BAB II
TINJAUAN KEPUSTAKAAN
2.1 Diabetes Melitus (DM)
Diabetes Melitus tipe 2 merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin atau keduanya. WHO merumuskan bahwa DM merupakan suatu kumpulan masalah anatomi dan kimiawi dari sejumlah faktor dimana didapati defisiensi insulin absolut atau relatif dan gangguan fungsi insulin.5
Menurut laporan WHO, Indonesia menempati urutan ke empat terbesar dari jumlah penderita diabetes melitus dengan prevalensi 8,6% dari total penduduk sedangkan posisi urutan diatasnya yaitu India, China dan Amerika Serikat dan WHO memprediksi kenaikan jumlah penyandang DM di Indonesia dari 8,4 juta pada tahun 2000 menjadi sekitar 21,3 juta pada tahun 2030. Senada dengan WHO, International Diabetes Foundation (IDF) pada tahun 2009 memprediksi kenaikan jumlah penyandang DMT2 dari 7 juta pada tahun 2009 menjadi 12 juta pada tahun 2030. Dari laporan tersebut menunjukkan peningkatan jumlah penyandang DM sebanyak 2-3 kali lipat pada tahun 2030.4,10
DMT2 ditandai dengan RI perifer dan sekresi insulin yang tidak memadai oleh sel β pankreas. DMT2 adalah gangguan heterogen disebabkan oleh kombinasi faktor genetik terkait dengan gangguan sekresi insulin , RI dan faktor lingkungan seperti obesitas , konsumsi makanan yang berlebih , kurang olahraga , dan stres serta penuaan. Hal ini biasanya penyakit multifaktorial yang melibatkan gen dan faktor lingkungan 3
apolipoproteinA-I (apoA-I) adalah gambaran kondisi yang dijumpai pada DMT2. Kondisi dislipdemia pada diabetes ini berkontribusi pada peningkatan risiko kardiovaskular. Namun lebih jauh lagi , beberapa studi epidemiologi terbaru telah menunjukkan bahwa HDL-C yang rendah, hipertrigliserida, dan small dense LDL adalah kondisi yang mendahului timbulnya manifestasi DMT2 dan merupakan faktor risiko independen kejadian DMT2. Keadaan – keadaan ini pada awalnya dijelaskan sebagai akibat yang terjadi oleh karena RI dibandingkan sebagai penyebab pre diabetik dislipidemia yang kemudian berperan dalam patogenesis DMT2. Namun, berbagai data terbaru dari studi – studi pada hewan percobaan dan spesimen sel pankreas serta islet cell manusia menunjukkan lipoprotein ternyata berperan dalam patogenesis terjadinya RI serta terjadinya gangguan pada sel β pankreas dan/atau sekresi insulin.11
2.2Dislipidemia
Dislipidemia didefinisikan sebagai kelainan metabolisme lipid yang ditandai berupa peningkatan LDL-C,TG , kolesterol total dan penurunan HDL-C . Agar lipid dapat larut dalam darah, molekul lipid harus terikat pada molekul protein (yang dikenal dengan nama apoprotein, yang sering disingkat dengan nama Apo). Senyawa lipid dengan apoprotein dikenal sebagai lipoprotein. Tergantung dari kandungan lipid dan jenis apoprotein yang terkandung maka dikenal lima jenis lipoprotein yaitu kilomikron, very low density lipoprotein (VLDL), intermediate density lipoprotein (IDL), low density ipoprotein (LDL) dan high density lipoprotein (HDL).5
hipotiroidisme, sindroma nefrotik, diabetes melitus dan sindroma metabolik. Penatalaksanaan penyakit primer akan memperbaiki dislipidemia yang ada. Dalam hal ini pengobatan penyakit primer yang diutamakan. Akan tetapi, pada pasien DMT2 pemakaian obat hipolipidemik sangat dianjurkan, sebab risiko koroner pasien tersebut sangat tinggi. Pasien DMT2 dianggap mempunyai risiko yang sama untuk mengalami sindroma koroner akut dengan pasien penyakit jantung koroner. 12
Tabel 2.1 Interpretasi kadar lipid plasma menurut National Cholesterol Education
Program, Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III)*
Lipid Kadar (mg/dl) Interpretasi
Kolesterol LDL < 100 Optimal
100 – 129 Mendekati optimal
130 – 159 Sedikit tinggi (borderline)
160 – 189 Tinggi
≥ 190 Sangat tinggi
Kolesterol total < 200 Diinginkan
200 – 239 Sedikit tinggi (borderline)
≥ 240 Tinggi
Kolesterol HDL < 40 Rendah
≥ 60 Tinggi
Trigliserida < 150 Optimal
150 – 199 Sedikit tinggi (borderline)
200 – 499 Tinggi
≥ 500 Sangat tinggi
* PERKENI 2015
2.3 Fungsi Sel β Pankreas
Sel β pankreas manusia mensekresi sekitar 40-50 unit insulin per hari pada orang dewasa normal. Kadar insulin basal dalam darah puasa kira-kira 10 µU/mL (0,4 ng/mL atau 69 pmol/L). Pada subjek kontrol normal, insulin jarang meningkat melampaui 100 µU/mL (690 pmol/L) sesudah makan. Kadar insulin perifer mulai meningkat kira-kira 8-10 menit sesudah menelan makanan dan mencapai kadar puncaknya dalam darah tepi sesudah 30-45 menit. Keadaan ini diikuti oleh penurunan cepat kadar glukosa plasma post-prandial, yang akan kembali ke nilai normal dalam 90-120 menit. Sekresi insulin basal, yang terjadi tanpa adanya rangsangan eksogen, adalah jumlah insulin yang disekresi dalam keadaan puasa.13
suatu lonjakan sekresi insulin awal yang berlangsung singkat (fase awal); jika kadar glukosa dipertahankan pada tingkat ini, maka pelepasan insulin perlahan-lahan berkurang dan kemudian mulai meningkat lagi mencapai tingkat yang stabil (fase lanjut). Namun demikian, rangsang kadar glukosa yang tinggi dan menetap (4 jam in vitro atau >24 jam in vivo) menyebabkan suatu desensitisasi reversibel dari respons sel-sel B terhadap glukosa tetapi tidak terhadap rangsang lain.13
Hingga kini, mekanisme pelepasan insulin akibat rangsangan glukosa masih belum sepenuhnya dimengerti. Glukosa telah diketahui dapat masuk ke dalam sel-sel β pankreas melalui difusi pasif yang diperantarai oleh suatu protein membran spesifik yang disebut glucose transporter-2 (GLUT-2). Berdasarkan sifatnya yang relatif berafinitas rendah terhadap glukosa, maka protein ini lebih efektif dalam mempermudah transportasi glukosa pada keadaan hiperglikemia sesudah makan dibandingkan transportasi pada kadar gula darah yang lebih rendah selama berpuasa malam hari. Terdapat kumpulan data yang mengisyaratkan bahwa metabolisme glukosa merupakan hal yang esensial dalam merangsang pelepasan insulin.13
DMT2 mencapai 90% dari seluruh kasus diabetes dan ditandai berupa RI dan defek sekresi insulin oleh sel β pankreas. Walaupun mana yang lebih utama antara gangguan sensitifitas versus sekresi insulin masih diperdebatkan, namun telah diterima secara luas bahwa hiperglikemia pada diabetes tidak akan muncul tanpa disfungsi sel β pankreas. Gangguan pada fungsi sel β mengarah menjadi penurunan respon sekresi insulin terhadap glukosa yang mana merupakan penanda atas transisi dari keadaan pre diabetes menjadi diabetes. Diantara dari berbagai faktor yang berperan, hiperlipidemia memainkan peran yang penting dalam patogenesis disfungsi sel β pankreas.14
2.4.Indeks penentuan derajat kerusakan sel β pankreas
2.4.1. Penilaian homeostatik (Homeostatic model assessment /HOMA)
Penilaian homeostatik (HOMA) dari fungsi sel-β (B) dan RI pertama ditemukan tahun 1985. Model HOMA digunakan untuk mengetahui sensitivitas insulin dan fungsi sel-β dari konsentrasi plasma insulin dan glukosa puasa. Hubungan antara glukosa dan insulin pada status basal menunjukkan keseimbangan antara pengeluaran glukosa hepatik dan sekresi insulin, yang ditingkatkan oleh lengkung umpan balik antara hati dan sel-β.13
Penurunan fungsi sel-β dibentuk oleh perubahan respon sel-β terhadap konsentrasi glukosa plasma. Sensitivitas insulin dibentuk dari penurunan efek dari konsentrasi insulin plasma baik di hati maupun di perifer. Pada kedua situasi, pergantian glukosa tetap konstan. Tidak ada perbedaan antara sensitivitas insulin hepatik dan sensitivitas insulin perifer. Bentuk asli HOMA oleh Matthews dkk berisi perkiraan matematika yang sederhana dari nilai nonlinear ke persamaan yang berulang, persamaan ini secara luas digunakan dan disederhanakan menjadi:
HOMA1-IR = (FPI x FPG) /22,5 HOMA1-B = (20 x FPI)/(FPG-3,5)
untuk RI dan fungsi sel-β (B), masing-masing, dimana FPI fasting plasma insulin adalah Konsentrasi plasma insulin puasa (mU/l) dan FPG fasting plasma glukosa adalah glukosa plasma puasa (mmol/l)13
Namun, HOMA tidak dapat digunakan secara akurat apabila sel-β tertekan sedemikian rupa sehingga mengekskresikan proinsulin bersamaan atau sebagai pengganti insulin dalam keadaan puasa. Penilaian proinsulin puasa merupakan indikator yang sangat spesifik untuk disfungsi lanjut dari sel-β dan secara klinis signifikan.4
2.4.2 Proinsulin.
amino, yaitu peptida C. Sejumlah kecil proinsulin yang dihasilkan pankreas dapat lolos dari proses pemecahan dan disekresi dalam bentuk utuh ke dalam aliran darah bersama dengan insulin dan peptida C. 15
Pada orang sehat, hanya sebagian kecil dari proinsulin intak (postprandial) dilepaskan ke dalam sirkulasi. Progresifnya RI menyebabkan peningkatan permintaan untuk insulin. Dengan demikian kapasitas enzim yang diperlukan dalam pengolahan pembelahan dapat habis, dan sebagian prekursor atau proinsulin intak disekresikan selain dari insulin dan C-peptida. Proinsulin intak berikatan dengan reseptor insulin. Namun, ia memiliki hanya 10-20% dari efek penurun glukosa insulin namun mempunyai aktivitas adipogenetic yang sebanding. Fungsi sel β pankreas dan konversi proinsulin menjadi insulin akan menurun seiring dengan bertambahnya usia. Keadaan keadaan yang mempengaruhi fungsi sel β pankreas ini tidak dapat dihindari oleh karena faktor pertambahan usia ini .15,16,17
Di masa lalu, tes nonspesifik konvensional menunjukkan reaktivitas silang yang tinggi dengan berbagai fraksi molekul yang mirip proinsulin. Hal ini memberikan kesimpulan parsial dan kadang-kadang tidak benar tentang peran proinsulin dalam prediksi dan diagnosis disfungsi sel-beta dan perkembangan DMT2. Tes stabil baru telah dikembangkan yang dapat membedakan antara proinsulin intak dengan produk pecahannya yang spesifik maupun yang tidak spesifik.17,18 Penggunaan tes ini dalam studi epidemiologi dan intervensi telah membantu untuk mendapatkan pemahaman yang lebih baik tentang disfungsi sel-beta dan hubungannya dengan risiko RI dan kardio-vaskular. Terutama adalah spesifik proinsulin intak enzyme-linked immunosorbent assay baru (ELISA) yang dapat dengan mudah dimasukkan ke dalam laboratorium rutin dan tidak memerlukan instrumentasi yang lebih spesifik.16,18
2.4.3 Insulin.
menghubungkan posisi 6 dan 11 dari rantai A. Berat molekul insulin adalah 5808.19
Pankreas manusia mensekresi sekitar 40-50 unit insulin per hari pada orang dewasa normal. Kadar insulin basal dalam darah puasa kira-kira 10 µU/mL (0,4 ng/mL atau 69 pmol/L). Pada subjek kontrol normal, insulin jarang meningkat melampaui 100 µU/mL (690 pmol/L) sesudah makan. Kadar insulin perifer mulai meningkat kira-kira 8-10 menit sesudah menelan makanan dan mencapai kadar puncaknya dalam darah tepi sesudah 30-45 menit. Keadaan ini diikuti oleh penurunan cepat kadar glukosa plasma post-prandial, yang akan kembali ke nilai-nilai normal dalam 90-120 menit.19
Sekresi insulin basal, yang terjadi tanpa adanya rangsangan eksogen adalah jumlah insulin yang disekresi dalam keadaan puasa. Walaupun diketahui bahwa kadar glukosa di bawah 80-100 mg/dl (4,4-5,6 mmol/L) tidak merangsang pelepasan insulin, telah diperlihatkan bahwa adanya glukosa (dalam sistem in vitro) untuk efektifnya kebanyakan pengatur sekresi insulin lain yang sudah diketahui.19
Sekresi insulin yang dirangsang adalah sekresi yang terjadi sebagai respons terhadap rangsang eksogen. Secara in vivo merupakan respons sel-sel-β terhadap makanan yang ditelan. Glukosa merupakan perangsang pelepasan insulin yang paling poten. Jika kadar glukosa dalam sistem mendadak meninggi, maka terjadi suatu lonjakan sekresi insulin awal yang berlangsung singkat (fase awal); jika kadar glukosa dipertahankan pada tingkat ini, maka pelepasan insulin perlahan-lahan berkurang dan kemudian mulai meningkat lagi mencapai tingkat yang stabil (fase lanjut). Namun demikian, rangsang kadar glukosa yang tinggi dan menetap (> 4 jam in vitro atau > 24 jam in vivo) menyebabkan suatu desensitisasi reversibel dari respons sel- sel-β terhadap glukosa tetapi tidak terhadap rangsang lain.19
mempermudah transportasi glukosa pada keadaan hiperglikemia sesudah makan dibandingkan transportasi pada kadar gula darah yang lebih rendah selama berpuasa malam hari. Terdapat kumpulan data yang mengisyaratkan bahwa metabolisme glukosa adalah esensial dalam merangsang pelepasan insulin. Kenyataannya, obat-obat seperti 2- deoksiglukosa yang menghambat metabolisme glukosa dapat mengganggu pelepasan insulin.19
Telah dibuktikan bahwa pelepasan insulin memerlukan kalsium. Penjelasan yang diajukan adalah granula-granula matang yang mengandung insulin dalam sel-β melekat linear pada mikrotubulus, yang akan berkontraksi setelah suatu pajanan terhadap kalsium intraselular yang tinggi, dengan demikian akan melontarkan granula-granula tersebut. Berikut ini adalah efek-efek glukosa terhadap gerakan ion kalsium yang telah dibuktikan: (1) Ambilan kalsium meningkat akibat stimulasi glukosa pada sel β. (2) Efluks kalsium dari sel diperlambat oleh beberapa kerja glukosa. (3) Mobilisasi kalsium dari kompartemen mitokondria terjadi sekunder dari induksi Cyclic adenosine monophosphate (cAMP) oleh glukosa.20,21
Faktor-faktor lain yang terlibat dalam pengaturan sekresi dapat dibedakan menjadi tiga kategori: stimulan langsung yang diketahui merangsang pelepasan insulin secara langsung; penguat, yang tampaknya mempotensiasi respons sel-β terhadap glukosa; dan penghambat. Kerja dari agen-agen penguat-banyak di antaranya merupakan hormon-hormon saluran cerna yang dirangsang oleh menelan makanan-menjelaskan pengamatan mengenai respons insulin terhadap makanan yang lebih besar daripada respons terhadap bahan-bahan yang diberikan secara intravena.20
2.4.4 Rasio Proinsulin-Insulin.
permintaan untuk insulin. Dengan demikian kapasitas enzim yang diperlukan dalam pengolahan pembelahan dapat habis, dan sebagian prekursor atau proinsulin intak disekresikan selain dari insulin dan C-peptida. Selanjutnya, rasio proinsulin-insulin berkorelasi negatif dengan sekresi insulin baik pada subjek sehat maupun penderita diabetes, menyiratkan bahwa peningkatan proinsulin dan rasio proinsulin-insulin merupakan prediktor kuat untuk disfungsi sel-β. Hal ini penting untuk menunjukkan bahwa level proinsulin dapat menjadi penanda spesifik untuk memprediksi RI pada orang dengan DMT2, sehingga rasio proinsulin-insulin yang menggunakan proinsulin diharapkan dapat menjadi penanda disfungsi sel-β yang lebih akurat. Selain itu faktor usia,obesitas dan distribusi lemak dalam tubuh juga berhubungan dengan konsentrasi insulin, proinsulin dan rasio proinsulin-insulin.16,18,22
2.4.5 C-peptide.
Merupakan rantai tunggal asam amino dengan berat molekul 3021 ,menghubungkan polipeptida A dan B pada molekul proinsulin.Dalam proses biosintesa insulin C-peptide dibentuk sebagai suatu produk bersama-sama dengan insulin oleh pemecahan protein dari molekul prekrusor proinsulin,disimpan dalam granul sekretori dalam kompleks golgi dari sel β pankreas sedangkan proinsulin dipecah dari preproinsulin.23
2.5 Hubungan rasio proinsulin-insulin sebagai indeks kerusakan sel beta dengan profil lipid
Beberapa studi mencatat bahwa kerusakan sel β pankreas yang disebabkan oleh dislipidemia berlanjut ke manifestasi DMT2 dan merupakan faktor resiko independen munculnya DMT2. Lebih lanjut, pola aterogenik lipid tidak hanya muncul pada individu diabetes dan prediabetes namun juga pada individu dengan toleransi glukosa normal. Walaupun berbagai studi telah mendokumentasikan akibat dari dislipidemia pada fungsi dan kelangsungan hidup sel β pada subjek dengan hiperglikemia, hubungan antara fungsi sel β dan dislipidemia pada subjek dengan toleransi glukosa normal masih perlu diklarifikasi.24
Haffner dkk (1994) meneliti hubungan antara rasio proinsulin-insulin puasa dengan sejumlah gangguan metabolisme diyakini terkait dengan sindrom RI. Pada 423 subyek tanpa diabetes sindrom RI , rasio meningkat secara bermakna dikaitkan dengan hipertensi, HDL-C rendah, trigliserida tinggi, dan gangguan toleransi glukosa. Hasil ini menunjukkan bahwa bahkan individu nondiabetes dengan sindrom RI tidak hanya menunjukkan hiperinsulinemia sebagai penanda RI, tetapi juga menunjukkan nilai-nilai proinsulin tinggi, yang mungkin mencerminkan kerusakan atau kegagalan sel-beta relatif.18
uji chemiluminescence) menunjukkan spesifisitas yang sangat tinggi (analisis minimal Model, 100%, HOMA, 92,9%) dan sensitivitas sedang (model analisis minimal, 48,6%; HOMA, 47,1%) sebagai penanda untuk RI .19
Pada penelitian Yuang Ma dkk (2014) meneliti hubungan hiperlipidemi dan fungsi sel β pada pasien yang baru terdiagnosa Diabetes Melitus dengan hiperlipidemi dan tidak hiperlipidemi. Dijumpai kadar TG yang tinggi berhubungan dengan kerusakan dari sel β pankreas. Telah disepakati bahwa homeostasis kolesterol fundamental dalam hal fungsi sekresi insulin sel β, yang mana akumulasi kolesterol berlebihan pada sel β dapat menimbulkan lipotoksisitas yang mengurangi sekresi insulin, menyebabkan disfungsi sel β dan mengurangi masa sel β.10
Beberapa studi mendapatkan bahwa orang-orang dengan diabetes atau prediabetes memiliki nilai kolesterol total yang lebih tinggi jika dibandingkan individu dengan toleransi glukosa normal.25 Disfungsi sel β memiliki karakteristik berupa ketidakmampuan untuk mengangkut glukosa ke sel β melalui GLUT-2 atau menstimulasi sintesis insulin, mengakibatkan menurunnya sekresi insulin yang distimulasi glukosa.3
Fungsi sel β memburuk seiring meningkatnya kolesterol total dan LDL-C. Mekanismenya dapat disimpulkan sebagaimana berikut. Pertama, akumulasi kolesterol pada sel β menurunkan ekspresi dari faktor transkripsi homeobox 1 pankreas dan duodenal dan trans-aktifator 2 E-box sel β, yang mana keduanya penting untuk perkembangan dan kelangsungan hidup sel β. Kedua, kadar kolesterol sel β yang tinggi mengganggu metabolisme glukosa dengan cara mengurangi efektivitas apparatus yang mensekresi insulin dan menghambat aktifitas glukokinase. Ketiga, peningkatan kadar kolesterol pada sel β dapat menyebabkan defisiensi aktifitas ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1), yang menyebabkan efluks kolesterol dari sel ke apolipoprotein bebas lipid atau sedikit lipid pada celah ekstraselular.1
FFA) dan gliserol yang selanjutnya diambil oleh hati. Asam lemak bebas yang berlebih digunakan untuk sintesis TG yang mana tidak seluruhnya dapat digunakan untuk oksidasi beta sehingga menyebabkan peningkatan sintesis TG oleh hati.26 Dengan demikian, terdapat pengaruh resiprokal dari dislipidemia terhadap fungsi sel β dan sebaliknya disfungsi sel β terhadap metabolisme lipid.5
Beberapa penelitian in vivo dan in vitro menunjukkan bahwa hipertrigliseridemia mengganggu sekresi insulin yang diinduksi glukosa melalui siklus glukosa-asam lemak yang mana oksidasi asam lemak bebas menghambat oksidasi glukosa dengan menurunkan aktifitas piruvat dehidrogenase (PDH). Selain itu, peningkatan nilai TG menginduksi apoptosis sel β dengan cara meningkatkan nilai keramid dan nitrit oksida.1
2.6 Kerangka Teori
2.6 Gambar Kerangka Teori
Kolesterol Total dan LDL
- Akumulasi kolesterol di sel β ekspresi faktor transkripsi homebox pankreas, duodenal dan trans-aktifator 2 E-box sel β . - Kolesterol mengganggu metabolisme glukosa,
mengurangi efektifitas apparatus yang mensekresi insulin dan menghambat aktifitas glukokinase.
- Defisiensi aktifitas ATP-binding cassette transporter A1.
Trigliserida
- Mengganggu sekresi insulin. - Menginduksi apoptosis sel β.
HDL dan LDL - Efek apoptosis sel β. Penurunan fungsi sel β dan
induksi apoptosis sel β. Dislipidemia
Lipotoksisitas
