 ... 65 37. Foto mikroskop dispersi solida tol

-butamida - PYP K30 ... 66 38. Foto mikroskop campuran fisis tol

-butamida - PVP £30 ... 67 3 9. Profil kecepatan melarut tolbutamida

substansi campuran fisis, dispersi

solida 1 : P £25 - 90 s. 10 ... 71 40. Profil kecepatan melarut tolbutamida

substansi campuran fieis, dispersi

solida T : P £25 « 80 : 20 ... 72 41. Profil kecepatan melarut tolbutamida

solida T : P K25 - 70 : 30 ... 75 42. Profil kecepatan melarut tolbutamida

substanui campuran fisis, dispersi

(15)

BAFTAR GAMBAR

(lanjutan)

Gambar hal

43. Profil kecepatan melarut tolbutamida substansi campuran fisis, dispersi

solida T : P K25 = 50 : 50 ... 79 44. Profil kecepatan melarut tolbutamida

solida T : P K25 * 40 : €0 ... 80 45- Profil kecepatan melarut tolbutamida

solida T : P K25 «= 30 s 70 ... 83 46. Profil kecepatan melarut. tolbutamida

solida T ; P K25 « 20 t 80 ... 84 47* Profil kecepatan melarut tolbutamida

substansi campuraa fisist dispersi

solida 5! : P K25 - 1.0 ; 90 ... > B€ 48. Profil kecepatan melarut tolbutamida

substansi campuran fisis* dispersi

solida T : P IL30 - 90 i 10 ... 89 4.9- Profil kecepatan melarut tolbutamida

(16)

daeojar g a m b a r

( la n ju t a n )

Gambar

50. Profil kecepatan melarut tolbutamida substansi campuran fisis, dispersi

solida I P £30 -.70 s 30 ... 9 3 51* Profil kecepatan melarut tolbutamida

solida T s P K30 « 60 s 40 ... 94 52. Profil kecepatan melarut tolbutamida

solida I s P £30 - 50 ; 50 ... 9T 53© Profil kecepatan nelarut tolbutamida

solida T : P K30 - 40 ; 60 ... 98 54. Profil kecepatan melarut tolbutamida

solida I j P K30 - 50 s 70 ... 101 55* Profil kecepatan melarut tolbutamida

solida T s P £30 « 20 : 80 ... 1.02 56. Frofll kecepatan melarut tolbutamida

substansi, campuran fisis, dispersi

(17)

B a b x

i P E N D A ' H U L U A N

Di Indonesia penderita diabetes mellitus diketahui semakin banyak jumlahnya pada tahun - tahun terakhir ini bahkan diabetes mellitus dinyatakan sebagai salah satu ma-salah kesehatan masyarakat di Indonesia. Kasus penderita penyakit ini diketahui mulai menanjak sejak tahun 19 6 7. Di Poli Diabetes Kunah Sakit Dr* Sutomo Surabaya pada ta hun 1979 jumlalt penderita meningkat menjadi 37*5 kali dari pada tahun 1967. Berdasarkan penelitian di Amerika Serikat penyebab kem^tian ke tiga seoudah penyakit kardiovaskular dan kanker adalah diabetes mellitus dan komplikasinya. Di seluruh dunia diperkirakan terdapat 150 juta penderita diabetes mellitus. (1).

Diabetes mellitus adalah suatu penyakit gangguan metabolisme yang ditandal dengan kadar gula darah penderi ta yang tinggi. Pada kenyataaxmya, penyakit diabetes melli tus sangat sulit untuk disembuhk&n* terutasa bila sel beta pankreas penderita sudah mengalami kerusakan karena tidak mampu memproduksi insulin sesuai dengan keperluan tubuh*

(18)

2

hal-hal tadl maka para peneliti berusaha menemukan obat diabetes mellitus yang cara penggunannya lebih mudah dan berkhasiat nyata (1.2 .3.)

Dengan diketemukannya senyawa anti bakteri turunan sulfa yang mempunyai efek samping sebagai hipoglikemik, maka para ahli terdorong untuk mensintesis obat hipoglike-mik oral yaitu golongan sulfonil urea. Dari golongan ini

dikenal beberapa turunan yang mempunyai potensi berbeda -beda.(2,3,4.)

Obat yang termasuk golongan sulfonil urea adalah : klorpropamida, tolasomida, asetohekeamida dan tolbutamida. Menurut A.M.A.(3), dari golongan sulfonil urea yang aman karena toksisitasnya yang paling rendah adalah tolbutamid kerugian dari penggunaan tolbutamida adalah sifatnya yang sukar larut dalam air. Pada umumnya bahan obat baru dapat diabsorbsi apabila telah larnt dalam medianya, dengan de-mikian semakin cepat proses terlarutnya bahan obat terse-but maka makin cepat pula absorbsinya* Menurut Heleon dan kawan-kawan (5) absorbsl tolbutamida sangat tergantung pa da kecepatan melarutnya, sehingga kecepatan melp** s dari tolbutamida merupakan tahap penentu dari absorbsinya* Peningkatan kecepatan melarut invitro dari tolbutamida mempengaxuhi peningkatan kecepatan absorbs! atau jumlah

(19)

perbe-daan kecepatan melarut menunjukkan adanya perbeperbe-daan efek M o l o g i yang dihasilkan (5.6.7.). Maka perlu dilakukan cara-cara untuk meningkatkan kelarutan dari tolbutamida.

Noyes dan Whitney, menyatakan bahwa kecepatan mela rut bahan obat dipengaruhi oleh sifat fisika - kimianya antara lain : p H f kelarutan, polimorf, dan bentuk amorf, solfat, bentuk garam, bentuk asan dan bentuk basa bebas, ukuran partikel, dan surfaktan, (9). Berdasarkan persamaan Noyes dan Whitney diketahul bahwa kecepatan melarnt bahan obat berbanding- lurus dengaat luas permukaan partikel dan kelarutan dari bahan obat tersebut. Selain itu pengecilan ukuran partikel juga akan meningkatkan kelarutan dari ba han obat tersebut (9). Hal ini terutama pada bahan obat yang sukar larut, makin kecil ukuran partikel obat berar -ti makin besar luas permukaan yang kontak dengan cairan biologis, sehingga makin cepat larut dan makin: cepat di -absorbs!• Sebagai contoh fenasetin dengan ukuran partikel 0 , 1 1 - 0,15 mm ternyata mempunyai kecepatan melarut

* 1 2 kali lebih besar daripada partikel ukuran 0,50 -0,71 mm. Contoh lain adalah spironolakton dengam reduksi ukuran partikel dosisnya dapat dikurangi menjadi separuh -nya.

(20)

Csuca di atas mempunyai kerugian, karena makln kecil ukuran Partikel bahan obat, energi permukaan partikel makin me ningkat disebabkan adanya gaya tarik-menarik ' " Van der Waals* diantara partikel sehingga mengakibatkan terjadi -nya agregasi. Di samping ukuran partikel, kelarutan bahan obat dapat ditingkatkan dengan menggunakan bentuk garam -nya dari se-nyawa induk yang berupa asam atau basa bebas-nya. Menurut Cbiou dan Reigelman (11,13) bentuk garam dari obat yang berupa asam atau basa yang sukar larut dapat bereaksi dengan C0 2 dan air menghasilkan senyawa induk yang sukar larut, terutama terjadi pada lapisan luar dari sediaannya, sehingga dapat menyebabkan kecepatan melarut dan absorbsinya dihambat kerugian lain dari metoda ini adalait kebaea -annya yang dapat menyebabkan rasa mual.

Sejak tahun 1961, Sekiguchi dan Obi menggunakan sis tern dispersi solida untuk memperkecil ukuran partikel (14) Dibanding dengan cara-cara pengecilan ukuran partikel di atas ternyata ukuran dispersi solida lebih menguntungkan. Sebagai contoh dispersi solida dari kloramfenikol - urea dengan komposisi 20% kloramfenikol - 80£ urea menghasilkan absorbs! yang lebih cepat dan lebih. tinggi daripada klo-ramfenikolnya sendiri (14,15)• Contoh lain pada dispersi solida sulfatiasolurea yang dibuat pada campuran eutek -tik, menghasilkan kecepatan melarut dan absorbs! yang le bih tinggi daripada sulfatiasolnya sendiri (15). Pada sis tim dispersi solida selain pengecilan ukuran partikel,

(21)

-danya pembawa yang mudah larut dalam air memudahkan kon tak antara partikel bahan obat dengan media sehingga kela rutan bahan obat akan meningkat (16).

Ford (17), menyatakan bahwa dalam kurun waktu dari tahun 19 6 1 sampai dengan tahun 19 6 6, telah dipublikasikan 2 70 sistim dispersi solida dari 12 0 macam bahan obat de ngan 30 macam pembawa,

Salah satu pembawa adalah Polivinil Pirolidon (PVP) suatu polimer yang mempunyai sifat mudah larut dalam air dan inert, Ada beberapa macam PVP yang berdasarkan kelaru-tannya, yaitu PVP yang tidak larut air misal : PVP GI dan PVP CL digunakan untuk disintegrator pada tablet, sedang PVP yang larut dal'-im air digunakan sebagai pengisi,

"Solubilizer", zat pendispersi dan sebagai pembawa bahan bahan obat yang sukar larut dalam air dengan membentuk sistim dispersi solida (1 8,19)*

(22)

Tertarik dari permasalahan diperlukannya tolbutami da dalam pengobatan diabetes mellitus, dan sukar larutnya tolbutamida dalam air dan peningkatan kelarutan tolbuta mida dalam pembawa PVP pada dispersi solida, maka dalam tugas akhlr ini ingin diteliti sistim dispersi solida PVP K25 dan PYP £30, karena yang beredar dipasaran.

(23)

-BAB II

T I K J A U A N

P U S T A K A

1 • ASPEK KECEPATAN MELARUT

Kecepatan melarut memegang peranan penting dalam suatu sediaan farmasi bentuk padat, sebab kecepatan melarut suatu obat mempengaruhi absorbsinya sehingga mempenga -ruhi efek terapetik, Kecepatan melarut dari suatu bahan obat dalam bentuk padat merupakan eyarat yang lebih pen ting dari pada syarat day a hancurnya, terutama untuk ba han obat yang sukar larut (17)* Adapun tahapan peristi-va yang dialami sediaan farmasi bentuk padat misalnya tablet, kapsul setelah bahan obat tersebut kontak de ngan medianya sampai dengan terjadinya proses absorbsi dapat digambarkan sebagai berikut. (2 0,2 1) :

Sediaan bentuk padat disintegrasi Granul/Agregat disin-tegrasi Serbuk (Tablet, Capsul)

Qbat dalam larutan

(24)

6

-Seperti terlihat pada skema dl atas, obat dalam bentuk padat harus melalui tahapan proses melarut terlebih da-hulu dalam media yang ada aebelum dapat diabsorbsi ke-dalam darah atau cairan. tubuh lain* dengaa demikian un-tuk obat-obat yang sukar larut, dengan mempertinggi ke

cepatan melarutnya maka diharapkan dapat meningkatkan kecepatan absorbs! obat dan jumlah obat yang diabsorbsi Dengan kata lain dengan meningkatkan keeepatan melarut bahan obat akan dapat memperbesar effektifitas obat ter sebut. (6,16,27) .

Noyes dan Whitney menggambarkan kecepatan mela rut suatu bahan obat yang dirumuskan sebagai berikut

(

2 1

,

2 2

) :

S K *S * ^c s “ ct^

dimana s dC m kecepatan melarut persatuan waktu

K. * konstanta yang menyangkut semua

faktor yang mempengaruhl sistim, meli -puti ; Volume pelarut (Y), koeflsien difusi (h).

S. » luaspermukaan partikel yang kontak dengan pelarut.

Gs - konsentrasi larutan 3_enutu

- konsentrasi obat pada waktu t.

Umumnya kondisi percobaan dibuat C g > , maka dapat diabaikan terhadap Ca . Kondisi percobaan dibuat kon

-stan,' maka didapatkan persamaan yang lebih sederhana

(25)

Dari rumus di atas dapat dilihat bahwa kecepatan mela rut obat berbanding lurus dengan luas permukaan parti -kel yang kontak dengan pelarut (S) dan -kelarutan bahan obat tersebut (Gs )♦

1*1. Ukuran partikel

(26)

10

-Gambar 1 : Efek ukuran partikel terhadap peningka tan kecepatan melarut fenasetin dalam cairan lambung.

Pada gambar 1 terlihat bahwa partikel dengan uku ran 0 , 11 - 0,15 mm ternyata mempunyai kecepatan melarut + 1 - 2 kali lebih besar daripada parti kel dengan ukuran 0,50 0,71 mm. (17) Selanjut -nya Prescot dkk. pada tahun 1970 melaporkan ten-tang pengaruh ukuran partikel terhadap

(27)

Menurut Chiou dan Rigelman, pengecilan ukuran parti kel ada beberapa cara. (10) :

1. Konveneional dengan penggeruean. 2. Menggunakan "Ball - mill"*

3 . Mikronisasi.

4. Pengendapan terkontrol dengan mengubah pelarut atau temperatur yang pengkristalisasiannya dila kukan pada panjang gelombang ultrasonik.

5 _{. Menambah cairan yang dapat melarutkan bahan obat,} tetapi obat akan diendapkan kembali dalam bentuk partikel yang sangat halus dalam saluran pencer-naan.

6 . Menggunakan bentuk garam yang mudah larut dalam air dari senyawa yang sukar larut dimana senyawa induk akan mengendap berupa partikel-partikel yang halus dalam ealuran pencernaan.

(28)

12

-invitro dari fenobarbital, asetosal, dan fenasetin hasil mikronieasi lebih. rendah dari pada partikel-partikel asal, seperti yang terlihat pada gambar berikut :

Gambar 2 s Profil kelarutan phenobarbital dalam air.

Dari gambar tersebut di atas dapat dilihat bahwa kecepatan melarut penobarbital 0,07-0,15 mm lebih rendah dari pada kecepatan melarut dengan ukuran partikel 0,42-0,71mm.

(29)

ke-1. 2. K35M H U M

Noyes dan Whitney telah menjelaskan bahwa kecepatan melarut tidak hanya berbanding lurus de ngan luas permukaan tetapi juga berbanding lurus dengan kelarutan bahan obat.

Kelarutan suatu bahan obat Juga dipengaruhi oleh ukuran partikel, hal ini didasarkan pada per-samaan Kelvin (2) : log 5 2 • . v

" 2,303.R.I.r

dimana & s kelarutan mlkro partikel So : kelarutan makro partikel V : volume molar

R : konstanta gas

S : temperatur abeolut

r : jarl - jari partikel

Ada beberapa cara untuk meningkatkan kelarutan ba han obat yaitu :

1• Modlfikasl kimia antara lain pemillhan bentuk garam, bentuk ester

2* Modlfikasl flsika, antara lain pemillhan bentuk kristal, pemilihan bentuk solvat/ hidrat.

(30)

1*2*1. Sistim dispersi solida

Sistim dispersi solida dibuat dengan jalan mendispersikan bahan padat kedalam pembawa yang juga dalam keadaan padat, dimana pembawa tersebut mempunyai sifat inert secara farmakologis.

Adapun mekanisme peningkatan kecepatan me larut dan kelarutan dari obat yang sukar larut da lam campuran dispersi solida antara lain,

(10,17,24) s

1. Pengecilan ukuran partikel 2. Efek solubilisasi dari pembawa

3. Kemampuan terbasahi karena adanya pem

-bawa yang mudah larut

4* Bentuk polimorfisa dari bahan obat

5. Penurunan energi aktivasi disolusi. Sebagai contoh dalam dispersi solida reserpin

-FTP kelarutannya meningkat dibandisg dengan cam puran fisik reserpin PYP atau dengan reserpin -nya sendiri.

(31)

-Waktu (menit)

Gambar 4 : Profil kecepatan melarut reserpen - PVP Keterangan :

1« reeerpen

2. campuran fieia

3. dispersi solida. reserpin-PVP * 1:3 4* dispersi solida reserpin-PVP ^ 1 : 6 Seperti pada contoh yang lain pada dispersi solida griseofulvin - PEG, kelarutannya lebih meningkat di banding dengan campuran fisis atau dengan griseo -vulvin sendiri.

Ada berbagai metoda yang dapat dilakukan un tuk membentuk sistim dispersi solida, yaitu (10,17)

(32)

16

-1 .2 .1,1. Metoda peleburan (10,17)

Metoda ini pertama kali digunakan oleh Sekiguchi dan Obi dalam membuat bentuk dispersi solida untuk memperoleh pelepasan obat yang le bih cepat. Bahan obat dan pembe.wa dicampur dan dipanaskan sampai meleleh kemudian campuran di-dinginkan secara mendadak dengan tetap diaduk, selanjutnya dihaluskan dan diayak untuk mempe -roleh ukuran partikel yang seragam.

Syarat metoda peleburan ini adalah bahan obat dan pembawa haras saling campur pada kea daan meleleh dan etabil pada suhu tinggi* Con -toh campuran yang menggunakan metoda ini adalah sistim dispersi solida sulfathiasol - urea, da lam campuran eutektik absorbsinya lebih besar 23# daripada dengan ukuran 5₀_-_{10 0}_mesh.

(33)

1.2.1.2, Metoda pelarutan (10,17)

Pada metoda pelarutan ini pelarut yang digunakan untuk mencampur bahan obat dan pemba-wa adalah pelarut organik. Metoda ini pertama kali digunakan oleh Tachibana dan Nakamura,

Cara pemhuatannya adalah campuran zat dan pembawa dilarutkan dalam pelarut tertentu, kemudian pelarut diuapkan. Contoh campuran yang menggunakan metoda ini adalah sistim dispersi solida Sulfathiasol - PVP, griseovulTin - PVP.

Keuntungan metoda ini yaitu kemungkinan terjadinya peruraian obat atau pembawa dapat di cegah karena proses penguapan dilakukan pada su hu rend ah. Kerugian dari metoda ini adalah bia-ya bia-yang cukup mahal, kesulitan menguapkan pela rut secara sempurna dan kemungkinan terJadinya efek samping akibat pengaruh pelarut,

1.2.1.3. Metoda peleburan dan pelarutan. (10,17)

(34)

18

1.2.1.4. Penggolongan Sistim Dispersi Solida (10,17) Berdasarkan mekanisme pelepasan obat, sis tim dispersi solida dapat digolongkan dalam : Campuran eutektik sederhana, dimana pening

-katan kecepatan disolusi terjadi karena ter-bentuknya partikel yang sangat halus.

Larutan padat (solid solution), dimana ter -Jadi dispersi obat yang sangat halus dalam pembawa yang mudah larut dalam air sehingga dapat meningkatkan kecepatan disolusi.

- Endapan amorf dalam pembawa (kristalin), di mana bentuk amorf mempunyai energi yang ting-gi, sehingga dapat mempercepat kecepatan di

solusi •

- "Glass solution* dan Glass suspension", dima na sistim menyerupai gelas dan solut terlarut dalam pelarut gelas, cara pembuatannya dengan pendinginan yang mendadak dari pelelehan ba han pembawa.

- Pembentukan senyawa komplek antara bahan obat dan pembawa, dimana senyawa yang menghasilkan memiliki kecepatan disolusi yang lebih tinggi dari bahan obatnya sendiri.

(35)

II. Sistim dua komponen (10,15.27,28)

Bila dua zat padat dilebur bersama-sama, maka leburan kedua zat tersebut akan dapat campur secara sempurna, campur sebagaian dan atau tidak dapat sa-ling campur. Apabila leburan dari dua zat tersebut campur sebagian atau tidak dapat saling campur maka dapat diasumsikan bahwa zat tersebut menunjukkan

in-teraksi yang lemah. Sebaliknya, bila leburan dari ke dua zat tersebut dapat campur sempurna, maka zat pa dat yang terbentuk dari pendinginan, kemungkinan me-nunjukkan salah satu dari keempat interaksi di bawah

ini :

1. Campuran eutektik sederhana

2. Larutan padat ("Solid solution")

3. Senyawa dengan titik lebur kongruen ("Cong -ruent melting point")

4. Senyawa dengan titik lebur ingkoruejx (" In -congruent melting point").

I I .1. Campuran eutektik sederhana

Pada perbandingan tertentu campuran dua se nyawa dapat membentuk campuran eutektik. Campuran

(36)

- 2.0

Gambar 5 : Diagram fasa campuran eutektik dua senyawa A dan • B.

Pada gambar di atas terlihat bila dua senyawa A dan B di campur pada perbandingan tertentu ( ), akan membentuk campuran eutektik (E) yang mempunyai suhu lebur yang lebih renriah (lE ) daripada suhu lebur ke-dua senyawa A dan B.

I I .2. Larutan padat (-Solid solution*)

(37)

*11.3. Senyawa dengan titik lebur kongruen

Gambar 6 s diagram fasa senyawa dengan titik lebur kongruen dari senyawa

A dan B.

Suatu senyawa biner dari komponen A dan B (AB) dika takan rnelebur aecara kongruen bila campuran terse -but melebur pada suhu tertentu dengan kompo sisi yang tetap. Diagram di atas dapat dibagi men -di dua -diagram fasa, yaitu antara A dengan AB dan AB dengan B- sehingga AB dianggap sebagai suatu se

(38)

22

-II.4. Senyawa dengan titik lebur inkonftruen

Suatu senyawa biner dikatakan melebur secara kongruen bila pada temperatur tertentu senyawa ter -sebut terurai menjadi fasa padat dan leburan dengan komposisi yang berbeda.

Gambar 7 : Diagram fasa senyawa dengan titik lebur inkongruen dari senyawa A dan £.

(39)

III. Tolbutamida (3, 25, 26)

111,1. Sifat fisika dan kimia

Tolbutamida merupakan serbuk kriatal putih atau hampir putih, tidak berbau, dan rasa aedikit pahit, mempunyai berat molekul 2 7 0,3 5.

Tolbutamida tidak larut dalam air tetapi mem bentuk garam yang mudah larut dalam air dengan pe-nambahan alkali. Mudah larut dalam alkohol dan klo-roform. Kelarutannya dalam Toluen 7,8 mg/ml dan 4,4 mg/ral dalam etil asetat ; heptama (1;3)• Sedikit la rut dalam eter.

Suhu lebur dari tolbutamida adalah 126-132 C. Bila Tolbutamida dilebur dan secara perlahan-lahan didinginkan membentuk kristal yang tidak stabil dimana dengan pedimanasan kembali, secara perlahanla -han akan mengalami suatu transformasi fasa padat menjadl bentuk yang stabil.

Peruraian secara termal dilaporkan oleh Mezer dengan terbentuknya p - tolisulfonamida dan n-butil iso si-anat. Oleh Ulrich dan Sayigh dalam pe-nelitiannya mel^porkan bahwa peruraian Tolbutamida

(40)

24

-Nama lain : 1-Butil-3-p-tolilsul£onilurea

N-(4-metil-benzensulfonil) -H-n-buti lurea Tolilsulfonilbutilurea

Nama dagang : Orinase Rastinon

III.2 Khasiat dan penggunaan. (3,25,26)

Tolbutamida adalah suatu sulfonilurea, golo ngan anti diabetik oral yang menurunkan kadar gula darah.

Penurunan kadar gula darah ini akan terjadi setelah pemberian obat ini, karena cara kerja dari Tolbuta -mida adalah dengan merangsang sekresi insulin.

Obat ini hanya bersifat membantu mengurangi kebutu -han akan insulin yang diberikan dari luar.

Penggunaan : dosis yang diberikan 0,5 gram - 3 gram dihagi dalam beberapa dosis, masa ker -janya 6 - 1 2 jam.

IV. i'olivinilpirolidon (18,19)

IV,1 Sifat fisika dan kimia

C H =cHa

(41)

Rumus molekul : ( C^H^NG )n

Pemerian : Serbuk putih atau putih kekuningan, tidak berbau, titik lebur 272 °G. Kelarutan ; mudah larut dalam airf alkohol,

klo-roform tidak _ arut dalam eter . Kelarutannya tergantung pada berat molekulnya. Semakin meningkat berat molekul maka kelarutannya semakin berkuramg.

Karena viskositasnya semakin mening kat.

I T .2. Penggunaan

(42)

BAB III

BAHAN, ALAI BAN METODA KERJA

I* Bahaa Percobaan

- Tolbutamida dari PT. DUPA

- Etanol p.a (B,Merck)

- PVP K25 dan PVP K30

- Kalium dihidrogen phosphat p.a. (E.Merck) - Natrium hidroksida

- K2Cr04 , HCL IN

- A.monium cobaltotiocyanat, HCL 5N

II* Alat - alat

- "Differential Scanning Calorimetry* (DSC) merk Shimadzu

- "Double Beam Spectrophotometer UV" 140 - 02 merk Shimadzu

- "Hot Plate Stirrer* merck Corning tipe PC 351 - Ekaikator hampa

- Rangkaian alat penentu disolusi

- Constan Temperatur Circulation Thermostat merck Haake dan Haake S

- Milipore membrane tipe filter Hi, cat No HAWP 01300 lot No. Hoe 62453 B, diameter 13 mm, ukuran pori 0,45 mikron.

(43)

III. Metoda kerja

I I I ♦1 Pemeriksaan kwalitatif dan kuantltatif bahan perco

-baan tolbutamida

Identifikasi dilakukan terhadap titik leleh, reakei warna dan penetapan kadar sesuai dengan persyaratan Farmakope Indonesia edisi III.

III.2 Pembuatan Campuran Tolbutamida dan PYP

Campuran tolbutamida dan PVP dibuat pada berbagai per bandingan seperti tabel I

.Tabel I

Perbandingan campuran tolbutamida dan PVP

(44)

- 28

Pembuatan dispersi solida dilakukan sebagai berikut :

- PVP dalam jumlah tertentu dilarutkan dalam etanol panas diatas "Hot Plate Stirrer".

- Kemudian tolbutamida dicampurkan dengan larutan ter sebut di atas, sampai larut sambil diaduk.

- Setelah itu etanol diuapkan sampai kering.

- Masukkan ke dalam eksikator hampa selama 24 Jam, ke-mudian padatan tersebut digerus dan diayak 80/100 nesh.

111*3. Pemeriksaan titik leleh dengan "Differential Scan -ning Calorimetry (DSC)

Pemeriksaan dengan DSC dilakukan dengan cara memasukkan seJumlah tertentu sampel (2-4 mg) kedalam sampel penoan kemudian ditutup secara hemetik. Se-lanjutnya dipanaskan dalam "Oven DSC" bersama-sama pembanding, Alat perekam dinyalakan dengan menggunakan pemanasan 25 mr, kecepatan gerak kertas termo -gram 10 mm dan besar tekanan atmosfir 3₀_{ml/ menit} dengan menggunakan gas H 2 - Titik lebur diperoleh de ngan menentukan titik-titik perpotongan antara garis tangen dengan garis dasar ("Base line” ).

Ill .4- Pemeriksaan Kromatografi Lapisan Tipis

(45)

Sebagai Eluen digunakan aseton : benzen : air

(65:30:5) dan sebagai pembanding digunakan tolbuta mida substansi penampak noda dipakai sinar Ultra Violet (254 mU).

I l l .4 • Penentuan Kecepatan Melarut

111.4.1. Pembuatan larutan induk tolbutamida

Membuat larutan induk tolbutamida 100 Ug/-ml. JDitimbang teliti 10 0 mg tolbutamida, dilarut-kan dalam 4 ml etanol kemudian ditambahdilarut-kan air suling sampai 100,0 ml. Dipipet 10,0 ml larutan dan ditambahkan air suling sampai 10 0 , 0 ml.

111.4.2. Pembuatan Larutan Baku Kerja Tolbutamida

Dari larutan baku induk tersebut dibuat larutan kerja pada berbagai konsentrasi ; 4 Ug/ml, 6 Ug/ml, 8 Ug/ml, 10 Ug/ml, 12 Ug/ml, dan 20 Ug/-ml, dengan cara mengencerkan larutan baku induk dengan air pada volume tertentu.

111.4.3. Penentuan Panjang Gelombang Maksimum

(46)

30

-III.4.

111.4.

III.4.

4. Pembuatan Kurva Baku.

Pembuatan kurva baku dipakai larutan baku dengan konsentrasi : 4 Ug/ml, 6 Ug/ml, 8 Ug/ml,

10 Ug/mlf 12 Ug/ml* dan 20 Ug/ml yang diamati pa da panjang gelombang maksimum. Dari hasil penga -tan dibuat kurva absorbs! terhadap konsentrasi,

5. Prosedur Penentuan Kecepatan Melarut.

5.1. Pembuatan Media Disolusi.

Larutkan 1,3_{6 1} gram KH2PO4 dalam air sam pai 50 ml kemudian ditambah 39,1 ml NaOH dicek: 7,0 + 0,05 dengan penambahan NaOH, setelah itu ditambah air suling sampai 2 0 0 ml.

5.2. Penentuan Kecepatan Melarut.

Ditimbang Sampel yang sudah diayak 80/100 mesh setara dengan 75₀ mg tolbutamida lain di-masukkan kedalam bejana disoluBi yang berisi 2 0 0 ml media disolusi (buffer phosphat) dan di-ad uk dengan pengdi-aduk megnetik. Selama percobaan suhu dipertahankan 37 °C + 0,5 °C. Cuplikan di-ambil eebanyak 3 ml setiap waktu tertentu, yai tu 2,5; 5; 10; 15; 2 0; 30; 45; 60; dan 90 menit. Kemudian kadar tolbutamida ditentukan dengan Spektrofotometer pada panjang gelombang maksi

(47)

BAB IV

HASIL PERCOBAAN DAN PENGOLAHAN DATA

Dari percobaan yang telah dilakukan diperoleh hasil sebagai berikut :

I . Identifikasi kualltatif dan kuantltatif dari tolbutami

da substansi

Pemeriksaan titik leleh dilakukan dengan "Differential Scanning Calorimetry" dan haeilnya memenuhi persyaratan Parmakope Indonesia edisi III

Tabel II

Kasil pemeriksaan titik lebur tolbutamida dengan DSC

Bahan Titik lebur (°C)

Tolbutamida

percobaan pustaka (PI)

(48)

32

-Penetapan kadar tolbutamida dilakukan secara asidi-al-kalimetry menurut Parmakope Indonesia edisi III*

Hasil memenuhi persyaratan P.I. edisi III.

Tabel III

Hasil pemeriksaan kadar tolbutamida secara (asidi-alka-limetry)

Bahan Kadar (#)

Tolbutamida

percobaan pustaka (PI)

99,66 98,0-101,0

1.1. Identifikasi kualitatif Polivinilpirolidon

- Organoleptis : serbuk putih atau putih kekuningan berbau dan higroskopis.

- 10 ml (2%) larutan dalam air ditambah 20 ml HCL 1N dan 5 ml larutan K^CrO^, terbentuk endapan kuning jingga.

- 5 ml (5%) larutan dalam air ditambah 0,2 ml amonium cobaltotiocyanat dan 5N asam klorida, terbentuk en dapan biru.

II* Hasil pemeriksaan Kromatografi Lapisan Tipis

(49)

Tinggi noda tolbutamida substansi « 5,5 cm

Gambar 8 : Kromatografi Lapisan Tipis pada analisa kualitatif terhadap dispersi solida T : PK25.

St OB tolbutamida substansi

A B tolbutamida : PvP 90 • 10 B tolbutamida : PVP m 80 •_• 20

(50)

34

-Gambar 9 : Kromatografi Lapisan Tipis pada analisa kualitatif terhadap dispersi solida T : P K25

St » tolbutamida substansi p - tolbutamida •

* PYP - 40 s 60

G * tolbutamida •

• PVP - 30 s 70

H « tolbutamida • PVP - 20 : 80

I * tolbutamida •

(51)

Gambar 10 : Kromatografi Lapisan Tipis pada analisa kualitatif terhadap dispersi solida T : p K30

St m _{tolbutamida substansi} A - tolbutamida PYP ■t 90 •

» 10

B - tolbutamida •_• _{PYP - 80} +

• 20

C ■ tolbutamida •

• PVP m 70 •• 30

D - tolbutamida «

• PYP - 60 •• 40

£ m _tolbutamida •

(52)

36

-Gambar 11 ; Kromatografi Lapisan Tipis pada analisa kualitatif terhadap dispersi solida T : P K30

St « tolbutamida substansi

(53)

^■11 • Pemeriksaan dengan DSC

Hasil pemeriksaan dispersi solida dengan DSC data yang diperoleh dari dispersi solida tolbutami-da - PVP ternyata menunjukkan titolbutami-dak atolbutami-danya pucak suhu lebur. Tetapi pada dispersi solida toibutamida-PVP yang tidak jadi dan campuran fieis, termogram yang diperoleh menunjukkan adanya puncak suhu lebur. Data pemeriksaan dapat dilihat pada lampiran termo -gram.

IV. Penentuan profil kecepatan melarut.

IV * 1. Penentuan pan.iang ftelombang maksimum

(54)

38

-Tabel IY

Nilai absorbsl larutan tolbutamida pada berbagai panjang gelombang

Panjang gelombang Nilai absorbsi pada kadar

(nm) 8 (Ug/ml 12 (Ug/ml)

IV.2. Pembuatan kurva baku

(55)

(56)

- 40

Nilai absorbs! rata-rata larutan tolbutamida dari berbagai konsentrasi, pada 226 nm

Tabel V

Kadar (Ug/ml) Nilai absorbei rata-rata

4 0,185

Dari hasil perhitungan diperoleh koefisien kore -Iasi r ■ 0,9995* Dengan melihat tabel koefisien korelasi untuk degres ot freedom (f) » 5 dan pa da derajat kepercayaan » 0,05 diperoleh harga r « 0,754. r hitung « 0,9995 lebih besar dari r ta bel » 0,754 persamaan garis regresi yang dipero leh :

T * 0,0392 X + 0,0297

(57)

konsentrasi larutan tolbutamida (Ug/ml)

(58)

42

(59)

(60)

- 44

©-SU* Gambar 16 : Termogram BSC dispersi solida tolbutami

(61)

C M Alt t O T ' C A . ft

(62)

tolbutami 46 tolbutami

-Gambar 18 : Termogram DSC diapers! solida tolbutami

(63)

(64)

tolbutami 48 tolbutami

-Garabar 20 : Termograa DSC dispersi solida

(65)

(66)

50

-Gambar

2

£ : Termogram DSC dispersi solida tolbutami

(67)

(68)

tolbutami 52 tolbutami

-Gambar 2i+ : Termogram DSC dispersi solida

(69)

(70)

54

-Gambar 26 : Termogram DSC dispersi solida tolbutami

(71)

(72)

tolbutami-- 56

(73)

(74)

58

-Gambar 30 : Termogram DSC dispersi solida

(75)

(76)

tolbutami-Oambar 32': lermogram DSC dispersi eolida

(77)

(78)

(79)

-Gambar 35 • Poto mikroskop dispersi solida

T : P

(80)

64

-m %

C

Gainbar 36 ; Foto mikroskop campuran fisis T : P

(81)

(82)

(83)

4

Nr

(84)

68

-IV.3. Penentuan profil kecepatan melarut tolbutamida dan

PYP K25» PVP K30

Dalam penentuan kecepatan melarut ditentukan pada semua perbandingan dispersi solida tolbutamida dan PVP K25 maupun PVP K30t perbandingan yang diten tukan adalah :

T ; P * 90 s 10 ; T : P - 80 : 20 ; T : P = 70 : 30 ; T : P « 60 : 40 ; T ; P - 50 : 50 ; T s P - 40 s 60 ; T : P - 30 : 70 ; T : P - 20 : 80 ; T : P « 10 : 90 .

Dalam penentuan ini yang diamati adalah kadar tolbu tamida yang terlarut. Pengamatan dilakukan pada in -terval waktu sebagai berikut : 2,5 ; 5 5 7»5 ; 1 0 ; 15 ; 20 ; 30 ; 45 ; 60 ; 90 menit. Hasil yang dipero-leh dapat dilihat pada tabel VI - XXv.

(85)

Tabel VI

(86)

kompo 70 kompo

-Tabel VII

Jumlah kadar terlarut dari campuran fisis dan sistim dispersi solida tolbutamida 2 PVP X25 ■ 90 ; 10 ; 80 : 20.

Waktu (menit)

Kadar yang terlarut (mg/100 ml) Campursua fisi dispersi . solida T : P « 90:10 T ; P « 80;20 T ; P « 90:10 T : P « 80:20

2,5 171,07 199,64 152,70 163,42

5 195,05 262,91 219,03 224,64

7,5 208,83 276,17 257,81 268,01

10 213,93 285,87 276,17 291,99

15 215,42 296,07 O CTn CD 306,79

20 218,52 301,17 316,99 326,68

30 213,93 305,26 334,34 336,38

45 214,95 306,79 337,39 340,97

60 225,15 306,77 346,58 348,62

(87)

Gatnbnr 4 0 : pro.fil kecepatan melarut substansi tolbu** tamida, campuran-fisie, slstim dispersi solida T : P K25 « 90 : 10

K n t e r a n g a n :

----4 subetnnei tolbutamida

(88)

•^4

-GrtF'bar 41 ' : K e c e p a t a n m e l a r u t s u bs ta ne i

tolbuta-mida, c a m p u r a n fisis, d a n s is ti m

dis-perni s o l i d a T : P K25 - 80 : 20 ■ Knteranp,an

9 substansi ’

i

▲ cnmpuran fisis

(89)

Tabel VIII

Jumlah kadar yang terlarut (mg/100 ml) dari substan si tolbutamida dan Bistim dispersi solida T : P K25

(90)

74

-Tabel IX

Jumlah. kadar terlarut. dari campuran fisis, dan sistim dispersi solida tolbutamida : PVP K25 pada komposisi 70 : 30 dan 60 : 40

Kadar yang terlarut (mg/100 ml)

Campuran fisis dispersi solida T:P«70:30 T:P*60:40 T:P-7.0:30 T:P«60:40

2*5 234,85 240,46 21.9.54 148,11

5 262,91 265,97 279,74 219,54

7.5 276,68 281,28 307,29 268.01

10 281*28 28t,79 327,19 3 0 1, 6 8

15 279,75 286,89 341,48 326,17

20 289,95 288,93 347,60 334.34

•

30 285,87 286,89 346,58 340,97

45 297,09 303,72 352,10 342.50

60 290,97 306,28 357,8t 349.64

(91)

Gambar /+2 : Profil kecepatan melarut substansi tol -butamlda. campuran flais dan dispersi b o

lida T ; P K25 - 70 : 30 Keterangan :

(92)

76

-Gambar k3 : Profil kecepatan melarut aubstansi tol -butaaida, canpuran fisis dan disperai

solida T : P K25 - 60 : 40 Keterangan

# aubstansi tolbutamida A campuran fisis

(93)

Tabel

(94)

- 78

TABEL XI

Jumlah kadar terlarut dari campuran fisi dan sistim dispersi solida tolbutamida : PVP K25

Kadar yang terlarut (mg/100 ml) Campuran fisi dispersi solida

T:P«50:50 T:P*40:60 T:P«50:50 T:P-40:60

2,5 199,64 122.60 121,58 122,09

5 255,77 199.13 189,44 224,13

7,5 276,17 234,85 255,77 265,97

10 285.87 237,39 290,46 288,42

15 293,52 269,54 311,39 306,28

20 301,17 275.66 342,50 316,48

30 303,72 283.32 343.01 340,97

45 303.70 286,38 344,54 352,19

60 302,70 291,48 351.68 361,89

(95)

Gambar Mf * Profil kecepatan melarut subatansi tol butamida, campuran fist, dan sistiffl dispersi sdflida v T ; P £25 - 50 : 5₀_'

*

Keterangan :

--- • subetansi

(96)

80

-Gambar if5 :

Keterangan

: Prof11 kecepatan melarut substansi tol-butamida, campuran flsis dan sistim die persi solida: ’.T : P K25 * 40 s 60

» »

• substansi tolbutamida * campuran fisis

(97)

label III

Jumlah kadar yang terlarut (mg/100 ml) dari substansi

tolbutamida dan sistia dispersi solida pada komposisi 30 : 70 dan 20 : 80,

(98)

82

-Tabel XXXI

Jumlah kadar terlarut dari campuran fisis dan sistim dispersi solida tolbutamida : PVP K25

Kadar yang terlarut (mg/100 ml) Campuran fisis Dispersi solida

T:P-30^70 T:P-20:80 T:P«30:70 T:P«20:80

2,5 76,68 74,64 188,42 199,64

5 164,44 138,42 259,85 271,07

7*5 220,05 205,26 290,97 291,48

10 250,66 265,46 306,28 321,58

15 285,87 327,19 321,58 339,44

20 290,46 334,34 341,48 341,48

30 311,38 341,99 341,99 352,19

45

* 321,58 349,64 349,64 357,29

60 332,29 356,32 357,29 364,95

(99)

Gambar 4 6 ; Profil kecepatan melarut tolbutamida, cam puran fisis dan dispersi solida T : P * 30 ; 70

substansi tolbutamida Keterangan :

(100)

.84

-Gambar lf5 : profil kecepatan melarut tolbutamida sub stansi, campuran fisis, dispersi solida T : P K25 - 20 ; 80

Keterangan :

(101)

Tabel XIV

Jumlah kadar terlarut dari substansi tolbutamida, cam

puran fisis dan sistim dispersi solida tolbutamida : PVP K 25 .

Waktu

(menit)

Kadar yang terlarut (mg/100 ml) Substansi

Tolbutamida

(102)

-

86

-U

Gambar 47 :

Keterangan :

--- • :

---A ; --- o :

profil kecepatan melarut tolbutamida substansi, campuran fisis, dispersi solida T : P K25 - 10 : 90

tolbutamida substansi

campuran fisis

(103)

Tabel IT

Jumlah kadar terlarut (mg/100 ml) dari substansi til butamida dan sistim dispersi solida

(104)

Tabel XYI

Junlah terlarut dari campuran fisis dan sistim dis -persi solida tolbutamida : PVP £30

Kadar yang terlarut (mg/100 ml) Campuran fisis dispersi solida T:P*=90:10 T:P*80;20 TiP-50; 10 T:P-80:20

2,5 66,99 1.64,40 133,32 183,83

5 113,42 199,60 183,83 224,13

7,5 169,87 211,90 219,50 242,50

10 191,48 219,50 230,30 270,05

15 191,48 229,70 252,70 280,77

20 220,50 230,80 265,97 291,48

30 _223,11 235,40 280,77 298,62

45 234,85 237,40 291,48 298,62

60 244,54 237,40 301,17 3_{0 0 ,6 6}

(105)

Gambar i+8 : Profil kecepatan melarut substansi tolbu tamida, campuran fisis, dan sistim dis persi solida T : P K30 « 90 : 10 Keterangan ;

---- - • substansi tolbutamida

(106)

-

9&

Gambar 49

Keterangan

--- - #

--- A.

--- o

Profil kecepatan melarut substansi tol -butamida, campuran fisis, sistim disper

si solida T : P K30 80 t₂₀

substansi tolbutamida

campuran fisis

(107)

Tabel XVII

Jumlah kadar terlarut (mg/100 ml) dari substansi

(108)

92

-Jumlah kadar yang terlarut dari cajnpuran fisis dan sistim dispersi solida tolbutamida : PVP K30

Tabel XVIII

Kadar yang terlarut (mg/100 ml) Campuran fisis Dispersi solida T:P*70:30 T:P«60:40 T:P=70:30 T:P»60:40

2,5 176,20 143,00 242,50 172,60

5 203,70 194,00 296,10 255,80

7,5 224,10 209,80 322,70 289.60

10 234*30 215,50 332,30 306,30

15 235,40 224,10 346,60 338,00

20 240,50 223,60 361,90 354,70

30 236,40 225,20 372,60 367,00

45 239,90 230,30 372,60 372,10

60 240,50 230,30 373,60 373,10

(109)

Gambar 5₆_{• Pcofil. kecepatan melarut substansi tol •} butamida, campuran fisis, sistim.disper si solida T : P K30 * 70 : 30

Keterangan

• substansi tolbutamida

(110)

94

-Gambar 51

Keterangan

---• - • •

Profil kecepatan melarut substansi tol butamida, campuran fisis, sistim disper

si solida T ; P K30 ■ 60 : 40

substansi tolbutamida campuran fisis

(111)

(112)

96

-Tabel X X

Jumlah kadar yang terlarut dari campuran fisis dan sistim dispersi solida tolbutamida : PYP K30

Waktu

(menit)

Kadar yang terlarut (mg/100 ml) Campuran fisi dispersi solida T:P«50:50 T:P«40:60 T:P«50;50 T:P-40:60

2,5 94,50 163,93 93,01 163,95

5 129,20 206t79 147,09 234,85

7,5 147,60 260,87 168,01 271,07

10 140,50 272,09 198,62 285,87

15 147,60 290,97 222,09 307,29

20 145,60 291,48 257,39 321,58

30 145,60 303,72 247,60 356,38

45 150,20 306,28 264,95 VjJ «* CD

60 148,60 306,79 270,56 342,50

(113)

n

Gambar 52

Keterangan --- •

--- - - A

Profil kecepatan melarut substansi tol-butamida, campuran fisis, dan sistim dispersi solida T _{s P X30 « 50 : 50}

3uhstansi

(114)

- 98

Profil kecepatan melarut substansi tol butamida, campuran fisis, sistin dia -persi solida T s P K30 « 40 : 60

substansi tolbutamida

campuran fisis

sistim dispersi solida T : P K * 40 : 60 Gambar 53 :

Keterangan :

--- «

---A

(115)

Tabel XXI

Jumlah kadar terlarut (mg/100 ml) dari substansi tol butamida dan sistia dispersi solida

(116)

100

-Tabel XXII

Jumlah kadar yang terlarut darl campuran fisis dan sistim dispersi solida tolbutamida : PVP K30

Vaktu (menit)

Kadar yang terlarut (mg/100 ml) Campuran fisis Dispersi solida

T:P«30:70 T:P»20:80 T:P-30:70 T;P«20:80

2,5 81,79 14,95 199,13 312,91

5 163,93 36,38 311,38 332,29

7,5 212,39 96,07 331,28 339,44

1.0 240,4,6 145,56 341,48 357,81

15 272 f09 210,87 347,92 372>60

20 293,52 271,07 352,19 375,15

30 305,77 322,09 347,09 375,15

45 324,13 352,70 352,19 377,70

60 326,68 357,81 357,81 377,70

(117)

Gamhar 3b i Profil kecepatan melarut substanal tol butamide campuran. fisis, sistim disper si solida T : P K30 - 30 : 70

Keterangan :

t substansi tolbutamida

(118)

1 0 2

-U

Gambar 55 i Profil kecepatan melarut tolbutamida. substansi, campuran fisis, dispersi solida T : P K30 - 20 ; 80

Eeterangan :

--- - . 0 _{tolbutamida. substansi}

- * campuran fisis

(119)

Tabel XXIII

Jumlah kadar yang terlarut darl campuran. fisis dan

sistim dispersi solida tolbutamida : PVP K30

(120)

104

-Gambar 56 : Profil kecepatan melarut tolbutamida substansi, campuran fisis, dispersi solida T : P K30 * 10 : 90

Keterangan :

--- - • tolbutamida substansi . ▲ campuran fisis

(121)

Tabel XXIV

Peningktan kecepatan melarut dispersi solida Tolbu tamida PVP dalam berbagai perbandingan dibanding -kan terhadap tolbutamida substansi

(122)

106

-Tabel XXV

Peningkatan kecepatan melarut dispersi solida Tolbu tamida - PVP K30 dalam semua perbandingan dlbandlng-kan terhadap tolbutamida substansi

Bahan

(123)

B A B I

P E M B A H A S A N

Tolbutamida sukar larut dalam air dan diketahui bah wa kecepatan melarutnya merupakan tahap penentu bioavaila-bilitasnya. Salah satu cara meningkatkan kecepatan melarut maupun kelarutannya dapat dilakukan dengan membuat sistem dispersi solida dengan pembawa PVP K.25 dan PVP K30.

Sebelum dilakukan pembuatan dispersi solida dilaku kan pemeriksaan kualitatif dan kuantitatif substansi tol-butainida yang akan digunakan dan hasilnya memenuhi per.sya ratan Farmakope Indonesia, seperti terlihat pada tabel II, III.

Karena pada pembuatan sistem dispersi. solida dengan pelarutan dan dipanaskan kemungkinan mengalami peruraian, oleh karena itu sistim dispersi solida dilakukan pemerik saan kualitatif tolbutamida secara kromatografi lapisan ti pis (KLI), dimana diperoleh tinggi noda yang dihasilkan 5,5 cm dan tinggi pelarut 8 cm sehingga harga RF adalah 0,680 cm untuk semua komposisi yang diuji, begitu pula d e  ngan substansi tolbutamida. Dengan demikian menunjukkan bahwa tolbutamida yang ada dalam dispersi solida tidak te-rurai dengan adanya pongaruh pelarutan dan pemanasan.