S K R I P S I
PU DJ I RAH AJ U
ST UDI PERBAN DI N GAN PENI NGKAT AN
KECEPAT AN MELARU T T OLBU T AMI DA
D EN GAN SI ST EM DI SPERSI SOLI DA
T OL BU T AMI DA- PEG ^ 0 0 0 DAN
T O L BU T AMI DA- MY RJ 5 2
FF * 3/
F AKU L T AS F A R M A S1 U W I V EBS4T A S A I RL A N GGA
S T U P I P E R B A liD IriG A Ii • P ^ IB G K A S A N KE G B PATAJ3- M E IiARU T
TO L.LiU TAIiXD A Jl-Si^GAXl S IS T E M D IS P E R S I S O L ID A
^ O L B U T A N im - P E G 2 0 0 0 DAH TO I/ B U TA M ID A - M R J 5 2
S K R IP S I
D IB U A T U l':! TU K KBJ'iiSNU HI TU G AS A K IIIR
M S K C A P A I G 2 L A R S A R J A N A P A R K A S I
PA D A P A K U IjTA S F A R K A S I
U 1TIV IS R3ITA S A IR L A N G G A
1 9 8 8
oleh
P U D J I R A KA JU
0 5 8 3 1 0 5 3 0
D i s e t u j u i o l e h P e m b im b in g
D K . V / ID JI S O E R A TR I
PRAKATA
Ada beberapa tahap yang menentukan proses kinetika
dari suatu bahan obat didalam tubuh, 'diantaranya yang pen-
ting adalah peristiv/a melarutnya bahan obat tersebut. Untuk
suatu bahan obat yang suk^r larut, m-. ka kecepatan melarut
nya lambat sehingga proses absorpsinya juga lambat•
Be ber.: pa cara dapat dilakukan dalam usaha meningkatkan
kecepr.tan me larut bahan obat yang sukar larut, diantaranya
adalah denr^.n membuat suatu sistem dispersi solida. Dalam
Dalam tugas akhir ini saya tertarik untuk mcneliti cara pe
ri ingkat an kesrepatan melarut dari suatu bahan obat yang su
kar larut (tolbutamida) molalui dispersi solida dengan pern-
bawa ("carrier") yang mudah larut yaitu PEG 2000 dan Myrj 52
Peneljtian ini dilakukan sebagai tugas akhir dalam rang-
ka momenuhi salal’ satu syarat untuk mencapai gelar sebagai
sarjana farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Airlangga.
Tidak sedikit hambatan yang saya alami selama proses
penyelesaian tugas akhir ini, namun berkat rahmat ALLAH SWT
maka akhirnya penelitian ini terselesaikan juga.
Pada kesempatan ini kami menyampaikan rasa penghargaan
dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada pem-
bimbjng saya yaitu Ibu DR. Wiji Soeratri, Bapak Drs. Moegi-
har(io, Bapak Drs. Sadono, serta semua staf pcngajar Jurusan
sudi meluan;.*kun waktunya untuk membimbing, memberikan pe-
tunjuk dan pengarahan serta dorongan selama penelitian sam-
pai penyusunan skripsi ini*
Ucapan terima kasih juga saya sampaikan kepada P.T#
DUT&. Jakarta yang telah merchantu menyediakan substansi Tol-
butamida, serta kepada ibu, saudara-3^iudara saya, teman-te-
man yang senantiasa memberikan dorongan semangat agar tsgas
akhir ini segera selcsai,
Akhirnya kepada panitia skripsi yang telah berkenan
memeriksa skripsi ini saya sampaikan banyalt terima kasik*
Semoga bantuan dari borbagai pihak yang telah saya sebutkan
diatas mendapat imbalan dari ALLAH SVJT. dan mudah-mudanan
penelitian ini bermanfaat bagi perkembangan ilmu kefarmasi-
an pada poriode rr.endc.tang.
Surabaya, Juni 1988
. Penyusun
DAFTAR IS!
PRAKATA ... Ii
DAFTAR ISX ... iv
DAFTAR TABEL ... vii
DAFTAR GAMBAR ... ix
* BAB X PENDAHULUAN ... 1
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 6
11.1 • Kecepatan melarut dan kelarutan ... 6
11.2. Dispersi solida ... 10
11.2.1 . Metoda-metoda pembuatan dispersi solida 10 11.2.2. Mekanisme peningkatan kelarutan suatu - dispersi solida ... 11
II.3. Sistem dua komponen ... * 14
II.3.1• Campuran eutektik sederhana ... . 14
11.3.2. Senyawa dengan titik lebur kongruen ... 15
11.3.3. Senyawa dengan titik lebur inkomgruen . 16 11.3.4. Larutan padat ... 17
11.4..Tolbutamida ... ... 18
11.5. Polietilen glikol 2000 (PEG 2000) ... 19
11.6. Polioxietilen 40 stearat(Myrj 52) ... 19
BAB III. BAHAN, ALAT DAS ME TOD A KERJA ... 21
111*1 • Bahan percobaan... 21
111.2. Alat-alat ... 21
DAFTAR ISI
( l a n j u t a n )
hal.
111*3.1. Pemeriksaan kualitatif dan kuantutatif
bahan percobaan tolbutamida, PEG 2000
dan Myrj. 52 ... ... . 22
III*3*2* Pembuatan diagram fasa
Tolbutamida-PEG 2000 ... 23
111.3*2.1• Pembuatan dispersi solida
Tolbutamida-PEG 2000 ... ... 23
1X1*3.2*2. Pengujian dispersi solida • ... 24
111.3*2.2.1. Pengujian dengan DSC ... 24
III*3*2.2*2* Pengujian dengan stereoirikroskop .. 24
111.3.2*3. Pembentukkan diagram fasa Tolbutamida
-PEG 2000 ... 24
111.3*3* Pembuatan dispersi solida
Tolbutamida-Myr j 52 ... 25
111.3*3*1. Pengujian dispersi solida *... 25
III.3.3.1*1. Pengujian dengan DS0 ... 25
III.3.3.1.2. Pengujian dengan stereomikroskop .. 26
111.3.4. Pemeriksaan dengan kromatografi lapisan
tipis ... 26
111.3.5. Penentuan kecepatan melarut *... 26
111.3.6. Penentuan efek solubilisasi. PEG 2000
dan Myrj 52 ... ... . 28
hal*
BAB IV. HASIL PEROOBAAU DAN PENGOLAHAH DATA ...2$
IV.1. Identifikasi kualitatif dan kuantitatif tolbutamida, PEG 2000 dan Myrj 52 ... 29
IV.2. Pembuatan diagram fasa Tolbutamida-PEG 2000 33 IV.3. Pembuatan dispersi solida Tolbutamida-Kyrj 52 ... 40
IV.4. Hasil pemeriksaan dispersi solida dengan KLT ... .. 44
IV.5. Penentuan profil kecepatan melarut »•••••• 47 IV.6. Penemtuan efek solubilisasi PEG 2000 dan Myrj 52 ... .. 77
BAB V. . PE MBA HASAN... 81.1 BAB VI. KESIMPULAH ... ... .. 87
BAB VII.SARAN ... .... 88
BAB VIII. RINGKASAN ... 89
DAfTAR EAMPIRAN ... .. 91
DAFTAR PUS TAKA ... .. 93 DAETAR ISI
(lanjutan)
Tabel : hal*
X. perbandingan campuran tolbutamida-PEG 2000 .. 23
II. Suhu lebur tolbutamida hasil pemeriksaan DSC. 29
III. Uji kualitatif PEG 2000 ... 31
IV, Uji kualitatif Myrj 52 ... 32
V. Kadar tolbutamida secafca asidi alkalimetri .. 32
VI. Suhu lebur dispersi solida Tolbutamida-PEG
2000 pada berbagai perbandingan... 34
VII. Suhu dispersi solida Tolbutamida-Myrj 52
pada beberapa perbandingan ... 41
VIII. Nilai absorpsi larutan tolbutamida dalam air
pada berbagai pan.jang gelombang ... 47
IX. Nilai absorpsi rata-rata larutan tolbutamida .
dalam air pada berbagai konsentrasi,X = 226nm 49
X. Kadar terlarut substansi tolbutamida dan
cam-puran fisis Tolbutamida-PEG 2000 ... 52
XI. Kadar terlarut substansi tolbutamida dan dis
persi solida Tolbutamida-PEG 2000 ... 54
XII. Kadar terlarut substansi tolbutamida dan dis
persi solida Tolbutamida-Myrj 52 ... 56
XIII* Kadar tolbutamida terlarut dari 3ubstansi,
campuran fisis dan dispersi solida Tolbutamid
PEG 2000 pada perbandingan 65 : 35 ... 58
XIV. Kadar terlarut dari substansi tolbutamida, dan
sistem disporsi solida pada perbandingan
XV. Kadar tolbutamida terlarut dari substansi
campuran fisis dan dispersi solida
Tolbuta-mida-PEG 2000 perbandingan 50 : 50 ... 62
XVI. Kadar terlarut substansi tolbutamida,dan
dispersi solida pada perbandingan 50:50.... 64
XVII. Kadar tolbutamida terlarut dari substansi,
campufcan fisis dan dispersi solida
Tolbuta-mida-PEG 2000 perbandingan 40*:.60... . ♦ 66
XVIII. Kadar terlarut dari substansi tolbutamida
dan dispersi solida jpffrbandingan 40:60 .... 68
XIX. Kadar tolbutamida terlarut dari substansi,
campuran fisis dan dispersi solida Tolbuta-
rnida-PEG 2000 perbandingan 2 0 x 8 0 7 0
XX. Kadar terlarut. dari substansi tolbutamida
dan dispersi solida perbandingan 20:80 ..»• 72
XXI. Kadar tolbutamida terlarut dari substansi,
campuran fisis dan dispersi solida
Tolbuta-, mida-PJSG 2000 perbandingan 10:90 ... 74
XXII* Kadar terlarut dari substansi tolbutamida
dab dispersi solida perbandingan 10:90 •••• 76
XXIII. Kadar tolbutamida terlarut dari substamsi,
dalam larutan PEG 2000 dan Myrj 52 •••••••• 79
DAFTAR TABEL
(lanjutan)
TabPl : hal*
Gambar hal*
1• Penjaruh ukuran partikel dan luas permukaan
partikel pada jjumiah obat dalam plasma dari
griseofulvin ... ... 8
2. Kecepatan melarut dari Asetaminophen dan
Asetaminophen-U.rea... . 12
3. Kurva profil kelarutan dari dispersi solida
tolbutamida-PEG 2000 dan Tolbutamida-Myrj 52 13
4. Diagram fasa campuran eutektik sederhana ... 14
5. Diagram fasa sistem dengan TL kongruen ... 15
6. Diagram fasa sistem dengan TL inkongruen ... 16
7. Diagram fasa sistem larutan padat ... .. 17
8* Spektra inframerah tolbutamida percobaan ... 30
9* Spektra inframerah tolbutamida pustaka .... 30
10. Termogram DSG campuran fisis dan
dispersi-solida Tolbutamida-PEG 2000 . ... 33
11 .Termogram DSC dispersi solida
Tolbutamida-FBG 2000 pada komposmsi terpilih ... 35
12* Thoto stereomikroskop tolbutamida ... ... 36
13. Photo stereomikroskop PEG 2000 ••..»••••••»• 37
14# Photo stereomikroskop campuran fisis Tolbu—
tamida-PSG 2000 ... ... 37
15. Photo stereomikroskop dispersi solida Tolbu-
tamida-PEG 2000 ... 38
16. Diagram fasa Tolbutamida-PEG 2000'...; 39
ix
Gambar : hal
17. Termagram DSC campuran fisis dan dispersi soli
da Tolbutamida-Myr j 52 ... . 40
18. Termogram DSC dispersi solida Tolbutamida-Myrj
52 pada komposisi terpilih... 42
19. Photo stereomikroskop Myrj 52 ... ... 43
20. Photo stereomikroskop campuran fisis Tolbutami-
da-Kyrj 52 ... ... 43
21. Photo stereomikroskop dispersi solida Tolbutami-
da-Myrj 52 ... 44
22. Kromatografi lapisan tipis dispersi solida Tol
butamida-PEG 2000 pada komposisi terpilih .... 45
23* Kromatografi lapisan tipis dispersi solida
Tol-butamida-Myarj 52 pada komposisi terpilih ... 4 6
24. Kurva absorpsi terhadap panjang gelombang dari
larutan tolbutamida dalam air ••••••••»•.... . 48
25. Kurva absorpsi terhadap konsentrasi larutan
to&butamida dalam air . ... , 50
26. Profil kecepatan melarut campuran fisis Tolbu-
tamida-jPitfj 2000 pada komposisi terpilih... 53
27. Profil kecepatan melarut dispersi solida Tol-
butamida-EEG 2000 pada komposisi terpilih .... 55
28. Profil kecepatan melarut dispersi solida Tol
butamida-Myr j 52 pada kompodisi terpilih .... 57
DAFTAR GAMBAR
(lanjutan
)
Gambar : hal»
29. Profil kecepatam melarut substahsi tolbu&ami-
da, campuran fisis dan dispersi solida Tolbu
tamida-PEG 2000 perbandingan 65:35 (E^) ... 59
30. Profil kecepatan melarut dispersi solida Tol^
butamida dengan PEG 2000 dan Myrj 52 pada per
bandingan 65:35 ... 61
31♦ Profil kecepatan melarut substansi tolbutamida
campuran fisis dan dispersi solida Tolbu%ami-
da-PEG 2000 pada perbandingan 50:50. (£P-^) • •.. 63
32. Profil kecepatan melarut dispersi solida Tol
butamida dengan PEG 2000 dan Myrj 52 pada per
bandingan 50:50 ... ... ; 65
33. Profil kecepatan melarut substansi tolbutamida
campuran fisis dan dispersi solida Tolbutamida
-PEG 2000 pada perbandingan 40:60 ... 67
34. Profil kecepatan melarut dispersi solida Tol-v
butamida dengan PEG 2000 dan Myrjj 52 pada per
bandingan 40:60 ...-... 69
35. Profil kecepatan melarut substansi tolbutamida
eampuran fisis dan dispersi solida Tolbutamida
-PEG 2000 perbandingan 20:80 (Tp2) ... • * 71
36.. Profil kecepatan melarut dispersi solida Tol
butamida dengan PEG 2000 dan Myrj 52 pada per bandingan 20:80 ... ... 73
DAFTAR GAMBAR
Gambar ; hal.
37. Profil kecepatan melarut substansi tolbutamida
campurab fisis dan dispersi solida Tolbutamida
-PEG 2000 perbandingan 10:90 (E^) ... 75
38. Profil kecepatan melarut dispersi solida Tol
butamida dengan PEG 2000 dan Myjr 52 pada per
bandingan 10:90 ... 77
39. Profil kecepatan melarut suiistansi tolbutamida
dalam larutan pembawa konsentrasi 20 dan 80^ . 80
DA2TAR GAMBAR
(lanjutan
)
EBNDAHULUAN
Dewasa ini perhatian orang terhadap obat tidak hanya
terletak pada bentuk luar sediaan obat tetapi cenderung me-
ngarah pada khasiat obat itu sendiri didalam tubuh. Oleh
sebab itu dalam pertengahan abad ke 20 mulai banyak dibahas
tentang hubungan antara sifat fisika kimia suatu sediaan
dengan aktivitas bioiogis yang ditimbulkannya (1,2).
Bioavailabilitas obat bj.asanya ditentukan oleh kece—
patan pelepasan obat dari bentuk sediaannya. Pelepasan obat
dari bentuk sediaannya ini ditentukan oleh faktor-faktor
seperti proses difusi obat dalam sistem, adsorbs! obat oleh
komponen lain, kecepatan melaruft obat dan lain lain* Uxrfcuk
suatu bentuk sediaan padat, bioavailabilitasnya terutama
tergantung pada kecepatan melarut, kelarutan dan proses ab-
sorpsinya pada saluran pencemaan untuk mencapai sirkulasi
sistemik (2,3).
Pada umumnya .suatu obat baru dapat mengalami absorpsi
setelah berada dalam bentuk terlarut. Dengan demikian. sema
kin cepat obat itu terlarut semakin cepat pula proses ab-
sorpsinya. Untuk bahaa. obat yang sukar larut maka kecepatan.
melarutnya akan lambat sehingga merupakan tahap yang menen-
tukan ("rate limiting step") bagi proses kinetiknya* Hubung-
an yang linier antara kecepatan melarut secara in vitro
(1980), dimana semakin meningkat kecepatan melarut maka jum-
lah obat yang diabsorpsipun semakin besar (3*4).
Noyes dan Whitney menyatakan bahwa kecepatan melarut
dipengaruhi oleh sifat fisika kimia bahan obat seperti pH,
kelarutan bentuk amorf, bentuk polimorf, bentuk solvat, ga-
ram, bentuk asam/basa bebasr ukuran partikel serta adanya
surfaktan* Dari persamaan ini juga diketahui adanya hubung-
an yang linier antara kecepatan melarut, kelarutan dan
luas permukaan partikel. Dengan demikian maka ukuran. parti
kel berpengaruh terhadap kecepatan melarut dan absorpsi da
ri suatu obat
(5)-Pada bahan obat yang sukar larut, makin kecil ukuran
partikel bahan obat maka semakin besar luas permukaan yang
kontak dengan media melarut sehingga makin cepat larut dan
jnakin cepat diabsorpsi* Sebagai contoh adalah griseofulvin
dan spironolakton yang dibuat dengan proses mikronisasi da
pat menurunkan dosie terapinya menjadi. 50# (6,7)*
Beberapa cara yang dapat dilakukan untuk memperkecil
ukuran partikel yaitu : penggerusan secara konvehsional,-
"ball milling", mikronisasi, pengendapan kembali dengan me-
ngubah pelarut/suhu, membentuk garamnya yang mudaft larut
dan membuat dispersi solida. Dibanding cara-cara yang lain
maka dewasa ini cara memperkftcil ukuran1 partikel melalui
dispersi solida lebih banyak digunakan (6).
Dispersi solida adalah suatu dispersi dari satu atau
bentuk padat yang bersifat inert, yang dibuat dengan metoda
peleburan, pelarutan,atau peleburan-pelarutan, yaitu dengan
cara mendispersikan bahan obat yang sukafc larut dalam air
kedalam pembawa yang mudah larut- dalam air. Beberapa contoh
permbuatan dispersi solida yang peraah dilakukan antara lain
adalah Kloramphenikol-Urea* dimana pada komposOsi 20 : 80
memberikan kelarutan yang tertinggi baik dalam pelarut:;air
pH 1 t maupun pH 7. Demikian juga dengan dispersi solida -
Griseofulvin-Asam suksinat, pada komposisi 20:80 memberikan
kelarutan dan kecepatan melarut yang tertinggi dibandingkan
dengan bentuk mikron. traupun campuran fisisnya. Gintoh lain -
adalah dispersi solida Asetaminofen-Urea, Griseofulvin-PVP,-
Griseofulvin-PEG 6000 dam lain-lain.(8,9il0).
Suatu hal yang penting dari pembuatan dispersi soli
da ini selain bahan aktifnya yang sukar larut adalan bahan
pembawanya yang mudah larut, Pemilihan pembawa pada disper
si solida ini penting karena jenis pembawa akan berpengarto
pada karakteristik melarut bahan obat yang terdispersi. Ada-
lebih kurang 22 macam sahan yang dapat dipakai sebagai pem
bawa, 2 diantaranya adalah PEG dan Myrj (rolioxietilen stea-
rat) yaitu suatu bentuk ester dari PEG (11).
Rabinder Kawr dan D.J.W. Grant (12,13*14), melaporkan
bahwa penggunaan ester PEG 2000/Myrj 52 sebagai pembawa ada
lah lebih baik dibanding dengan PEG 2000. Hal ini disebabkan
pada ester PEG 2000 rantai hidrokarbon lebih panjang sehing**
me-ningkat, akibatnya kelarutan bahan obat yang lipofil juga
lebih besar, sehingga dispersinya lebih baik. Hasil peneli
tian menunjukkan dispersi solida 60% Tolbutamida-Myrj 52
mempunyai kecepatan melarut daa kelarutan yang lebih besar
daripada dispersi 30lida 60% Tolbutamida-PISG 2000*
Tertarik pada penelitian diatas serta melihat kenya-
taan. bahwa sistem dispersi solida memberikan peluang yang
besar dalam usaha meningkatkan efeitivitas pengobatan dari
bahan ofrat yang sukar larut maka pada tugas akhir ini ingin
diteliti lebih lanjut seberapa besar pengaruh PEG 2000 dan
Myrj 52 dalam usafta meningkatkan kecepatan melarut suatu
bahan yang sukar larut•
Sebagai bahan penelitian akan digunakan Tolbutamida
karena seperti diketahui tolbutamida adalah suatu ebat anti
diabetik golangan oral hipoglikemia derivat. Sulfonilarea-
yang sukar larut* Sifat sukajr larut ini merugikan sehingga
Tolbutamida jarang digunakan.(15).
Nelson dan kawan-kawan mengemukakan bahwa peningkatan
kecepatan melarut in vitro dari tolbutamida mempengaruhi ke
cepatan absorpsinya dan juga meningkatkan kecepatan penurun-
an kadar gula dalam darah. Penelitian lain menunjukkan bebe-
rapa tablet yang mempunyai kecepatan melarut berbeda raembe-
rikan efek biologis yang berbeda. Berdasarkan hal itu maka
pada penelitian ini digunakan tolbutamida, karena sukar la
rut dan kecepatan melarutnya merupakan tahap penentu bag!
Metoda yang akan dipakai pada pcmbuatan dispersi so^'.
lida ini adalah cara peleburan untuk dispersi solida Tolbu-
tamida-Myrj 52 dan metoda pelarutan untuk dispersi solida
Tolbutamida-PEG 2000. Dari dispersi solida Tolbutanida-PEG.
2000 diperiksa suhu leburnya dengan “Differential Scanning-
Calorimetry", selanjutnya dibuat suatu diagram fasa Tolbu
tamida-PEG 2000. Dari diagram fasa yang terbentuk ini di
tentukan titik-titik dengan komposisi tertentu yang .akan .di-
uji kecepatan melarutnya. Kecepatan melarut dari komposisi
yang terpilih pada dispersi. solida ini kemudian dibanding
kan dengan kecepatan melarut dari dispersi solida Tolbuta
mida-Myr j 52 pada komposisi yang sama*
Adapun tujuan dari penelitian ini adalah meningkat
kan kecepatan melarut dari tolbutamida dengan distem dis-
persisolida Tolbutamida-PEG 2000 dan Tolbutamida-Myrj 52 -
dan menentukan mana pembawa yang lebili baik dalam meningkat
kan kecepatan melarut tolbutamida antara PEG 2000 dan Myr^-
52,
Dari penelitian ini diharapkan akan dapat memberikan
sumbangan dalam usaha pengembangan metoda peningkatan kece
patan melarut dan kelarutan bahan obat yang sukar larut sq
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
11*1 • Kecepatan melarut dan kelarutan
Dalam bentuk sediaan padat sepejrti tablet dan kapsul
maka khasiat obat ditentukan oleh faktor-fakfcor antara
lain ; v/aktu hancur, kecepatan melarut dan kelarutan,
Kecepatan melarut dari bahan obat dalam bentuk padat me-
rupakan syarat yang lebih penting dibanding daya hancur-
nya, terutama untuk obat-obat yang sukar larut(1,3)*
an padat ("solide dosage form") setelah banan obat ter-
sebut kontak dengan medianya sampai terjadinya proses
absorpsi dapat secara skematis digambarkan sebagai beri-
kut ; (1 )
Kapsul/tablet disintograsi^granul/agregat deagragasl serbuk
Adapun tanapan proses yang dialami <tleh suatu sedia1
dissolusi dissolusi
(In Vitro/in Vivo;
Obat dalam aarah, jaringan absorpsi
(In Vivo;
.lam J^rah
Dari skema tersebut dapat dilihat adanya peristiv/a
pecahnya tablet menjadi granul sehingga memperluas permuka
an bahan obat yang kontak dengan media sehingga kemungkinan
mempercepat proses kelarutan dari obat. Kamun demikian hal
ini tidak mempengaruhi kecepatan absorpsi, oleh sebab itu
yang terpenting padajproscs ini adalah kecepatan melarut dan
kelarutan banan obat.
Uoyes dan Whitney (5), merumuskan kecepatan melarut
sebagai berikut :
do = k.S. (Cs - G) cS
dimana dO = kecepatan melarut per satuan v/aktu cRT
k « tetapan yang tergantung pada faktor-faktor yang
mempengaruhi sistem
S = luas permukaan partikel
Os « konsentrasi larutan jenuh/kelarutan obat
C = konsentrasi obat setelah waktu. t
Dari persamaan tersebut dapat diketahui hal-hal yang mempe
ngaruhi kecepatan melarut, diantaranya adalah luas permukaan
partikel atau ukuran partikel dan kelarutan. Tentang ukuran
partikel dapat dijelaskan sebagai berikut : ukuran partikel
lebih kecil maka luas permukaan partikel yang mengadakan
kontak dengsn media melarut lebih luas dan menyebabkan kece
patan melarutvya moningkat. Adapun pengaruh ukuran partikel
dan luas permukaan partikel terhadap kecepatan melarut yang
beraki'oat pada kadar oabt dalam plasma dapat dilihat eebsl
, o Z LL;
o,s +* 10 m ^ 1,6 a
0,k 0,6 1,0 1,6 2,5
p i
Luas permukaan spesifik (m /g)
dalam skala log
Gambar 1 : Pengaruh ukuran partikel dan luas permu-
kaan partikel pada jurnlah obat da^am plasma dari
Griseo fulvin.(21 )
perkecil ukuran partikel yaitu : (5)
a# Penggerusan dan penggilingan secara konvensional
b. Penggunaan "Ball Milling"
c* Mikronisasi
d. Pengendapan kembali dengan merubah pelarut/suhu
e. Penggunaan pelarut yang dapat melarutkan bahan
obat naiaun dapat menyebabkan pengendapan '..bila: • .
bercampur dengan cairan larabung.
f* Kenibentuk garamnya yang mudah larut dan
g* Membuat dispersi solida
Cara d-d ini mudah dan cepat dapat dilakukan namun
tidak selalu dapat diharapkan untu.^ msningfcatkan ke
mem-cil ukuran partikel, energi permukaan makin besar, -
dun adanya ikatan van der waals yang kuat antara mo-
lekul-molekul non polar menyeb'abkan adanya agregasi
dan agglumerasi. Cara e^tampaknya merupakan cara yang
ideal, tetapi cara ini jarang digunakan karena kesu-
lj tan dalam pemilihan pelarut yang tidak toksik dan
biayanya yang Mahal. Cara f/pemakaian bentuk garamnya
dikatakan bahwa bentuk garam dari obat yang bersifat-
asam atau basa yang sukar larut dapat bereaksi dengan
karbondioksida dan air menghasilkan senyawa induknya
yang sukar larut. Hal ini akan menghambat kecepatan -
melarut dan abscrpsinya.
Disamping memperbesar luas permukaan obat yang
kontak dengan pelarut maka memperkecil ukuran parti
kel (sampai ukuran mikron) juga menaikkan kelarutan -
nya, sesuai dengan persamaan berikut ini (.19).
L o g _____
So 2,303 RTr
dimana : S = kelarutan dari partikel halus
So = kelarutan mula-mula
J = tegangan permukaan partikel
V = volume molar partikel
_ 7
K = tetapan gas universal, 8,31^*10 1 erg
per derajat mol
T = temperatur, °K
dari persamaan ini menunjukkan bahwa ukuran partikel
berbanding terbalik dengan kelarutan, maka memperke
11*2, Dispersi solida
Dispersi solida didefinisikan sebagai suatu disper-
si dari atau lebih bahan aktif bentuk padat pada suatu
pembawa. ("carrier") bentuk padat yang bersifat inert,-
yang dibuat dengan metoda peleburan, pelarutan, atau
peleburan-pelarutan* Sedang yang dimaksud dengan pemba—
wa pada dispersi solida ini adalah suatu bahan yang mu-
dah larut dalam air. (6,20)*
11*2*1* Metoda-metoda pembuatan dispersi solida
11*2*1*1* Metoda peleburan
Metoda ini pertama kali dilakukan oleh Sakiguchi
dan Obi untuk membuat suatu dispersi solida sulfatiazol-
urea yang dapat cepat melepaskan bahan obatnya* Metoda
peleburan tersebut dilakukan dengan cara melelehkan cam-
puran fisis antara keduanya, selanjutnya lelehan ini di-
dinginkan secara mendadak yang disertai dengan pengaduk-
kan yang cepat pada sebuah penangas es* Massa yang pa
dat ini kemudian dihaluskan dan diayak dengan ukuran •.
tertentu-(6,20)•
11*2*1 *2. Metoda pelarutan
Metoda ini menggunakan pelarut organik untuk men-
campur molekol obat dengan pembawa, Biasanya digunakan
untuk membuat larutan padat atau campuran kristal senya-
dan Nakamura dengan melarutkan bersama-sama yaitu
|3-karoten dan PVP dalam kloroform, dan kemudian
menguapkan pelarutnya (6,20).
':il.2.1.3. 1 eburan dan Pelarutan
Metoda ini dibuat dengan cara mencampur 5-
10% larutan bahan obat kedalam' PEG 6000 yang su-
dah dilelehkan, Caranya, bahan obat dilarutkan
dalam pelarut yang seeuai kemudian dicampur de- •
ngan PEG 6000 yang sudah dilelehkan, pencampuran
dilakukan pada suhu dibawah 70°C dan eelanjutnya
pelarutnya diuapkan <6,20) •
h . 2 . 2 . h e ^ & f l i ,e L a i t ..g ^ l a ^ a t a n K e l a r u t a n ,,s u a t u d i s p e r s i s g l i l a
Adapun mekanisme peningkatan kelarutan dari -
suatu dispersi solida adalah : (6,20)
1. Peningkatan kelarutan terjadi karena sebagiau be-
sar bahan horc.da dv.lam bentuk yang sangat halus.
2# Efek solubilisasi dari carrier yang berada dise-
keliling bahan obat yang segera melingkupi parti
kel bahan obat sebagai langkah mula kelarutan, -
kemudian carrier larut sempurna dalam waktu yang
singkat.
3. Tidak adanya agregasi dan aglomerasi antara parti-
kel-partikel dari bahan obat yang bersifat hidro-
fobik.
4* Kemampuan terbasahi dafi terdispersi dari bahan o-
bat pada dispersi solida yang dibuat dengan bahan
Dispersi solida eebagai salah satu cara un
tuk meningkatkan kelarutan dapat dilihat pada con-
toh dispersisolida berikut ini :
Gambar 2 : Kecepatan melarut dari Acetaminophen -
dan Acetaminophen-Urea (10)
O = Acetaminophen 100-120 mesh
• = Acetaminophen-urea, campuran fisik pada kom
posisi eutectic
Q = Acetawinophen-urea, campuran fisik dimana u-
rea leuih banyak dari komposisi eutectic
O = Acetauiinopheu-orea, dispersi solida pada -
komposisi eutectic
Dari Kurva tersebut dapat disimpulkan bahwa kece
patan lhelarut bahan obat ditentukan oleh ukuran -
partikel dan jui.ilah carrier, dan uentuk dispersi
solidanya menunjukkan kecepatan melarut yang
ter-0 1 2 3 4 5
vVaktu (menit)
besar karena pada bento* dispersi solida memung-
kan didapatkan partikel bahan obat dengan ukuran
yan^ san&yt kecil.
l;emikian ju&a dengan ^abinder K. dan D.J.W,
Grant dalam penelitiannya tentang pengaruh carrier
dalam suatu dispersi solida dapat ditunjukkan se-
ba^ai beriuut : (1 3;
Waktu (menit)
Gambar 3 : Kurva profil kelarutan dari dispersi
-solida 60.- w/w Tolbutamida dengan PEG 2000 pada
larutan dapar pn 7 (•), dispersi solida o0/<> w/w-
Tolbutamida dengan ester PEG 2900A;yrj 52 di air
(•) dan pada larutan dapar pH ?(+)
Dari kurva profil kelarutan diatas tampak bahwa -
keccpatan melarut dari dispersi solida ditentukan
jucs oleh macam carriernya, dimana ester PEG 2000
ir.eiuberikan kecepatan melarut yan5 lebih besar di-
■fXX*5i Sistem dua konroonen (22,23,24;
Semua sistem dua komponen yang terkondens dapat di-
golongkan menurut kelarutannya dalam fasa cair dan menurut
jenis fasa padat yang mengkristal dari larutan. BiBrdasarkan
penggolongan ini, iiibedakan beberapa jenis tipe dasar seba**
gai berikut : kedua komponen larut sempurna, larut sebagian
dan tid&k salir.g larut • Sistem dua komponen yang menunjukkan
larut soba::ian dan sal inf5: tidak larut dapat diasumsikan ka
rena interaksi yang lemah da.ri zat tersebut, sedang sistem .
dua komponen yang larut sompuma, zat padat yang terbentuk
dapat me nun jukkan interaksi sebagai berikut •
11.3*1• Uampuran eutektik scderhana
Sistem tcrkondens jenis ini secara umura ditujukkan
.pada gambar 4 dibaerah ini.
Gambar 4 : Diagram fasa campuran eutektik sederhana
Titik a dan b p;.da diagram fasa, masing-masing adalah
-menyatakan konsentrasi larutan jenuh dehgan komponen A
pada suhu a-c. Kurva be menyatakan konsentrasi larutan y
yang jenuh. dengan komponen li pada suhu b-d, Titik e ada-
l&h larutan jenuh komponen A maupun B dimana tiga fasa b
berada dalam keoeimbangan yaitu larutan, A padat dan B
padat. Suhu pada kcadaan ini (titik e) disebut suhu eu
tektik dan komposisi ini disebut -komposisi eutektik (f).
II*3*2* Senyawa dengan titik lebur kongruon
Terjadi bila komponen A dan D membentuk senyawa padat
AB yang stabil campai titik lelehriya. Diagram fasa yang
terjadi ditunjukkan pada gambar 5.
G-ambar 5 : Diagram fasa sistem dengan titik lebur . *
kongruen.
Diagram fasa ini dapat dipandang sebagai dua diagram fa
sa eutektik sederhana yaitu diagram fasa sistem A-AB dan
diagram'fasa sistem B-AB dengan mesing-masing titik eu-
dite-ngah A-3 menyatakan senyawa AB. Bila sistem dipanaskan s
sampai d, mafta senyawa tersebut akan meleloh menghasil-
kan cairan dengan komposisi sama dengan AB. Dengan demi-
kian titik d disebut sebagai titik loleh kongruen senya-
v/a AB.
Senyav/a dong an titik lebur- inkongruen.
Pada nistem ini senyawa yang terbentuk tidak stabil d
dc’n terurai sebslum raerjcapai titik leiohnya. Diagram fa
sa. yang tcrjadi ditunjukkan pada gambar 6.
Gambar 6 : Diagram fasa sistem yang menunjukkan titik
lelch inkongruen.
Reakn-i pe'ruraian senyawa yang terbentuk ini disertai de-
ngcn terbontuknyu fasa. padat lain dan larut an dengan
komposisi y-ng berbeda dengan fasa padat. Reaksi ini di-
sebut real:si peritektik atau reaksi ta?ansisi. Reeksinya
;liisy: takan ooba^ai berikut :
terbentuk. i?ada diagram fasa, kurva be menunjukkan kon-
sent.rasi dari cairan dalam kcseimbangan dengan B padat.
Bila dicapai titik c akan terjadi reaksi peritektik an
tara cairan dengan komposisi 0 dan B padat membentuk
senyawa AB» Oaris patah antara bo. dan ce yaitu titik c
menyatakan fasa padat a dan AB masing-masing memptmyai
kurva kelarutan sen&iri.
II.3.4. Larutan podat
Sepsrti halnya dua cairan yang saling'larut membentuk-
larutan cair maka suatu zat padat yang saling larut mam-
bentuk larutan padat, dimana komponen yang satu terbagi
secara meraca dalam kisi kristal komponen yang lain.
Larutan ini merupak&n satu fasa tunggal dalam semua kom«-
posisi. Salah satu contoh diagram fasa- sistem ini adalah
seb-:vj;.-i berikut :
T.B
Larutan padat
A % B B
til .4-* Tflifrutamida
Il.^.t,* 51 fat ^ifiika kimia (15,16)
Sifat fisika kimia Tolbutamida adalah sebagai be-
rikut :
Pemerian : Serbuk hablur putih, tidak berbau, -
rasa agak pahit.
Kelarutan : Praktis tidak larut air, larut kloro-
form, asam mineral dan alkali hidrok-
sida encer, larut dalam 3 bagian ase-
ton, larut dalam 10 bagian alkohol
dan sedikit larut dalam eter.
Stabilitas : Tolbutamida akan kehilangan potensi-
nya sebanyak i\7% bila disimpan pada
suhu 70°C dan kelembaban relatif
Dalam hal ini Tolbutamida terurai . -
menjadi p-toluene sulphonamida dan
n-butil amine*
Suhu lebur : 126 - 132 °C
Ruraue molekul :
Berat molekul : 270,35
Humus bangun :
Nama kimia : l-butil-3-p-toluil sulfonil ureum*
-II.4.2. fthasiat. Farmakfllagj
Tolbutamida adalah suatu obat anti diab&tik
oral dari golongan sulfonilurea yang bekerja 'de-
-II.5* Polletilen Glikol (PEG) 2000
11.5.1 • & XiEiika fcuoia (lb)
Pemerian : Zat padat seperti malam, berwarna pu-
tih, tidak berbau.
Kelarutan : Larut dalam air, alkohol, kloroform^-
Tidak larut dalam etcr.
Titik beku ; 40 - 50 °C
Rumus molekul : CH^ (OH). (CH^.O, CH^m. CH^OH
dimana m = 40 - 50
Berat molekul : 1800 - 2200
Nama lain : Macrogol 2000, Poliglikol 2000
II.5.2. P_en^i’:unaan (16)
Polietilen Glikol adalah polimer yang mem
punyai sifat hidrofilik yang kuat sehingga digu
nakan sebagai emulsifying agent emulsi sistem o/w
juga digunakan sebagai stabilisator emulsi. Meru-
pakan basis salep yang efektif dibanding paraffin
serta digunakan sebagai "carrier1’ pada dispersi -
solida obat-obat yang tidak larut dalam air.
I I . Polioxietilen .40 S.tearat/Mvr.i 52
11.6.1 -• Sifat fisika kimia (16)
Pemerian : Zat padat seperti malam, warna putih,
Tidak berbau atau bau seperti lemak -
yang lemah.
Kelarutan : Larut dalam air, alkohol, aceton, car
bon tetra klorida,dan metil alkohol.
Titik beku : 37 - W? °C
Rumus molekul :
Herat molekul : 204b, 6
Hama lain : Kacrogol Stearat 2000
^yrj 52
U.S. 2*. Peng*-:unaan
Si fat hidrofilik dari kelompok oxietilen -
ini lebih lemah dari kelompok hidroksinya, dengan
memasukkan sejuralah molekul asam lemak akan dida
patkan si fat hidrofilik dan hidrofobik yang seim-
bang, sehingga baik digunakan sebagai emulsifying
agent dari emulsi tipe m/a. Dipakai juga sebagai
BAHAN, ALAT BAN METODA KERJA
111*1 • Bahan percobaan
* Tolbutamida P*g* (PT. DUPA)
- Polietilen glikol (PEG 2000) p.g. (E. Merck)
- Polioxietilen stearat(Myrj 52) p*g. (Atlas)
- Kalium dihidrogen phosphat p.a. (E. Merck)
- Natrium hidroksida p.a. (E* Merck)
- Etanol 95% p.a, (E. Merck)
- Aseton tehnis
- Es kering
- Asain.klorida p.a- (E. Merck)
- Pereaksi warna : larutan larutan HgC^*
indikator phenoftalein dan
larutan iodine,
III.2. Alat-alat
- "Differential Scanning Calorimetry" (BSC) merk
Shimadzu
- "Double Beam Spectrophotometer UV" 140-02 merk
Shimadzu
- “Infra Red Spectrometer" merk Parkin Elmer model
735 B
■** "Hot Plate Stirrer" merk Coming tipe PC 351
- "Constant Temperature Circulation Termostat"
- Rangkaian alat penentu dissolusi
- Eksikator hampa udara
- Stereo mikroskop model Mega MTX
- Milipore membrane tipe filter HA, cat no. HAWP
01300 lot no. HOE 62453 B, diameter 13 mm, ukuran
pori 0,45 mikron
III.3. Metoda kerja
111.3.1. Pemeriksaan kualitatif dan kuantitatif bahan per-
cobaan tolbutamidat PEG 2000 dan Myrn 52.
111.3.1.1. Pemeriksaan fcualitatif tolbutamida
Pemeriksaan kualitatif yang dilakukan meliputi
pemeriksaan suhu-.lebur dan analisa spektroskopi infra-
merah. Data yang diperoleh dibandingkan dengan pustaka.
111.3.1.2. Pemeriksaan kualitatif PEG 2Q00
Pemeriksaan kualitatif yang dilakukan meliputi
pemeriksaan suhu lebur dan reaksi warna yang dilakukan
menurut Farmakope Indonesia edisi II# Hasil yang dipe
roleh dibandingkan dengan pustaka.(27)
III.3.1-3. Pemeriksaan kualitatif Myrj 52
Pemeriksaan kualitatif yang dilakukan meliputi
pemeriksaan suhu lebur dan reaksi warna yang dilakukan
menurut USP XX. Hasil yang didapatkan dibandingkan de
ngan pustaka (28)
111.3.1*4. Pemeriksaan kuantitatif tolbutamida
Pemeriksaan kuantitatif tolbutamida ini dilakukan
secara titrasi asidi-alkalimetri sesuai Farmakope Indo
111.3*2* Pembuatan diagram faaa Tolbutamida-PEG 2000
III.3.2.1 . Pernbuatan dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000
Dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000 ini dibuat
dengan komposisi seperti pada tabel I dibawah ini
Tabel I
Perbandingan campuran tolbutamida dan PEG 2000
Tolbutamida (%) PEG 2000 {%)
100'1 0
90 10
80 20
70 30
65 35
So 40
50 50
4-0 60
30 70
20 80
10 90
0 100
Adapun cara pembuatannya adalah sebagai berikut t
- PEG 2000- dalam jumlah tertentu dilarutkan dalam etanol
panas diat&3 "Hot Plate Stirrer" sampai larut,
- Kemudian dimasukkan tolbutamida dalam jumlah tertentu
pada larutan diatas sambil terus diaduk sampai larut.
- Setelah itu etanol diuapkan* dan dilakukan pendingin-
III
III
III
III
campuran aseton-es kering.
* Padatan yang terjadi disaring dengan corona. buchner
kemudian dikeringkan dan disimpan dalam.eksikator
hampa selama 24 jam kemudian digerua dan diayak.
3*2.2. Pengujian dispersi solida
3.2.2.1. Pengujian dengan “Differential Scanning Calori-^
mefrry11 (DSC).
Pemeriksaan dengats DSC dilakukan dengan cara
memasukkan sejumlah sampel (2-4 mg) kedalam sampel pan
dari aluminium dan kemudian ditutup dengan tutup pan.
Selanjutnya diletakkan dalam sampel holder dan dipanas-
kan bersama-sama pembanding. Alat perekam dinyalakan
dengan pemanasan 25 mv> kecepatan gerak kertas 10mm/-
menit dan b^sagr tekanan atmosfir JOml/menit dengan
menggunakan aliran gas Hg* .Suha: lebur diperoleh dengan
menentukan titik perpotongan antara garis tangen dan
garis dasar. Sebagai pembanding juga dilakukan pa
da campuran fisis,
3.2.2.2. Pengujian dengan stereomikroskop
Dilakukan dengan cara meletakkan sejumlah sam-
pei diatas obyek gelas yang‘diletaJtkan dibawah lensa o-
byektif pada mikroskop dengan perbesaran tertentu.
Sebagai pembanding pada uji dengan stereomikroskop
ini juga dilakukan terhadap campuran fisisnya.
-3.2.3. Pembentukkan diagram fasa Tolbutamida-PEG 2000.
de-ngan DSC dibuat kurva liomposisi Tolbutamida-PEG 2000
versus . suhu lebur. Dari diagram fasa yang terbentuk
ditentukan beberapa komposisi yang akan diuji kece
patan melarutnya.
111.3*3. Pembuatan dispersi solida Tolbutamlda-Myrj 52
Dispersi solida Tolbutamida-Myrj 52 ini dibuat de
ngan komposisi tertentu sesuai debgpn komposisi yang
tffrpilih pada diagram fasa Tolbutamida-PEG 2000. Ada-
pun cara pembuatannya adalah sebagai berikut :
- campuran Tolbutamida-Myrj 52 dengan perbandingan *
tertentu dipanaskan diatas "Hot Plate Stirrer" de
ngan pengadukkan sampai meleleh.
- campuran yang telah meieleh ini didinginkan secara
mendadak dengan cara mernesukkannya kedalam campuran
aseton-es kering.
- padatan yang terjadi dimasukkan dalam eksikator ham-
pa selam 24 jam, kemudian padatan tersebut digerus
dan diayak.
IIT;5;3.1• Pengujian dispersi solida
III.3.3.1 .1 . Pengujian dengan "Differential Scanning Calori
metry " (DSC).
Dispersi solida Tolbutamida-Myrj 52 yang ter -
bentuk ini ditimbang 2-4 mg dan. dilakukan pemeriksaan.
dengan DSC dengan cara sama dengan pada dispersi soli
da Tolbutamida-PEG 2000. '.Sebagai pdtfibafcdlng psmeriksa-
26
III
III
III
III
3*3.1.2. Pengujian dengan stereomikroskop
Pengujian dilakukan dengan cara meletakkan se
jumlah sampel diatas obyek gelas yang diletakkan dibawah
lensa obyektif dengan perbesaran tertentu. Sebagai pem
banding juga dilakukan terhadap campuran fisisnya.
3*4* Bemeriksaan dengan Kromatografi Lapisan Tipis
Pada dispersi solida yang terbentuk dilakukan Kro-
matografi lapisan tipis dengan cara melarutkannya dalam
etanol. Larutan ini selanjutnya ditotolkan pada lempeng
silika gel 0,25 mm, Sebagai eluen digunakan campuran -
aseton : bensen ; air dengan perbandingan 65 ; 30 : 5.
Sebagai penampak noda dipakai sinar ultra violet (254»U)
Pembanding yang digunakan adalah substansi tolbutamida.
-3.5* Penentuam kecepatan melarut
,3.5.1. Pembuatan larutan baku induk tolbutamida
Membuat larutan baku induk tolbutamida dengan kon-
sentrasi 100 Ug/ml. Dengan cara : ditimbang dengan teliti
lebih kurang 100 mg tolbutamida, dllarutkan dalam 4 ml -
etanol kemudian ditambah dengan air suling sampai volu
me tepat 100,© ml. Dipipet 10,0 ml larutan dan ditambah
I I I .
Ill
III
III
III
3.5.2. Pembuatan larutan baku ker.ja tolbutamida
Dari larutan baku induk dibuat larutan baku kerja
dengan konsentrasi : 4 Ug/ml, 6 Ug/ml, 8 Ug/ml, 10 Ug/ml,
12 Ug/ml, 20 Ug/ml, dengan cara mengencerkan larutan ba
ku induk dengan air suling pada volume tertentu.
,3.5.3. Penentuan panjang gelombang maksimum
Penentuan panjang gelombang maksimum menggunakan
spektrophotometer double beam (Shimadzu UV 140-02) anta-
ra panjang gelombang 218 s/d 234 nm, dengan mengggunakan
larutan baku kerja 8 Ug/ml dan 12 Ug/ml. Tiap-tiap kon- '
sentrasi dilakukan pengamatan nilai absorpsinya pada ti-
ap panjang gelombang tersebut. Dari hasil pengamatan di
buat tabel dan kurva nilai absorpsi versus panjang ge
lombang sehingga dapat diketahui panjang gelombang mak-
simumnya.
.3.5.4. Pembuatan kurva baku
Pembuatan kurva baku menggunakan larutan baku de
ngan konsentrasi 4 Ug/ml, 6 Ug/ml, 8 Ug/ml, 10 Ug/ml,
-12 Ug/ml, dan 20 Ug/ml yang diamati pada panjang gelomr •
bang maksimum. Dari hasil pengamatan dibuat tabel dan
kurva absorpsi versus konsentrasi.:
.3.5.5. Prosedur penentuan kecepatan melarut
.3.5.5.1. Pembuatan media melarut
Media melarut dibuat dengan melarutkan 1,361 -
gram KJ^PO^ dalam air sampai 50 ml kemudian ditambah de
b a h ? Ta O P , d a n s e t e l n h i t u d i t a m b a h d e n / ^ n a i r s u l i n g s a m -
p a i 2 5 0 ml.
III'#3»5*5i2-* P o n n t u : i n kc c e p n 10.n m e l a r u t
P~.dr. uji kecepatan molarut ini digunakan be jr.na
disoluni yan<? dibun r;ku.<3 mantel penan'van air sehin&ga su
hu ;T rcoc:-',nn konrstan,yaitu 37 ± 0,5°C* ^ada bejann di.ma-
ru! n ?0:> y.l no.-Ha iol-.rut or* ’‘ipai suhu porcobaan dicapai
kc-vu*iian d:i.'nsukknn 7 5 0 nrj dispersi solida yang aka'n di-
u;ji kecepatrn nolrrutnya.dan- diaduk don/?an pengaduk mag>U,0
not don.-ail kocop.'-tm yan<> tetap. ouplikan dianbil r.seba-
ny.vk 3 ml p*--d- sntiap wiktu tortontu, ynitu : 2,5 ? 5 >-
7,5 ; 1 0 ; 15 ; 30 ; .';-5 ; 6 0 ; 9 0 menit. Kemudian kadar tolbutanida yan;: tori-',rut '-Iditentukan dengan cara menga-
inati absorpsinya p^da panjang gelombang maksimum dengan
s p o! ctrophotenet 0 r.
111*3.6, Penentuan efek solubilisasi PEG 2000 dan Myrj 52 pada
substansi tolbutamida,
penentuan efek solubilisasxPEG 2000 dan Myrj 52 ini
dilakukan dengan cara sama dengan penentuan kecepatan me-
larut. Media yang digunakan adalah larutan PE§ 2000 atau
larutan Myrj 52 pada konsentrasi 20 dan 50 %» Pad$. media
dimasukkan 750 mg substansi tolbutamida dan cuplikan di-
ambil pada interval waktu 2 , 5 i 5 ; 7 > 5 ; 1 0 ; 1 5 ; 30 j-
4 5 ; 6 0 ; 90 menit dan ditentukan kadarnya pada panjang
HASIL PERGOBAAN DAN PENGOLAKAU DA'Z’A
Dari percobaan yang telah dilakukan diperoleh hasil
hasil sebagai berikut :
IV.1 * Identifikasi kualitatif dan kuantitatif substansi -
tolbutamida, PEG 2000 dan Myrj 52.
IV#1.1» Identifikasi kualitatif tolbutamida
IV.1.1a* Penentuan suhu lebur dengan "Differential Scanning"
Chalorimetry"(DSC) *
Hasil pemeriksaan suhu lebur dengan "Differential-
Scanning Calorimetry11 dapat dilihat pada tabel XX dibawah
ini
Tabel II
Suhu lebur tolbutamida h&sil pemeriksaan DSC BAB IV
B A H A H Suhii lebur
Percobaan * Pustaka
Tolbutamida 129,05 °C 1 26-132 °C (25)
IV*1*1b. Pemeriksaan Spektra Inframerah
Pemeriksaan spektra inframerah tolbutamida dengan
tehnik KBr menghasilkan spektra seperti pada gajpbar 8 di
bawah ini. Spektra yang dihasilkan ini dibandingkan dengan
Gambar 8 : Spektra inframerah tolbutamida percobaan.
W.IVI'IoIIjmIi
uni mu-. 6 > S •) H> 11 II M l I'
A II •'"’.H l(«>S. 11 !>>'
Gambar 9 : Spektra inframerah tolbutamida menurut
17.1 .2. Identifikasi kualitatif PEG. 2000
Hasil identifikasi kualitatif PEG 2000 iangan
"Differential Scanning Calorimetry" dan reaksi warma
menurut Farmakope Indonesia edisi II:. dapat dilihat
pada tabel III dibawah ini
Tabel III
Uji kualitatif PEG 2000
Cara uji Hasil Pustaka ’
Suhu lebur
IV.1 .3. Identifikasi kualitatif Myrj 52
Hasil identifikasi kualitatif Myrj 52 dengan
"Differential Scanning Calorimetry" dan. reaksi warna*
menurut USP XX dapat dilihat pada .tabel IV dibawah -
Uji kualitatif Myrj 52 Tabel XV
Cara uji Hasil Pustaka
Suhu lebur
(DSC)
Reaksi warna
41,41 °C
timbul uap ber-
waraaa hitam
37 - 47 °C
(15)
timbul uap ber-
waraa hitam
(28)
IV.1.4. Pemeriksaan kuantitatif tolbutamida
Pemeriksaan kadar substansi tolbutamida ini dila'-.
kukan secara asidi-alkalimetri menurut Farmakope Indo
nesia edisi III. Hasilnya dapat dilihat pada tabsl V
dibawah ini
Tabel V
Kadar tolbutamida secara asidi-alkalimetri
B a h a n Hasil Pustaka
Tolbutamida 99,66 % 98,0 - 101,0 %
IV*2* IBambuatan diagram fasa TOlbutamida-PEG 2000
IV.2*1 . Pengujian dispersi solida
IV,2.1 ,1 • Pengujian dengan “Differential Scanning Caloric «
metry» (DSC)
Pada uji terjadinya dispersi solida dilakukan de
ngan DSO yang akan dihasilkan term*gram yang berbeda d»r\
ngan campuran fiaisnya. Sebagai contoh dapat dilihat pa
da gambar termogram dibawah ini
campuran fisis dispersi solida
Gambar 10 : Termogram DSC campuran fisis dan dispersi -
solida Tolbutamida-PEG 2000
Ha$il pemeriksaan secara lengkap dari dispersi-
solida To-lbutamida--EB&. 2000 .ini dapat dilihat pada tabel
Tabel VI
Suhu lebur dickers! solida Tolbutamida-PEG 2000
pada berbagai perbandingan
Komposisi {%) Suhu lebur °G
Tolbutamida PEG 2000 '
100 0 129,05
90 io 98,98
80 20 . 50,98
70 30 43,50
65* 35 43,10
60 40 43,87
50* 50 48,08
40* 60 44,60
30 70 46,06
20* 80 47,56
10* 90 43,82
0 100 48,15
* Kompasisi terpilih untuk penentuan kecepatan
43,10 ° 'C
T : P « 6 5 : 3 5
T : P - 100 : 0
5o 4$"
1 2 ? , 0 5 ° C
0 20 30 4 0 " l « j i s u n u ■ C
Gambar 11 : Terraogram DSC dispersi solida T o l b u t a m i d a - P E G
2000 ‘ pada komposisi terpilih*
IV.2*1 *2* PeffleriRgaarv dengag stereomikroskop
Hasil pemeriksaan dispersi solida dengan stereomi-
kop menunjukkan hasil yang berbeda dengan campuran fisia
nya. Hasil yang diperoleh dapat dilihat pada gambar beri
kut ini.
E
& .
Gambar 1 2 : Photo stereomikroskop Tolbutamida dengan
Gambar 13: Pkoto stereomikroskop PEG 2 0 0 0 dengan. p e r t e -
saran 1.6 X.
Gambar 14- : Photo stereomikroskop campuran fisis Tolbu
Gambar 15 : Photo stereomikroskop dispersi solida Tolbu
tamida-PEG 2000 dengan perbesaran 16 X
IV*2»2.* Pembentukkan diagram fasa Tolbutamida-PEG 2000
Suhu lebur yang didapatkan dari hasil pemeriksaan
dengan DSC dibuat suatu diagram fasa Tolbutamida-PEG £000
-IV*3. Pembuatan dispersi solida Tolbutamida-Myrj 52.
IV.3.1. Pengujian dispersi solida
IV.3.1.1. P e n g u j i a n d e n g a n “ D i f f e r e n t i a l S c a n n i n g Calori
m e t r y11 ( B S C ) .
Pada-uji dispersi solida dengan DSC didapatkan
termogram yang berbeda dengan campuran fisisnya. Sebagai
contoh dapat dilihat pada gambar termogram dibawah ini
campuran fisis dispersi solida
Gambar 17 : Termogram DSC campuran fisis.dan dispersi
solida Tolbutamida-Nyrj 52
Hasil pemeriksaan secara lengkap dispersi solida
Tolbutamida-Myrj 52 pada komposisi terpilih dapat dilihat
Tabel ' vii
Suhu lebur dispersi solida Tolbutamida-Myrj 52
pada beberapa perbandingan
r Komposisi (#) Suhu lebur °0
Tolbutamida Mjyrj 52
PEG 2000r
Tolbutamida -Myrj 52
Tolbutamida* -PEG 2000 ,
65 35 39,82 43,10
50 50 39*78 48,08
40 60 35,36 44,60
20 80 36,55 47,56
10 90 38,30 43,82
IV*3*1#2# Pemeriksaan dengan stereomikroskor,
Pemeriksaan dispersi solida dengan stereomikros
kop menunjukkan hasil yang berbeda dengan campuran fi-
sisnya. Hasil yang diperoleh dapafc dilihat pada gambar
Myrj 52 pada komposisi terpilih.
Gambar 19
v
t
t
: Photo stereomikroskop Myrj 52 diengan per*-
besaran 1 6 X*
•
r
: ' A
%
e
Gambar 21 : Photo stereomikroskop dispersi solida Tolbu-
tamida-Myrj 52 dengan perbesaran 1 6X
IV,4, Hasil pemeriksaan dispersi solida dengan kromatografi
lapisan tipis(KLT)
Hasil pemeriksaan dispersi solida dengan KLT menunjuk':
kan sebagai berikut :
Tinggi pelarut = 8 cm
Tinggi substansi tolbutamida = 5,5 cm
Tinggi noda dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000 pada kom
posisi 65: 35; 50-t.50j 40;60; 20:80; 10:90 ** 5*5 cm
Tinggi noda dispersi solida Tolbutamida-Myrj 52 pada kom
Gambar 22- : Kromatografi lapisan tipis pada analisa kualitatif terhadap dispersi solida Tol-
butanidn-pEG 2000 pada komposisi yang
terpilih.
St = substansi tolbutamida
A = 7,it Tolbutamida: PEG 2000== 65:35
^ = Tpi, Tolbutamida: p,’G 2000 = 50:50
C = T o l b u t a m i d a : r:5G 2000 = ^0:60
D = T 2, Tolbutamida: rnG 2000 = 20:80
St A B • C D- E •
Gambar 23 : Kromato^rafi lapisan tipis pada analisa
kualitatif terhadap dispersi solida
Tolbutamida-^yrj 52 pada komposisi yang
terpilih.
?t = substansi tolbutamida
-A = Tolbutamida: Myrj 52 = 65:55
B = tolbutamida:’'yrj 52 = 50:50
0 - Tolbutamida: Myrj 52 = /j.0:60
n ” tolbutamida: ! y r j 52 = 2 0 : CO
I V ^enrntu-Ti profil kr?cep°t-.-n melarut.
IV*41. renont\i:m p-n.rT.r rolo'.iban.n- maksimiim
Pan;jan,c folomban^ maksimum larutan tolbutamid da
lam air yang dlpexoleli pada percobaan ini^ad£&ah4-,226 nft,
hasil dapat dilihat pada tabel VIII dan gambar 24 ini
Tabel VIII
Hilni absorpsi larutan tolbutamida dalam air pada
berbagai panjang gelombang
Panjang gelombang
(nm)
Nilai abuorpsi pada kadar
8 Ug/ml 12 Ug/ml
218 0 , 3 1 0 0 , 4 2 0
220 0 , 3 2 0 0 , 4 4 8
222 0,328 0,470
2 2 4 0,334 0,490
276 0,342 0,510
228 0,330 0,500
2 3 0 0,315 0 , 4 6 0
2 7)P. 0 , 3 0 0 0 , 4 1 0
23/|. 0,270 0,375
T V - . A - 2 . Pembuatan kurva baku.
Kurv-i baku rtibu- t dari larut i toll.V mi da dalam
air deng.-tn 6 mac:im konsentrasi y •• ■: dilihat pada panjang
gelomban,-? maksimum yaitu A. = 226 ntn. Hasil yang diperoleh
Ganb-ir 24- : K u r v a absorpsi terhadap panjang gelombang
49
T a b e l IX
Nilai absorpsi rata-rata larutan tolbutamida dala*
air pada bernagai konsentrasi, pada ■ 226 run
Kadar (Ug/ml) Nilai absorpsi rata-rata
4 0,185
6 0,258
8 0,342
10 0,428
1 2 0,510
20 0,808
Dari hasil perhitungan diperoleh harga koefisien korelasi
r e- 0,9995* Dengan melihat tabel koefisien korelasi un
tuk degree of freedom (f) = 5 dan pada derajat keperca-
yaan = 0,05 diperoleh harga r *= 0,754*
r hitung = 0,9995 lebih besar daripada r tabel « 0,754
Persamaan garis regresi yang didapatkan adalah :
Y = 0,0392 X +. 0,0297
dimana harga X menroijukkan konsentrasi sedang harga Y me
IV*4 *3* Penentuan profil kecepatan melarut dispersi soli&a
da Tolbutamida-PEG 2000 dan Tolbutamida-Myr.1 52*
Pada penentuan kecepatan melarut ini dipilih kompo
sisi pada dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000 dengan
perbandingan T : P = 65:35 (JS1) t 50:50(1.^), 40:60 ( E ^
20:80 (Tp2), 10:90 (E^), demiiian juga dengan dispersi
solida Tolbutamida-Myrj 52 komposisi yang terpilih ada
lah sama* Pada penentuan kecepatan melarut ini diamati
kadar tolbutamida yang terlarut pada waktu-waktu : 2,5;
5; 7,5; 10; 15; 30; 45; 60; 90 menit. Hasil yang dida-
pat dari dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000 dibamding
kan dengan substansi dan campuran fisisnya. Selanjotnya
dibandingkan dengan hasil yang didapat dari dispersi
solida Tolbutamida-Myrj 52* Hasil yang dipe-roleh dapat
dilihat pada tabel X s/d XXII dan. gambar 26 s/d 38
Gambar 26 rProfil kecepatan melarut campuran fisis Tolbu
tamida-PEG 2000 pada komposisi terpilih,
« pada komposisi 65 i 35
s- pada komposisi 50 : 50
* _*pada komposisi 40 s 60
= pada komposisi 20 : 80
= pada komposisi 10 : 90
Gambar 27 : Profil kecepatan melarut dispersi solida
Tolbutamida-PEG 2000 pada komposisi 'terpilih*
♦ » pada komposisi 65 •
• 35
A = pada komposisi 50 •r 50
• = pada komposisi 40 ♦
• 60
0 = pada koibposisi 20 •
• 80
m * pada komposisi 10 •
• 90
Gambar 28 : Profil kecepatan melarut dispersi solida
Tolbutamida-Myrj 52 pada komposisi terpilih
♦ — pada kompodisi 65 : 35
A m pada komposisi 50 : 50
• = pada koruposisi 40 : 60
O = pada komposisi 20 : 80
■ B pada komposisi 10 : 90
l'abel XIII
ICadar tolbutamj.da terlarut dari substasi, campuran -
fisis dan disporsi solida Tolbutamida-PEG 2000 pada
perbandingan 65 : 55
| V/aktu Kadar tolbu'tamjda terlarut rata-tataCmg/l’OOml)
(mcnit) ST - OF; DS *
2,5 11 115 1 62
5 19 146 266
7,5 44 243 297
10 73 308 310
15 106 332 345
30 139 352. 364
45 1 58 353 375
60 1 61 356 380
90 1 82 35S 383
ST * s substansi tolbutamida
CF * = campuran fisis tolbutamida-PEG 2000
j J S i
!a;:b-.r 29 : ' .•>i\\ 'c / t\n mcl-rut subct.-nci tolbutanida
buta-iida-cS XI
I
03o
u
■H
o ■p w
•rl
t.C r
f.
rc:
•H r
•P
O
-P •HCj
c:
*p
c:
•p
Gnnbar 30 ; !**rofil Uocep-'t-n mclwrut dispcrci colida
'’’olbutm? r/\ 11 \G 2000 d'in ■ yrj 52 pada
Tabel XV
Kadar tolbutamida terlarut dari substansi, campuran-
fisis dan dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000 pada
perbandingan 50:50
V/aktu
(menit)
Kadar tolbutamida terlarut ra1ta-ra‘ca (mg/100ml;
ST * CP * DS *
2,5 11 186 155
5 19 248 238
7,5 44 277 282
10 73 301 296
15 106 332 315
30 139 348 327
45 1 58 355 339
60 161 355 343
90 1 82 356 347
ST «s substansi tolbutamida
CF # - campuran fisis Tolbutamida-IJ_!)G 2000
Gambnr V : Profil kecep-tan melarut substansi tolbutamida
Harrb.'-.r 32 : ^rofil kocfip'xtnn melarut diopcrsi colida
T'olbut--?:idn ^onc^n P‘TO 2000 rb'.n '!yr j 52 pada
Tabel XVII
Kadar tolbutamida terlarut dari substansi, campuran fisis
dan dispersi solida Tolbutamida-PSG- 2000 pada perban-
dir.Ran 40; 60
Waktu Kadar tolbutamida terlarut rata-rata (mg/100ml)
(menit) ST ‘:: C F * DS *
2,5 11 194 302
5 19 259 310
7,5 44 290 333
10 75 308 352
15 1 0 6 334 369
30 1 53 336 373
45 1 58 340 380
60 1 61 342 381
90 182 346 381
ST * = substansi tolbutamida
G F ^ = c.-’ in p u r a n f i s i s T o lb u ta m . id a - P iiJ G 2 0 0 0
Gambar 33 : Profil kecepatan. melarut substansi tolbutamida
canpuran fisis dan dispersi solida Tolbutamida
Gambar 34 : Profil kecepatan melarut substansi tolbutamida
d m dispersi solida Tolbutamida dengan PEG 2000
70
Tabel X.IX
Kadar tolbutamida terlarut dari substansi, campuran fisis
den dispersi solids Toloutarrida-PiSG 2000 pada perban-
dingan 20:80
V/c! ktu Kadr.r tolbutamida terlarut rata--rata (mg/1 00ml)
(monit) ST * CP * DS *
2,5 11 245 300
5 19 280 313
7,5 44 299 330
10 75 317 340
15 106 338 345
50 139 340 359
45 158 344 360
60 161 348 364
90 1 G2 350 364
ST *• - substansi tolbutamida
OP * = campuran fisis Tolbutamida-KSG 2000
campuran fisis dan dispersi solida Tolbutamida-
te
i" r3 &•< rH
Garotxsr 36 : rrofil kccGpit^n riKlnrut dispcrsi solida
^ol hut run dpn ^ n P^G 2000 dnn Myrj 52
T a b e l X X I
Kadar tolbutamida terlarut dari substansi, campuran fisis
den dispersi solida Tolbutumida-l'iSG 2000 pada perbanding-
an 10 : 90
V/aktu Kcui.'j.r tolbutamida terlarut rata--rata (mg/100ml)
(menit) ST. OF' * DS *
2,5 11 263 281
5 19 291 332
7,5 44 31 2 336
10 73 330 • 344
15 106 338 362
30 139 34 6 366
45 1 58 353 367
60 1 61 355 367
90 182 356 369
& T * = s u b s t a n s i t o l b u t a m i d a
CJ? * = c a m p u r a n f i r , i s T o l b u t a m id a - P E G 2 0 0 0
Ganbr.r 37 : Profil k cop^t-m mclarut substansi
cnmpur:.n fisis dan dispersi solida
>10r,0 p c r b ndin.'tnn 10* : . 9 0 (E^)
tolbutamida
Gamb.-. r 38 : 'rofil l; -cnp t-n ncl r r u t
but- lid- d n - ' n ">"G 1 0 0 0
rcrb- ;i 'irs;- n 1 0 : 9 0
disy^rci solida Tol*
IV.5* Penentuan efek solubilisasi PEG 2000 dan Myrj 52 pada
substansi tolbutamida,
Ilasil pemeriksaan efek solubilisasi PEG 2000 dan
Myrj 52 pada konsentrasi 20% dan 50% terhadap substanei
tolbutamida, dapat dilihat pada tabal XXV dan gambar 30
80
0 a : n b :. . r 3 9 : T r o f i l I : g c ';<■ t - ' n r. V i r u t s u b s t a n s i t o l b u t a m i d a
LA M P IR A N
- Termogram DSC : - Substanni Tolbutamida
- i'jiG- 2000
- Kyrj 52
- Mspersi solida Tolbutamida-PEG 2000 pada
perbandingan =
- 90% : 10% '
- G 0 % : 20/° ’
- 70% : 3C%.
- 65% : 35%
- 60%' : 40%
- 50% : 50%
- 40% : 60%
- 30% : 70%
- 2 0 % : G 0 %
- 10% : 90%
- Diopcroi solida Tolbutar'ida-Kyrj 52 pada
perbriDdingan :
- 65% : 35%
- 50% : 50%
- 40% : 60%
- 20% : 80%
- 10% : 90%
- Ji’X;r-uran fisis Tolbutarcida-l.JCJ- 2000 pada
- 65 % : ' 5 5 %
- 5 0 % : 5 0 %
- Campuran fisis Tolbutamida-r-iyr;j 52 pada
pcrbandiiv'an :
- Q0% : 20%
o
o
ij
-
I
o
o
o
i
'
!
:
o
. T ■: F * «*. .
I "
1 o a m p u r a
p 1 . -+-r
n : . ' H : - r i - p :
S* I , I * f ' O' ' 1 ' • - j
i
1
f-r> — o 1
1 « ! •
