HUBUNGAN ANTARA BODY MASS INDEX (BMI) DENGAN FENOTIPE MOLEKULER HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR 2
(HER2) PADA PASIEN INVASIVE BREAST CARCINOMA OF NO SPECIAL TYPE (NST) DI RS PKU MUHAMMADIYAH SURAKARTA
HALAMAN JUDUL
Disusun sebagai salah satu syarat menyelesaikan Program Studi Strata I pada Jurusan Pendidikan Dokter Fakultas Kedokteran
Oleh :
MIRSHA PRADANA PUTRI J 500140042
PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA 2018
i
HALAMAN PERSETUJUAN
ii
HALAMAN PENGESAHAN
iii
PERNYATAAN
1
HUBUNGAN ANTARA BODY MASS INDEX (BMI) DENGAN FENOTIPE MOLEKULER HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR 2
(HER2) PADA PASIEN INVASIVE BREAST CARCINOMA OF NO SPECIAL TYPE (NST) DI RS PKU MUHAMMADIYAH SURAKARTA
Abstrak
Kanker payudara merupakan keganasan paling sering pada perempuan. Kanker payudara menjadi penyebab kematian terbanyak kedua setelah kanker paru-paru.
Lebih dari 30% kematian akibat kanker dapat dicegah dengan memodifikasi atau menghindari faktor risiko yang salah satunya adalah obesitas (BMI >27 kg/m2). Pemeriksaan imunohistokimia (IHK) digunakan untuk mengetahui keberadaan dan status protein HER2, ER dan PR pada payudara. Subtipe HER2 positif ditemukan sekitar 15-20% dan dari hasil pemeriksaan IHK HER2 tersebut, dapat diketahui prognosis kanker serta terapi yang dapat diberikan. Tujuan penelitian untuk mengetahui hubungan antara body mass index (BMI) dengan fenotipe molekuler human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) pada pasien invasive breast carcinoma of no special type (NST) di RS PKU Muhammadiyah Surakarta. Penelitian dilakukan dengan metode cross sectional dan menggunakan pendekatan retrospektif. Berdasarkan hasil penelitian yang dilakukan oleh peneliti, maka didapatkan hasil bahwa mayoritas sampel memiliki BMI kategori normal (66,4%), dengan fenotipe molekuler dominan HER2 +3 (39,8%), ER- (70,3%), PR- (77,3%), berusia > 40 tahun (71,9%), berpendidikan SMA (40,6%), berprofesi sebagai ibu rumah tangga (58,6%) dan mayoritas berstatus kawin (98,4%). Berdasarkan perhitungan statistik dengan uji Korelasi Gamma didapatkan nilai p = 0,590 (p>0,05) yang menunjukkan bahwa korelasi antara BMI dengan HER2 tidak bermakna. Nilai r = -0,069 menunjukkan arah korelasi negatif yang dapat diartikan bahwa semakin tinggi BMI maka semakin rendah hasil IHK HER2. Terdapat hubungan atau korelasi antara BMI yang semakin tinggi dengan hasil HER2 yang semakin rendah dengan kekuatan korelasi sedang
Kaca Kunci : BMI, HER2, invasive breast carcinoma, NST.
Abstract
Breast cancer is the most common malignancy in women. Breast cancer is the second leading cause of death after lung cancer. More than 30% of cancer deaths can be prevented by modifying or avoiding risk factors, one of which is obesity (BMI> 27 kg / m2). Immunohistochemical examination (IHC) is used to determine the presence and status of HER2, ER and PR proteins in the breast. The positive HER2 subtype is found to be about 15-20% and from the results of HER2 IHC examination, it can be known the prognosis of cancer as well as the therapy that can be given. This research aims to determine the correlations between body mass index (BMI) with molecular phenotype of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) in patients with invasive breast carcinoma of no special type (NST) in RS PKU Muhammadiyah Surakarta. The research was conducted by
2
cross sectional method and using retrospective approach. Based on the results of the research, it was found that the majority of samples had normal category BMI (66.4%), with the dominant molecular phenotype HER2 +3 (39.8%), ER- (70.3%), PR- (77,3%), aged> 40 years (71,9%), high school education (40,6%), house wife (58,6%) and majority married status (98,4%) . Based on statistical calculation with Gamma correlation test, p = 0,590 (p> 0,05) shows that correlation between BMI and HER2 is not significant. The value of r = -0.069 indicates the direction of negative correlation which can mean that the higher of BMI will make result of the lower HER2. There is correlation between higher BMI with lower HER2 result with moderate correlation strength
Keywords : BMI, HER2, invasive breast carcinoma, NST.
1. PENDAHULUAN
Kanker payudara merupakan keganasan paling sering pada perempuan.
Kanker payudara menjadi penyebab kematian terbanyak kedua setelah kanker paru-paru. Terdapat 226.000 perempuan yang menderita kanker payudara invasif tahun 2012 di Amerika Serikat. Sebanyak 63.000 diantaranya merupakan carcinoma in situ dan sekitar 40.000 perempuan meninggal karena penyakit tersebut (Kumar et al., 2015).
Data dari International Agency for Research on Cancer (IARC) menunjukkan bahwa pada tahun 2012 persentase kasus baru kanker payudara sebesar 43,3% dan persentase kematian akibat kanker payudara sebesar 12,9%.
Indonesia sebagai negara ASEAN memiliki angka kematian kanker payudara tertinggi yakni sekitar 36,2/100.000 penduduk per tahun (Ening dan Widiana, 2015).
Kasus kanker payudara di Provinsi Jawa Tengah menduduki peringkat kedua sebanyak 8,1% setelah Daerah Istimewa Yogyakarta yang sebesar 9,6%.
Jumlah penderita kanker payudara di Jawa Tengah mencapai 12.281 kasus (50,74%), dengan populasi penderita tertinggi di Kota Surakarta. Lebih dari 70% pasien kanker payudara datang dalam keadaan lanjut (Romadhon, 2013).
Beberapa faktor yang berhubungan dengan kejadian kanker payudara yaitu mutasi gen, kekerabatan tingkat pertama dengan riwayat kanker payudara, ras atau etnik, usia, usia menarche, usia saat melahirkan pertama kali, riwayat tumor jinak, paparan estrogen, densitas payudara, paparan radiasi, kanker
3
payudara kontralateral atau endometrium, diet, obesitas, kurangnya olah raga, lamanya menyusui, dan racun yang ada di lingkungan (Kumar et al., 2015).
Menurut WHO (2015), lebih dari 30% kematian akibat kanker dapat dicegah dengan memodifikasi atau menghindari faktor risiko yang salah satunya adalah kelebihan berat badan atau obesitas (Amalia et al., 2015).
Berdasarkan Pedoman Praktis Terapi Gizi Medis Departemen Kesehatan RI (2003) seseorang dapat dikategorikan obesitas jika memiliki BMI lebih dari 27 kg/m2. Pengukuran yang dapat digunakan untuk menilai status gizi yaitu dengan menggunakan rasio berat badan terhadap tinggi badan. Pengukuran ini disebut dengan istilah Index Massa Tubuh atau Body Mass Index (Oktaviana, 2011).
Pemeriksaan imunohistokimia (IHK) digunakan sebagai langkah awal menentukan diagnosis, terapi serta prognosis terhadap pasien kanker payudara.
Subtipe sel dari kanker payudara yang telah diidentifikasi dengan menggunakan profil ekspresi gen (biological marker), diproses secara kompleks kemudian akan memperlihatkan ada atau tidaknya reseptor estrogen (ER+/ER-), reseptor progesterone (PR+/PR-) dan Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 atau biasa disebut HER2+/HER2- (Ening dan Widiana, 2015).
Subtipe HER2 positif ditemukan sekitar 15-20% dari subtipe kanker payudara (Ening dan Widiana, 2015) dan dari hasil pemeriksaan IHK HER2, dapat diketahui prognosis kanker serta terapi hormonal yang dapat diberikan seperti pemberian targeted therapy (Labellapansa et al., 2013).
Berdasarkan uraian diatas, peneliti tertarik untuk melakukan penelitian mengenai “Hubungan antara body mass index (BMI) dengan fenotipe molekuler human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) pada pasien invasive breast carcinoma of no special type (NST) di RS PKU Muhammadiyah Surakarta”.
2. METODE
Jenis penelitian ini bersifat observasional analitik dengan menggunakan pendekatan cross sectional. Penelitian ini dilakukan di Laboratorium Patologi
4
Anatomi dan bagian rekam medis RS PKU Muhammadiyah Surakarta pada bulan Oktober sampai dengan bulan November 2017. Teknik sampling yang digunakan pada penelitian ini adalah Purposive Sampling. Kriteria inklusi : pasien perempuan, rekam medis pasien dengan hasil laboratorium histopatologi invasive breast carcinoma of no special type (NST), memiliki hasil pemeriksaan IHK HER2. Kriteria eksklusi : rekam medis pasien kanker payudara di RS PKU Muhammadiyah Surakarta yang berasal dari etnis non Jawa. Variabel bebas pada penelitian ini adalah BMI sedangkan variable terikat pada penelitian ini adalah fenotipe molekuler HER2. Data yang diperoleh dari hasil penelitian diolah dengan uji hipotesis korelatif Gamma yang dibantu dengan software SPSS for windows 21.
3. HASIL DAN PEMBAHASAN 3.1 Hasil Penelitian
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan antara body mass index (BMI) dengan fenotipe molekuler Human Epidermal Growth Factor receptor 2 (HER2) pada pasien invasive breast carcinoma of no special type (NST) pada bulan Oktober sampai November 2017 di Laboratorium Patologi Anatomi dan bagian rekam medis RS PKU Muhammadiyah Surakarta. Hasil penelitian yang telah dilakukan oleh peneliti dapat digambarkan sebagai berikut :
3.1.1 Deskripsi data demografi sampel penelitian
Tabel 1 Distribusi frekuensi data demografi sampel penelitian
Kategori n %
Usia ≤ 40 tahun 36 28.1
> 40 tahun 92 71.9
Pendidikan Tidak tamat SD 9 7.0
SD atau sederajat 28 21.9
SMP atau sederajat 17 13.3
SMA atau sederajat 52 40.6
Perguruan tinggi 22 17.2
Pekerjaan Ibu rumah tangga 75 58.6
Wiraswasta 34 26.6
5
Pegawai swasta 11 8.6
Pegawai Negeri Sipil 8 6.3
Status perkawinan
Tidak kawin 2 1.6
Kawin 126 98.4
ER ER positif 38 29.7
ER negatif 90 70.3
PR PR positif 29 22.7
PR negatif 99 77.3
(Data Primer, 2017) 3.1.2 Deskripsi data hasil penelitian
Tabel 2 Distribusi frekuensi sampel penelitian berdasarkan BMI
n %
Kurus 5 3.9
Normal 85 66.4
Gemuk 17 13.3
Obesitas 21 16.4
Total 128 100.0
(Data Primer, 2017) Tabel 3 Distribusi frekuensi sampel penelitian berdasarkan HER2
n %
HER2 0 26 20.3
HER2 +1 48 37.5
HER2 +2 3 2.3
HER2 +3 51 39.8
Total 128 100.0
(Data Primer, 2017) 3.1.3 Analisis Statistik
Tabel 4 Hasil uji Korelasi Gamma Hubungan BMI dengan HER2 pada pasien invasive breast carcinoma of no special type (NST)
BMI
Status IHK Koefisien
korelasi (r)
Nilai HER2 p
0
HER2 +1
HER2 +2
HER2 +3
Kurus 1 (20,0) 2 (40,0) 0 (0,0) 2 (40,0) -0,069 0,590 Normal 19 (22,4) 27 (31,8) 2 (2,4) 37 (43,5)
Gemuk 3 (17,6) 8 (47,1) 0 (0,0) 6 (35,3) Obesitas 3 (14,3) 11 (52,4) 1 (4,8) 6 (28,6) Total 26 (20,3) 48 (37,5) 3 (2,3) 51 (39,8)
(Data Primer, 2017)
6 3.2 PEMBAHASAN
Tabel 1 memberikan data distribusi bahwa pasien dengan diagnosa invasive breast carcinoma of no special type (NST) terbanyak adalah sampel yang memiliki usia > 40 tahun yaitu sebanyak 92 sampel dengan persentase sebesar 71,9%. Hasil ini sesuai dengan penelitian Ening (2015) yang menyebutkan bahwa kejadian kanker payudara terbanyak berdasarkan usia adalah pasien >40 tahun yaitu sebanyak 138 kasus (83,1%). Sedangkan pada usia ≤ 40 tahun hanya terdapat 28 kasus dengan persentase sebsesar 16,9% (Ening dan widiana, 2015).
Berdasarkan status pendidikan, sampel terbanyak berpendidikan SMA yaitu sebesar 52 sampel (40,6%). Hasil ini sesuai dengan penelitian Dewi (2015) yang menyebutkan bahwa pasien kanker payudara dari kelompok kasus paling banyak memiliki tingkat pendidikan SMA atau sederajat yaitu sebesar 35,6% (Dewi dan Hendrati, 2015).
Berdasarkan pekerjaan, sampel yang berprofesi sebagai ibu rumah tangga memiliki frekuensi terbanyak yaitu 75 sampel (58,6%). Hasil ini sesuai dengan penelitian Dewi (2015) yang menyebutkan bahwa sampel penelitian dari kelompok kasus paling banyak bekerja sebagai ibu rumah tangga yaitu sebesar 75,6% (Dewi dan Hendrati, 2015).
Berdasarkan status perkawinan, sampel yang berstatus kawin merupakan sampel terbanyak yaitu 126 sampel (98,4%). Hasil ini sesuai dengan penelitian Mayasari (2013) yang menyebutkan bahwa sampel dengan status kawin (menikah) mengalami kejadian kanker payudara lebih banyak yaitu 45,83% daripada yang tidak kawin yaitu 30,18% (Mayasari, 2013).
Berdasarkan hasil IHK ER, sampel yang memiliki hasil ER negatif merupakan sampel terbanyak yaitu 90 sampel dengan persentase sebesar 70,3%, sedangkan frekuensi ER positif sebanyak 38 sampel dengan persentase sebesar 29,7%. Hasil ini seusai dengan penelitian Khambri (2015) yang menyebutkan bahwa hasil IHK ER negatif sebanyak 53,3%
sedangkan ER positif sebesar 46,7% (Khambri et al., 2015).
7
Berdasarkan hasil IHK PR, sampel dengan diagnosa invasive breast carcinoma of no special type (NST) memiliki frekuensi PR negatif sebanyak 99 dengan persentase sebesar 77,3%, sedangkan sampel yang memiliki frekuensi PR positif sebanyak 29 sampel dengan persentase sebesar 22,7%. Hasil ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan Khambri (2015) yang menyebutkan bahwa hasil IHK PR negatif sebanyak 63,3%
sedangkan PR positif sebesar 36,7% (Khambri et al., 2015).
Tabel 2 memberikan data distribusi bahwa sampel dengan BMI normal memiliki frekuensi terbanyak yaitu 66,4% (85 sampel). Hasil ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Sugiritama (2015) yang menyebutkan bahwa BMI berdasarkan jenis kelamin menunjukkan hasil 48% perempuan memiliki BMI normal, 22% obesitas, 16% berat badan lebih dan 14% kurus (Sugiritama et al., 2015).
Tabel 3 memberikan data distribusi bahwa sampel dengan diagnosa invasive breast carcinoma of no special type (NST) yang memiliki hasil pemeriksaan imunohistokimia terbanyak adalah HER2 +3 yaitu 39,8% (51 sampel). Hasil ini sesuai dengan penelitian Mukti (2016) yang menyebutkan bahwa distribusi HER2 terhadap status stadium klinis TNM pada pasien kanker payudara menunjukkan hasil HER2 +3 sebanyak 20 kasus pada stadium klinis TNM II, 21 kasus stadium klinis III dan 3 kasus stadium klinis IV (Mukti et al., 2016).
Uji hipotesis pada penelitian ini dapat dilihat pada tabel 4 yang menunjukkan hasil uji korelasi Gamma. Nilai p = 0,590 (p >0,05) yang menunjukkan bahwa korelasi antara BMI dengan fenotipe molekuler HER2 tidak bermakna dengan kekuatan korelasi “sedang” secara statistik.
Nilai r = -0,069 menunjukkan arah korelasi negatif yang dapat diartikan bahwa semakin tinggi BMI maka semakin rendah hasil IHK HER2 atau dapat disimpulkan bahwa kelompok obesitas (BMI >27kg/m2) berhubungan dengan skor HER2 yang rendah atau negatif (HER2 0 dan HER2 +1).
8
Hasil penelitian ini sesuai dengan penelitian yang telah dilakukan oleh Jiralerspong (2016) sebelumnya. Hasil dari penelitian tersebut menyebutkan bahwa hubungan antara BMI dan HER2+ pada kanker payudara tidak jelas. Studi yang dilakukan pada 1.250 pasien tercatat memiliki BMI >30kg/m2 (obesitas) dengan ER- dan HER2+ yang menyebabkan output yang buruk (HR, 1.79; 95% CI, 1.03-3.10) dan metastase jauh (HR,2.03; 95% CI, 1.13-3.63) dibandingkan dengan pasien yang memiliki BMI normal. Tidak didapatkan hubungan yang signifikan antara obesitas pada pasien dengan ER+ maupun HER2+. Hasil ini menunjukkan bahwa tidak ditemukan perbedaan yang jelas mengenai kelangsungan hidup berdasarkan BMI pada pasien dengan HER2+.
Hubungan obesitas mungkin lebih berkaitan dengan pasien yang tidak mendapatkan terapi trastuzumab yaitu terapi yang diindikasikan untuk pasien kanker payudara stadium awal dengan overekspresi HER2.
Diperlukan penelitian yang cakupannya lebih besar untuk mengetahui hubungan BMI dengan kelangsungan hidup pada pasien dengan HER2+
dengan memperhitungkan status ER dan apakah efek yang akan dihasilkan dipengaruhi oleh terapi trastuzumab atau terapi HER2 lainnya atau tidak (Jiralerspong dan Goodwin, 2016).
Studi yang dilakukan oleh Crozier (2013) juga menyebutkan bahwa ada kecenderungan (walaupun tidak signifikan secara statistik) untuk sebagian besar perempuan obesitas memiliki reseptor hormonal negatif dibandingkan dengan perempuan non obesitas. Pasien yang berusia >50 tahun lebih mungkin mengalami kelebihan berat badan atau obesitas dengan status HER2+ dan cenderung memiliki tumor berukuran lebih besar. Perempuan dengan BMI normal dan obesitas cenderung memiliki kelenjar getah bening positif. Terdapat korelasi statistik yang signifikan antara BMI yang meningkat dan hasil klinis yang lebih buruk dengan HER2+ pada pasien kanker payudara stadium awal akibat pengaruh terapi.
Berdasarkan berat badan, pasien obesitas dalam studi kohort ini lebih cenderung berstatus postmenopausal. Hasil ini sesuai dengan banyak studi
9
nasional maupun internasional yang menyebutkan bahwa pada perempuan dengan tahap awal kanker payudara rata-rata memiliki reseptor hormonal yang postif (Crozier et al., 2013).
Hasil yang didapatkan pada penelitian tentang hubungan BMI dengan HER2 ini masih memiliki kelemahan antara lain penelitian ini masih sebatas menghubungkan variabel BMI dengan HER2, tidak didapatkan data mengenai riwayat first degree relatives dan riwayat penggunaan kontrasepsi hormonal dari pasien yang merupakan faktor untuk mengetahui lamanya paparan hormon, tidak diketahui stadium klinis, bagaimana rogresivitas pertumbuhan tumor tersebut dan ukuran makroskopis jaringan, progresivitas tumor memerlukan tahapan inisiasi, promosi dan progresi, namun pada penelitian ini peneliti hanya mengetahui BMI pasien pada rekam medis hasil pemeriksaan histopatologi dan IHK, tidak diketahui tahapan pre-analitik, analitik dan post-analitik blok-blok yang digunakan dalam pemeriksaan IHK, sehingga peneliti hanya mendapatkan hasil akhir.
4. PENUTUP
Berdasarkan hasil penelitian yang dilakukan oleh peneliti tentang hubungan BMI dengan fenotipe molekuler HER2 pada pasien invasive breast carcinoma of no special type (NST), maka dapat disimpulkan bahwa terdapat hubungan atau korelasi antara BMI yang semakin tinggi dengan hasil HER2 yang semakin rendah dengan kekuatan korelasi sedang (p = 0,590).
Penelitian tentang hubungan BMI dengan HER2 merupakan penelitian awal, maka perlu dilakukan penelitian lanjutan terkait faktor-faktor lain yang dapat mempengaruhi hasil yang lebih signifikan, perlu dilakukan penelitian dengan sampel yang lebih banyak dan cakupan lokasi penelitian yang lebih luas, memperhatikan tahapan terjadinya kaker payudara, stadium klinis, waktu progresivitas dan ukuran makroskopis jaringan, memperhatikan perubahan gaya hidup dan pola makan yang dapat mempengaruhi BMI pasien sebelum dan setelah terdiagnosa kanker payudara, juga memperhatikan setiap tahapan
10
pre-analitik, analitik dan post-analitik blok-blok yang digunakan dalam pemeriksaan imunohistokimia.
DAFTAR PUSTAKA
Amalia, L.N., Priyanto., Wahyuni, S., 2015. Hubungan Obesitas Dengan Kejadian Kanker Payudara Di RSUD Kota Semarang Tahun 2015.
Crozier, J.A. Aspitia, A.M., Ballman K.V., Dueck, A.C., Pockaj, B.A., Perez, E.A., 2013. Effect of body mass index on tumor characteristics and disease- free survival in patients from the HER2-positive adjuvant trastuzumab trial N9831. Cancer, pp.2447-54.
Dewi, G.A.T., Hendrati, L.Y. 2015. Analisis risiko kanker payudara berdasar riwayat pemakaian kontrasepsi hormonal dan usia menarche. Jurnal Berkala Epidemiologi. 3(1). pp.12-23.
Ening, W.M.T., Widiana, I.K. 2015. Gambaran karakteristik kanker payudara di RSUP Sanglah tahun 2014-2015. Fakultas Kedokteran Universitas Udayana.
Jiralerspong, S., Goodwin, P.J. 2016. Obesity and breast cancer prognosis : Evidence, challengesand opportunities. Journal of Clinical Oncology.34(35).
pp.4203-16.
Khambri, D., Harahap, W.A., Yanwirasti., Haryono, S.J. Jamsari. 2015.
Pentingnya pemeriksaan androgen reseptor (AR) terhadap penderita karsinoma payudara di Sumatera Barat. Bio Trends. 6(2). pp.39-45.
Kumar, V., Abbas, A.K., Aster, J.C., 2015. Robbins and Cotran Pathologic Basis Of Disease Ninth Edition. Canada: Elsevier Saunders.
Kurniati, Y.P., 2016. Ekspresi interferon gamma pada fobroadenoma mammae dan invasive breast carcinoma of no special type (pendekatan histopatologi).
Thesis.
Labellapansa, A., Muhimmah, I., Indrayanti, 2013. Klasifikasi Citra Imunohistokimia Sel Kanker Payudara HER2 Skore 1+ dan 3+. Seminar Nasional Informatika Medis (SNIMed), pp.24-30.
Mayasari, R. 2013. Hubungan antara umur dan status perkawinan dengan kejadian kanker payudara di instalasi bedah Rumah Sakit Umum Pusat Dr.
Mohammad Hoesin Palembang tahun 2012. JK. 3(4). pp.26-35.
Mukti, A.F.R., Bekti, R.S., Roebijoso, J. 2016. Korelasi pemeriksaan human epidermal growth factor receptor-2 (Her-2) dengan stadium klinis TNM pada pasien kanker payudara di instalasi patologi anatomi RS dr. Saiful Anwar periode Januari 2010-Desember 2012. Majalah Kesehatan FKUB. 3(3).
Oktaviana, D.N., 2011. Faktor-Faktor Risiko Kanker Payudara Pada Pasien Kanker Payudara Wanita Di Rumah Sakit Kanker Dharmais Jakarta.
Romadhon, Y.A., 2013. Gangguan Siklus Sel dan Mutasi Gen pada Kanker Payudara. 40(10), pp.786-9.
