keracunan obat

BAB

BAB

IIII

TINJAUAN

TINJAUAN

PUSTAKAPUSTAKA

2.1 Hepar 2.1 Hepar

2.1.1 Anatomi dan Histologi 2.1.1 Anatomi dan Histologi

Hepar merupakan organ terbesar pada tubuh, menyumbang sekitar 2 Hepar merupakan organ terbesar pada tubuh, menyumbang sekitar 2  persen

 persen berat berat tubuh tubuh total, total, atau atau sekitar sekitar 1,5 1,5 kg kg pada pada rata-rata rata-rata manusia manusia dewasa. dewasa. UnitUnit fungsional dasar hepar adalah lobulus hepar, dimana hepar manusia mengandung fungsional dasar hepar adalah lobulus hepar, dimana hepar manusia mengandung 50.000 sampai 100.000 lobulus.

50.000 sampai 100.000 lobulus.

obulus hepar terbentuk mengelilingi sebuah !ena sentralis yang mengalir  obulus hepar terbentuk mengelilingi sebuah !ena sentralis yang mengalir  ke !ena hepatika kemudian ke !ena "a!a. obulus sendiri dibentuk terutama dari ke !ena hepatika kemudian ke !ena "a!a. obulus sendiri dibentuk terutama dari  banyak

 banyak lempeng lempeng sel sel hepar hepar yang yang menyebar menyebar dari dari !ena !ena sentralis sentralis seperti seperti #eru#i #eru#i roda.roda. $asing-masing lempeng hepar tebalnya dua sel, dan di antara sel yang berdekatan $asing-masing lempeng hepar tebalnya dua sel, dan di antara sel yang berdekatan terdapat kanalikuli biliaris ke"il yang mengalir ke duktus biliaris di dalam septum terdapat kanalikuli biliaris ke"il yang mengalir ke duktus biliaris di dalam septum fibrosa yang memisahkan lobulus hepar yang berdekatan.

fibrosa yang memisahkan lobulus hepar yang berdekatan.

%i dalam septum terdapat !enula porta ke"il yang menerima darah %i dalam septum terdapat !enula porta ke"il yang menerima darah terutama dari !ena saluran pen"ernaan melalui !ena porta. %ari !enula ini darah terutama dari !ena saluran pen"ernaan melalui !ena porta. %ari !enula ini darah mengalir ke sinusoid hepar gepeng dan ber"abang yang terletak di antara mengalir ke sinusoid hepar gepeng dan ber"abang yang terletak di antara lempeng-lempeng hepar dan kemudian ke !ena sentralis. %engan demikian, sel lempeng-lempeng hepar dan kemudian ke !ena sentralis. %engan demikian, sel hepar terus-menerus terpapar dengan darah !ena porta.

hepar terus-menerus terpapar dengan darah !ena porta.

10 10

11 11

Arteriol hepar #uga ditemui di dalam septum interlobularis. Arteriol ini Arteriol hepar #uga ditemui di dalam septum interlobularis. Arteriol ini menyuplai darah arteri ke #aringan septum di antara lobulus yang berdekatan, dan menyuplai darah arteri ke #aringan septum di antara lobulus yang berdekatan, dan  banyak arteriol ke"il #uga mengalir langsung ke sinusoid hepar.

 banyak arteriol ke"il #uga mengalir langsung ke sinusoid hepar.

&elain sel-sel hepar, sinusoid !ena dilapisi oleh dua tipe sel yang lain' (1) &elain sel-sel hepar, sinusoid !ena dilapisi oleh dua tipe sel yang lain' (1) sel endotel khusus dan (2) sel *upffer 

sel endotel khusus dan (2) sel *upffer 

2.1.2 +ungsi $etabolik Hepar  2.1.2 +ungsi $etabolik Hepar 

+ungsi metabolik hepar diantaranya adalah' +ungsi metabolik hepar diantaranya adalah'

1)

1) $etabolisme $etabolisme karbohidratkarbohidrat 2)

2) $etabolisme $etabolisme lemak lemak  )

) $etabolisme $etabolisme proteinprotein )

) empat empat penyimpanan penyimpanan !itamin.!itamin. 5)

5) Hepar Hepar menyimpan menyimpan besi dalam besi dalam bentuk bentuk ferritinferritin

/) Hepar membentuk at-at yang digunakan untuk koagulasi darah dalam /) Hepar membentuk at-at yang digunakan untuk koagulasi darah dalam

 #umlah banyak.  #umlah banyak. )

) Hepar mengeluarkan Hepar mengeluarkan atau mengekresikan atau mengekresikan obat-obatan, hormobat-obatan, hormon dan on dan at lain.at lain.11

2.1. 3roses $etabolisme di %alam Hepar  2.1. 3roses $etabolisme di %alam Hepar 

4alaupun #aringan seperti sistem gastrointestinal, paru, kulit, dan gin#al 4alaupun #aringan seperti sistem gastrointestinal, paru, kulit, dan gin#al memiliki kemampuan tertentu dalam memetabolisme obat, hepar merupakan memiliki kemampuan tertentu dalam memetabolisme obat, hepar merupakan organ utama yang berperan dalam memetabolisme obat dimana semua at, organ utama yang berperan dalam memetabolisme obat dimana semua at,

terutama yang diberikan peroral akan dimetabolisme oleh hepar.1,1 &e"ara garis  besar, metabolisme obat-obatan dalam hepar akan ter#adi dalam sel mikrosom untuk men#adikan obat tersebut lebih larut air dengan mengadakan reaksi fase 1 lalu mengadakan reaksi fase 2 untuk beberapa hasil metabolisme fase 1.20

6eaksi fase 1 ter#adi di retikulum edoplasmik halus, sitosol, dan mitokondria. &e"ara garis besar, metabolisme fase 1 terdiri atas proses hidrolisis, reduksi, dan oksidasi yang bertu#uan untuk menghasilkan senyawa yang lebih hidrofilik. 3ada metabolisme fase 1, enim sitokrom 350 yang terutama terdapat  pada retikulum endoplasma hepatosit merupakan enim yang paling penting.1

%alam retikulum endoplasma, elektron akan ditransfer dari 7A%3H ke dalam sitokrom 350 membentuk 7A%3H-sitokrom 350 yang bersama sitokrom 350 berinteraksi melakukan oksidasi.20 siklus oksidasi tersebut memerlukan sitokrom 350, sitokrom 350 reduktase, 7A%3H, dan molekul oksigen.1 Hasil  proses ini menghasilkan substrat teroksidasi, namun apabila proses ini terganggu

akan terbentuk anion superoksida atau hidrogen peroksida yang bersif at toksin.20

$etabolisme fase 2 menyebabkan  parent drug atau metabolit fase 1 yang mengandung gugusan kimia sesuai sering mengalami coupling atau kon#ugasi dengan substansi endogen menghasilkan suatu kon#ugasi obat. 3ada umumnya kon#ugat adalah molekul-molekul yang polar dan mudah diekskresikan dan pada umumnya bersifat inaktif. 3embentukan kon#ugat memerlukan intermediet  berenergi tinggi dan enim-enim transfer yang spesifik. ransferase ini terletak 

atau substansi endogen yang diaktifkan dengan suatu obat atau reaksi coupling  dari suatu obat yang diaktifkan dengan suatu substansi endogen.1

2.1. *erusakan Hepar Akibat 8bat

*erusakan hepar akibat obat dipengaruhi oleh beberapa faktor intrinsik  seperti usia 1 tahun atau lebih, obesitas, kehamilan, konsumsi kronik alkohol, dan genetik.21 3atogenesis kerusakan hepar akibat obat sendiri dipengaruhi oleh  #enis obat (hepatotoksin), dan masih belum dipahami sepenuhnya, namun se"ara  biokimia telah diketahui beberapa penyebab kerusakan seluler hepar akibat obat

yaitu'

1. *erusakan sitoskeleton

3haloidin dan mi"ro"ystin merusak integritas sitoskeleton hepatosit dengan mempengaruhi protein yang penting bagi ker#anya dengan men"egah  pembongkaran filament aktif. Uptake phaloidin ke dalam hepatosit menyebabkan  perubahan sifat #aring-#aring aktin dari sitoskeleton dan dilatasi lumen kanalikuli. &edang uptake mi"ro"ystin ke dalam hepatosit menyebabkan hiperfosforilasi  protein sitoskeleton yang mengakibatkan deformasi dari hepatosit. %osis

mi"ro"ystin yang lebih rendah mengganggu proses transport !esikel.1 *erusakan hepatoselular tersebut ditandai gangguan fungsi sintesis hepar, ikterus, dan en"ephalophaty. 3rognosis kerusakan hepar tersebut buruk sehingga harus dipertimbangkan transplantasi hepar.22

2. *olestasis

*olestasis dapat ter#adi dengan "ara'

• *erusakan sel akan menyebabkan penyempitan kanalikuli atau

 bertambahnya !iskositas empedu

• *erusakan membran dalam kanalikuli biliaris

• &umbatan dalam trigonum portal oleh eksudat

• *erusakan aliran empedu dalam hati yang menyebabkan permeabilitas

naik.1

*olestasis ditandai oleh ikterus dan diikuti kenaikan alkali fosfatase serum.22

. 9ampuran

3ada ke#adian ini, tidak ada kenaikan aminotransferase dan alkali fosfatase se"ara predominan serta ge#ala dapat ter"ampur antara kerusakan hepatosit ataupun kolestasis.22

. *erusakan mitokondria

*ode %7A mitokondria bagi beberapa protein dalam rantai transport elektron. 8bat-obatan analog nukleosida untuk terapi hepatitis : dan A;%& menyebabkan kerusakan %7A mitokondria se"ara langsung, sedangkan  penggunaan alkohol menyebabkan perubahan keseimbangan bioakti!asi-detoksifikai terhadpat alkohol yang menyebabkan penumpukan metabolit reaktid asetaldehid dalam mitokondria.1

2.1.5 3enanda +ungsi Hepar 

:eberapa at dan enim akan dipengaruhi kondisinya oleh kerusakan hepar sehingga dapat digunakan untuk mengetahui fungsi hepar sepe rti

•  Alanine amino transferase (A) merupakan enim yang mensintesis

 protein.21 Umumnya pada kerusakan akut hepar dimana ketika ter#adi kerusakan hepatosit akan ter#adi kebo"oran A ke dalam aliran darah sehingga kadarnya akan meningkat dengan drastis.21

•  Aspartate amino transferase (A&) serupa dengan A namun tidak 

spesifik terhadap kerusakan hepar dimana A& #uga ditemukan pada eritrosit dan otot #antung dan skelet. 21,22

•  Alkali phosphatase (A3), terletak pada hepatosit yang terletak dekat

!esi"a felea.21 $erupakan enim yang melapisi duktus biliaris hepar  dimana kadarnya akan meningkat apabila ter#adi obstruksi saluran empedu, kolestasis intrahepatik, atau penyakit infiltratif hepar, namun A3 akan meningkat #uga pada anak-anak dan manula yang menderita  penyakit paget karena A3 ditemukan #uga pada tulang dan plasenta.21,2

• otal bilirubin dimana bilirubin diekskresikan lewat hepar, dalam hal ini

kenaikan bilirubin total dapat menun#ukkan kerusakan hepar, anemia hemolitik dan obstruksi !esi"a felea.2

• :ilirubin direk dimana apabila kadarnya normal, maka hal ini

menun#ukkan adanya peningkatan bilirubin tak terkon#ugasi akibat hemolisis, hepatitis !iral, ataupun sirosis.2

• Gamma glutamyl transpeptidase (<<) merupakan pertanda yang spesifik 

terhadap kerusakan hepar ringan. 7amun << dapat berguna untuk  mengetahui penyebab kenaikan kadar A3.2

• otal protein, merupakan penilaian dari total protein dan bilirubin darah.21

2.2 AST dan ALT

ransaminase adalah sekelompok enim dan beker#a sebagai katalisator  dalam proses pemindahan gugusan amino antara suatu asam alfa amino dengan asam alfa keto.

%ua transaminase yang sering digunakan dalam menilai penyakit hepar  adalah  serum aspartat amino transferase ( serum glutamic oxaloacetic transaminase) =A& dan serum alanin amino transferase ( serum glutamic piruvic transaminase) = A.

>nim A& terdapat dalam sel-sel organ tubuh, terbanyak otot #antung, kemudian sel-sel hepar, otot tubuh, gin#al dan pankreas. &edangkan A banyak  terdapat dalam sel-sel #aringan tubuh dan sumber utama adalah sel-sel hepar. *enaikan kadar transaminase dalam serum disebabkan oleh sel-sel yang kaya akan transaminase mengalami nekrosis atau han"ur. >nim-enim tersebut masuk  dalam peredaran darah.

&erum transaminase adalah indikator yang peka pada kerusakan sel-sel hepar. A& adalah enim sitosolik, sedangkan A adalah enim mikrosomal.

*enaikan enim-enim tersebut meliputi kerusakan sel-sel hepar oleh karena !irus, obat-obatan atau toksin yang menyebabkan hepatitis, karsinoma metastatik, kegagalan #antung dan penyait hepar granulomatus dan yang disebabkan oleh alkohol. *enaikan kembali atau bertahannya nilai transaminase yang tinggi  biasanya menun#ukkan berkembangnya kelainan dari nekrosis hepar. $aka perlu  pemeriksaan se"ara serial untuk menge!aluasi per#alanan penyakit hepar.

*adar transamiase dalam serum diukur dengan metode kolorimetrik atau lebih teliti dengan metode spektrofotometrik.

Harga normal tertinggi' A& ' 0 U *armen (1 mU?"")

A ' 5 U *armen (1 mU?"")

6asio normal ' 1,15

3asien ikterus dengan nilai transaminase-nya lebih dari 00-00 U  biasanya menun#ukkan penyakit hepatoseluler yang akut. 8bstruksi ekstrahepatik   biasanya tidak menun#ukkan kenaikan nilai transaminase serum. %alam

kepustakaan dikatakan, nilai kurang dari 00 U sulit untuk mendiagnosis dan dapat ter#adi pada penyakit hepar yang kronik dan akut maupun ikterus yang disebabkan oleh obstruksi. *enaikan yang lebih dari 1000 U dapat ter#adi pada hepatitis !irus, kerusakan hepar sebab kera"unan atau obat-obatan yang akut dan hipotensi yang berkelan#utan. Ada pedoman yang mengatakan kalau kadar  transaminase serum lebih 10 kali harga normal tertinggi maka kemungkinan besar  didapatkan suatu nekrosis hepatoseluler akut yang difus. 3edoman tersebut sulit

diterapkan pada pasien kita di klinik. $enurut para pakar di ;ndonesia, pasien- pasien yang #elas-#elas menderita hepatitis akut #arang menun#ukkan kadar 

transaminase lebih dari 00 U. &alah satu faktor ya ng perlu dipertimbangkan adalah faktor nutrisi dan kekurangan !itamin :/ yang merupakan kofaktor dalam reaksi transaminase dapat menurunkan kadar transaminase serum. @uga kekurangan apoenim dalam hepar. 6eaksi A&?A penting untuk mendeteksi  pasien penyakit yang berhubungan dengan alkohol. 6asio ini biasanya lebih dari 2, karena akti!itas A pada sitosol hepatosit dan serum pasien alkohol. *enaikan transaminase tidak khas untuk penyakit hepar sa#a. &ebab pada pasien dengan kerusakan otot #antung dan otot-otot lainnya #uga meninggi. *enaikan  pada kerusakan otot ini biasanya tidak tinggi, tidak lebih dari 00 U ke"uali pada

rabdomiolisis yang akut.2

2.3 Ginjal

2..1 Anatomi dan Histologi

%ua gin#al terletak pada dinding posterior abdomen, di luar rongga  peritoneum. &etiap gin#al pada orang dewasa beratnya kira-kira 150 gram dan kira-kira seukuran kepalan tangan. &isi medial setiap gin#al merupakan daerah lekukan yang disebut hilum tempat lewatnya arteri dan !ena renal is, "airan limfatik, suplai saraf, dan ureter yang membawa urin akhir dari gin#al ke kandung

kemih, tempat urin disimpan hingga dikeluarkan. <in#al dilingkupi oleh kapsul fibrosa yang keras untuk melindungi struktur dalamnya yang rapuh.

@ika gin#al dibagi dua dari atas ke bawah, dua daerah utama yang dapat digambarkan yaitu korteks di bagian luar dan medula di bagian dalam. $edula gin#al terbagi men#adi beberapa massa #aringan berbentuk keru"ut yang disebut  piramida gin#al. %asar dari setiap piramida dimulai pada perbatasan antara korteks dan medula serta berakhir di papila, yang menon#ol ke dalam ruang pel!is gin#al, yaitu sambungan dari u#ung ureter bagian atas yang berbentuk "orong. :atas luar   pel!is terbagi men#adi kantong-kantong dengan u#ung terbuka yang disebut kalises mayor, yang meluas ke bawah dan terbagi men#adi kalises minor, yang mengumpulkan urin dari tubulus setiap papila. %inding kalises, pel!is, dan ureter  terdiri dari elemen-elemen kontraktil yang mendorong urin menu#u kandung kemih, tempat urin disimpan sampai dikeluarkan melalui mikturisi.

$asing-masing gin#al manusia terdiri dari kurang lebih 1 #uta nefron, masing-masing mampu membentuk urin. <in#al tidak dapat me mbentuk nefron  baru. 8leh karena itu, pada trauma gin#al, penyakit gin#al, atau proses penuaan yang normal, akan ter#adi penurunan #umlah nefron se"ara bertahap. &etelah usia 0 tahun, #umlah neforn yang berfungsi 0 persen lebih sedikit daripada ketika usia 0 tahun. :erkurangnya fungsi ini tidak mengan"am #iwa karena perubahan adaptif sisa nefron menyebabkan nefron tersebut dapat mengekskresikan air, elektrolit, dan produk sisa dalam #umlah yang tepat.

&etiap nefron terdiri dari' (1) glomerulus (sekumpulan kapiler glomerulus) yang dilalui se#umlah besar "airan yang difiltrasi dari darah, dan (2) tubulus yang  pan#ang tempat "airan hasil filtrasi diubah men#adi urin dalam per#alanannya

menu#u pel!is gin#al.

2..2 :erbagai +ungsi <in#al dalam Homeostasis

&e"ara umum, gin#al men#alankan berbagai fungsi multipel, antara lain'

1) >kskresi produk sisa metabolik dan bahan kimia asing 2) 3engaturan keseimbangan air dan elektrolit

) 3engaturan osmolalitas "airan tubuh dan konsentrasi elektrolit ) 3engaturan tekanan arteri

5) 3engaturan keseimbangan asam-basa

/) &ekresi, metabolisme, dan ekskresi hormon ) <lukoneogenesis25

2.. 3atologi <in#al

<in#al adalah organ yang sangat efisien dalam proses eliminasi at toksik  dari tubuh. &enyawa toksik dieksresi bersama urin dengan mekanisme yang sama seperti ekskresi produk-produk metabolisme dari tubuh yaitu melalui proses

filtrasi glomerulus, ekskresi tubular dengan difusi pasif, dan sekresi tubular  aktif.2/

:erbagai ma"am obat-obatan, substansi kimia, dan logam dapat menyebabkan toksisitas gin#al. Akibat yang ditimbulkan dapat berupa gagal gin#al akut dari yang mudah disembuhkan sampai kerusakan gin#al permanen, yang mana memerlukan tindakan dialisis atau transplantasi gin#al.2/

:eberapa faktor terlibat dalam sensiti!itas gin#al terhadap se#umlah at toksik, meskipun aliran darah ke gin#al yang tinggi dan peningkatan konsentrasi  produk yang diekskresi diikuti reabsorpsi air dari "airan tubulus merupakan faktor 

yang paling utama. $eskipun gin#al mengisi kurang dari 1 massa tubuh, tetapi organ ini menerima sekitar 25 cardiac output . @adi, #umlah yang signifikan dari substansi kimia eksogen dan?atau metabolitnya dibawa ke gin#al.2

+aktor penting kedua yang mempengaruhi sensiti!itas gin#al terhadap substansi kimia adalah kemampuannya dalam memekatkan "airan tubulus dan, sebagai konsekuensinya, air dan garam dibuang, sehingga konsentrasi substansi kimia men#adi tinggi di dalam tubulus. 8leh karena itu, kadar nontoksik suatu substansi kimia di dalam plasma dapat men"apai toksik di dalam gin#al.2/,2 *arakteristik transportasi di dalam tubulus gin#al #uga berperan dalam pelepasan konsentrasi toksik potensial substansi kimia ke dalam sel. @ika suatu substansi kimia diekskresi se"ara aktif dari dalah ke dalam lumen tubulus, maka akan terakumulasi di dalam sel tubulus proksimal, atau #ika suatu substansi kimia

direabsorpsi dari lumen tubulus, maka akan melewati sel-sel tubulus dalam konsentrasi relatif tinggi.2

:iotransformasi substansi kimia men#adi at yang reaktif, kemudian men#adi metabolit yang toksik adalah kun"i ter#adinya toksisitas pada gin#al. :anyak reaksi akti!asi yang ditemukan di dalam hati, #uga ditemukan di dalam gin#al dan banyak at toksik dapat terakti!asi di dalam organ-organ tersebut, seperti a"etaminophene, bromobenene, khloroform, dan "arbon tetra"hloride.2

&alah satu manifestasi dari paparan at toksik pada gin#al adalah ter#adinya nekrosis tubular akut (7A). 7A adalah kesatuan klinikopatologik yang ditandai se"ara morfologik oleh destruksi sel epitel tubulus dan se"ara klinik oleh supresi akut fungsi gin#al. 7A adalah lesi gin#al yang re!ersibel dan timbul pada suatu sebaran ke#adian klinik. *ebanyakan kasus ini, disebabkan trauma berat,  pankreatitis akut sampai septikaemia, pada umumnya mempunyai suatu periode tidak "ukup aliran darah ke organ-organ perifer, biasanya disertai hipotensi #elas dan syok. <ambaran 7A disertai dengan syok disebut 7A iskemik.2 bentuk  lain, disebut 7A nefrotoksik, yang disebabkan oleh se#umlah ra"un, meliputi logam-logam berat (timah, merkuri, arsen, emas, kromium, bismuth, dan uranium), pelarut organik (99l, kloroform), dan se#umlah obat seperti

gentamisin, dan antibiotik lain.2

 7A merupakan penyebab paling umum gagal gin#al akut (<<A). 3enderita sering menun#ukkan adanya oliguria yang hebat (kurang dari 100 "" urin untuk kurun waktu 2 #am). *e#adian kritis pada kedua 7A iskemik dan

nefrotoksik diduga adalah #e#as tubuler. &el epitel tubulus terutama peka terhadap anoksia, dan #uga mudah han"ur oleh kera"unan kontak dengan bahan-bahan yang diekskresi melalui gin#al. &ekali #e#as tubuler ter#adi, proses ke gagal gin#al akut dapat mengikuti satu dari beberapa #alur hipotesis. @e#as tubuler telah dipostulatkan dapat memi"u !asokonstriksi arteriol praglomerulus, sehingga ter#adi penurunan <+6. @e#as terhadap tubulus dapat dengan sendirinya menyebabkan oliguri, karena debris tubuler dapat menghambat aliran keluar urin dan akhirnya meningkatkan tekanan intratubuler, sehingga menurunkan <+6. 9airan dari tubulus yang rusak dapat merembes keluar ke dalam interstisium, mengakibatkan kenaikan tekanan interstitial dan kolaps dari tubulus.2

2.. 3enanda +ungsi <in#al

:eberapa pemeriksaan urin penun#ang berikut ini biasa dilakukan untuk  menun#ukkan penyebab dan dera#at kerusakan fungsi gin#al yang ter#adi, yaitu'

• Creatinine clearance test . 3meriksaan ini menilai seberapa baik gin#al

mengekskresikan kreatinin dari dalam darah. &emua kreatinin disaring oleh gin#al dan dalam #angka waktu tertentu diekskresikan dalam urin, sehingga pemeriksaan bersihan kreatinin ini men#adi pengukuran fungsi gin#al yang sangat spesifik.

• Urea clearance test . Urea adalah produk sisa hasil metabolisme protein

dan diekskresikan melalui urin. 3emeriksaan bersihan urea memerlukan sampel darah untuk mengukur #umlah urea di aliran darah, serta dua

spesimen urin, yang dikumpulkan se"ara terpisah dalam #angka waktu satu  #am, untuk menentukan #umlah urea yang difiltrasi, atau diekskresikan dari

gin#al ke urin.

• Urine osmolality test . 3emeriksaan osmolalitas urin adalah pengukuran

 #umlah partikel terlarut dalam urin. 3emeriksaan ini lebih akurat dibandingkan dengan pengukuran berat #enis urin dalam hal menilai kemampuan gin#al dalam memekatkan atau mengen"erkan urin.

• Urine protein test . <in#al normal akan memfiltrasi semua at protein dari

dalam aliran darah dan kemudian mereabsorbsinya, sehingga tidak ada  protin, atau hanya sedikit sa#a protein yang masuk ke dalam urin. 3rotein di dalam urin dengan #umlah signifikan yang menetap merupakan indikator yang penting dari penyakit gin#al.

&elain pemeriksaan urin di atas, terdapat beberapa pemeriksaan darah yang menun#ang e!aluasi fungsi gin#al, yaitu'

•  Blood urea nitrogen test (:U7). 3emeriksaan :U7 mengukur #umlah

nitrogen yang terikat urea di dalam darah. e!el :U7 yang tinggi dapat mengindikasikan disfungsi gin#al, akan tetapi dikarenakan :U7 #uga dipengaruhi oleh asupan protein serta fungsi hepar, pemeriksaan ini  biasanya dilakukan bersamaan dengan pemeriksaan kreatinin darah,

• Creatinine test . 3emeriksaan ini mengukur le!el kreatinin dalam darah.

*enaikan le!el kreatinin darah merupakan indikator yang lebih sensitif  dalam melihat fungsi gin#al yang terganggu dibandingkan le!el :U7.

• 3emeriksaan darah lainnya. 3engukuran le!el at-at lainnya di dalam

darah #uga berguna untuk menilai fungsi gin#al. 3emeriksaan ini men"akup  pengukuran natrium, kalium, klorida, barbiturat, kalsium, magnesium,

fosfor, protein, asam urat, dan glukosa.2

2.4 Kreatinin

*reatinin merupakan metabolit endogen yang sangat berguna untuk  menilai fungsi glomerulus. Bat ini umumnya berasal dari dari metabolisme otot dalam #umlah bilangan yang masih kasar. %ari kesemuanya diekskresikan melalui gin#al dengan proses filtrasi glomerulus bebas dengan sekresi tubulus yang minimal. %alam keadaan normal (fungsi gin#al, pengaturan diet, massa otot dan metabolisme normal) kreatinin diproduksi dalam #umlah yang sama dan diekskresikan melalui urin setiap hari. &edangkan sekresi melalui tubulus dan saluran pen"ernaan hanya dalam #umlah yang sedikit. %engan demikian, penilaian <+6 dengan mengukur konsentrasi kreatinin plasma atau bersihan kreatinin dapat men#adi o!erestimasi. 8leh karenanya proporsi ekskresi non-glomerulus meningkat akibat terganggunya fungsi gin#al. 8!erestimasi ini men#adi lebih  progresif dan berat sehingga akibatnya <+6 menurun.

:eberapa #enis obat-obatan dapat mempengaruhi sekresi kreatinin melalui tubulus yang dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi kreatinin dan  penurunan bersihan kreatinin tanpa perubahan <+6.

Untuk mengukur bersihan kreatinin, urin pasien harus dikumpulkan selama 2 #am. *onsentrasi plasma kreatinin (per mmol?) dan konsentrasi kreatinin urin (mmol?) #uga harus diperiksa. @uga lamanya pengumpulan urin !olume urin. *emudian dapat dihitung bersihan kreatinin. 7ilai normal bersihan kreatinin berkisar 120 m?menit yang ber!ariasi dengan ukuran yang dapat dinilai dari luas permukaan tubuh.

3emeriksaan konsentrasi kreatinin serum sangat mudah dan se"ara klinis sangat berguna untuk menilai <+6 (fungsi gin#al). 3enentuan kreatinin serum sebagai pegangan untuk <+6 sangat beralasan oleh karena kreatinin merupakan at yang se"ara prima difiltrasi dalam #umlah yang "uma sedikit akan tetapi  ber!ariasi terhadap bahan-bahan yang disekresi. 3eningkatan kreatinin serum dari

1,0 men#adi 2,0 mg?dl menun#ukkan penurunan fungsi gin#al, dengan perhitungan se"ara kasar C50.

<+6 dapat dihitung dengan formula 9o"k"roft-<ault yait u '

Untuk laki-laki' <+6 = D 2

 7amun demikian perhitungan yang terbaik untuk <+6 adalah dengan menentukan bersihan kreatinin yaitu '

:ersihan kreatinin =

 7ilai normal untuk bersihan kreatinin '

aki-laki = -1 m?menit?1, m2atau 0,-1,2 m?detik?m2

4anita = -12 m?menit?1, m2atau 0,5-1,2 m?detik?m2

3engumpulan urin yang tidak tepat akan menghasilkan bersihan kreatinin yang kurang akurat. Untuk laki-laki urinnya mengandung 15-20 mg kreatinin?kg::?hari. 7ilai ini akan menurun dengan bertambahnya umur. 3ada keadaan normal dengan nilai bersihan kreatinin berkisar 20 m?menit, #umlah kreatinin yang terdapat dalam urin yang telah difiltrasi akan menurun. Hal ini oleh karena besarnya persentase kreatinin yang disekresikan ke dalam urin oleh tubulus sesuai dengan penurunan <+6. 8leh karena itu rendahnya nilai <+6 yang sesungguhnya men#adi melebihi perhitungan dengan bersihan kreatinin.0

2.5 Phaleria macrocarpa

Gamar 1 Tanaman P!aleria ma"r#"arpa

 Phaleria macrocarpa merupakan nomenclature binomial dari $ahkota dewa dan termasuk dalam familia hymela"eae. anaman ini dapat di#umpai tumbuh liar di daerah hutan pada ketinggian 10-1200 meter di atas permukaan laut dengan "urah hu#an sekitar 1000-2500 mm?tahun. Umurnya dapat men"apai  puluhan tahun dengan masa produktif 10-20 tahun.  Phaleria macrocarpa merupakan tumbuhan perdu dan dapat men"apai ketinggian 1-1,5 meter. %aunnya termasuk daun tunggal yang saling berhadapan, warna hi#au, dengan pan#ang -10 "m dan lebar -5 "m. :unga berwarna putih, tergolong bunga ma#emuk tersusun dalam kelompok 2- bunga. :uah terdiri dari kulit, "angkang, daging, dan bi#i. *etebalan kulit buah 0,5-1,0 mm, tebal daging ber!ariasi. 9angkang berwarna  putih dengan ketebalan men"apai 2 mm. :i#i berbentuk lon#ong dengan garis

tengah 1 "m. akar termasuk akar tunggang, batang berbentuk bulat.

*a#ian pustaka yang telah ada menyebutkan bahwa genus phaleria umumnya memiliki aktifitas antimikroba, hal ini berkaitan dengan toksisitas

tanaman yang "ukup tinggi untuk pertahanan diri. Adanya aktifitas antimikroba ini berhubungan dengan potensi antikanker terhadap sel pada siklus tertentu.

>kstrak terhadap daging buah dan kulit bi#i  Phaleria macrocarpa menun#ukkan adanya at aktif alkaloid, terpenoid, saponin, dan polyphenol berupa  gallic acid (GA : !"!#$trihydroxyben%oic acid&.1 3engu#ian terhadap toksisitas ekstrak tanaman dilakukan dengan melihat tingkat mortalitas terhadap lar!a udang Artemia salina ea"h setelah diinkubasi selama 2 #am. Hasilnya toksisitas sangat tinggi, dengan nilai konsentrasi yang menyebabkan kematian 50 lar!a udang (950) berkisar antara 0,1/15 E 11,51 Fg?ml (semakin ke"il nilai 950, semakin toksik tanaman tersebut dan semakin berpotensi untuk memiliki aktifitas  biologi ? efek farmakologi), dengan batas aktifitas biologi tanaman adalah 950 G 1000 Fg?ml. 3enelitian yang dilakukan terhadap sel Hela, menun#ukkan bahwa  Phaleria macrocarpa mempunyai efek sitotoksik yang "ukup kuat.  Phaleria macrocarpa mempunyai efek sitotoksik yang bermakna dibandingkan efek  sitotoksik %oDorubi"in sebagai kontrol positifnya.2

&elamat : dkk melakukan penelitian pada men"it 9H yang menderita adenokarsinoma mamma, dimana diberikan ekstrak  Phaleria macrocarpa dengan  pelarut ethanol melalui "ara sokletasi. 3erlakuan selama  minggu dengan dosis

0,015 mg ?hari atau setara 5 gram "rude?hari yang mudah diberikam pada manusia, mendapatkan hasil bahwa ekspresi perforin 9 dan sel-7* serta indeks apoptosis sel tumor (dengan penge"atan H>) mengalami peningkatan yang signifikan dibandingkan dengan kontrol, dan ter#adi hambatan pertumbuhan diameter tumor yang signifikan. 3ada pemberian dosis sampai dengan 0,010

mg?hari tidak ditemukan adanya toksisitas?kerusakan organ !ital seperti gin#al, hepar, lien, dan otot #antung.

3enelitian lain oleh &elamat : dkk terhadap ekspresi 'ascular ndothelial  Gro)th *actor (><+) tumor pada pemberian se"ara kombinasi Adriamy"in, "y"lophosphamide dan ekstrak  Phaleria macrocarpa 0,015 mg ?hari dengan  pelarut ethanol terdapat perbedaan yang signifikan pada kelompok yang diberi ekstrak dan tidak menyebabkan peningkatan A& dan A yang bermakna, serta tidak ditemukan adanya toksisitas?kerusakan organ organ !ital seperti gin#al, hepar, lien, dan otot #atung, serta lekopenia.

2.$ Phyllanthus niruri 

Gamar 2 Tanaman P!%llant!&' nir&ri

 Phyllanthus niruri +inn (sinonim dengan Phyllanthus amarus ,chumm and  -hon) termasuk famili  uphorbiaceae. anaman ini #uga dikenla dengan nama menira, meniran i#o, memeniran (&unda) dan gosau madungi ($aluku).  P. niruri

 + merupakan tanaman ke"il, terna semusim, tumbuh tegak dengan tinggi sekitar  50 "m. :atang ber"abang dan berwarna hi#au muda, daun berbentuk bulat telur,  bagian bawahnya berbintik-bintik, letak berseling dan ukurannya ke"il. :unga  #antan berwarna merak pu"at sedangkan bunga betina berwarna hi#au muda. :uah  berbentuk bulat pipih, li"in, bi#i berbentuk gin#al, keras dan berwarna "oklat.

&eluruh bagian tanaman dapat dipergunakan dalam pengobatan tradisional.,5,/

;klim tropis merupakan syarat tumbuhnya  P. niruri +, tumbuh subur di tempat yang lembab pada dataran rendah sampai ketinggian 1.000 meter di atas  permukaan laut. okasi tempat  P. niruri + tumbuh se"ara liar di hutan, ladang, kebun atau pekarangan rumah. 3ada umunya tidak dipelihara se"ara intensif  karena dianggap rumput biasa.,5

 P. niruri + kaya dengan berbagai kandungan kimia, antara lain lignan (filantin, hipofilantin, nitratin, idolintetralin, nirfili, filnirurin, hikinin, lintetralin, dan filantostatin), fla!onoid (/uercetin! /uercitrin! iso/uercitrin! astragilin, rhamnopynoside! rutin dan nirurin), alkaloid, tanin, saponin, triterpenoid, damar, steroid, kalium, !itamin 9, asam lemak dan asam fenolat.,5,

Herbal  P. niruri +  berkhasiat sebagai antiradang dalam mengobati  penyakit hepatitis. U#i klinis menyebutkan bahwa pemberian se"ara oral P. niruri  + mampu menurunkan titer HbsAg penderita hepatitis : sampai 55-/0. Herbal ini #uga sebagai diuretik dan penghan"ur batu gin#al5 serta sebagai antimalaria, antipiretik dan antidiabetik.0

Untuk dapat dikembangkan men#adi obat kelompok fitoterapi (fitofarmaka), persyaratan pertama yang harus dipenuhi adalah bahwa obat tersebut harus aman penggunaannya. %alam semua penelitian yang dipublikasikan 20 tahun terakhir, tidak ditemukan laporan adanya ge#ala toksisitas atau efek  samping P. niruri +  baik pada studi dengan hewan "oba maupun pada manusia untuk pemakaian #angka pendek dan pan#ang.0,1

:erdasarkan hasil u#i toksisitas akut pada ekstrak  P. niruri + yang digunakan dalam penelitian ini pada men"it galur :A:?", disimpulkan bahwa tanaman tersebut diklasifikasikan sebagai 37 ( Practically 0on -oxic). 3emberian ekstrak P. niruri + se"ara oral pada tikus galur wistar dengan dosis 2, , , dan 5 gram?kg berat badan perhari selama 12 minggu untuk u#i toksisitas sub kronik tidak menun#ukkan adanya gambaran histopatologi yang abnormal pada organ paru, hati, limpa, usus dan otot. Hasil u#i toksisitas kronik ekstrak  P. niruri  + yang diberikan se"ara oral pada tikus galur ,pragiue$1a)ley dengan dosis //,5, 2/, dan 101,2 mg?kg berat badan perhari selama / bulan tidak  mempengaruhi perilaku, akti!itas motorik, fungsi hati, gin#al, biokimia darah,  parameter darah, berat badan, indeks organ, profil urin serta gambaran