BIOFARMASI SEDIAAN OBAT YANG DIBERIKAN SECARA ORAL.docx

BIOFARMASI SEDIAAN OBAT YANG DIBERIKAN SECARA ORAL

BIOFARMASI SEDIAAN OBAT YANG DIBERIKAN SECARA ORAL

undefined undefined

undefined undefined

BIOFARMASI SEDIAAN OBAT YANG DIBERIKAN SECARA ORAL BIOFARMASI SEDIAAN OBAT YANG DIBERIKAN SECARA ORAL Faktor-Faktor Fisio-Patologi Penderita y

Faktor-Faktor Fisio-Patologi Penderita yang Mempengaruhi ang Mempengaruhi Absorpsi Obat yang Absorpsi Obat yang DiberikanDiberikan  per-Oral

 per-Oral Faktor-Fa

Faktor-Faktor ktor FisiologikFisiologik 1.

1. Luas area untuk absorpsiLuas area untuk absorpsi 2.

2. Umur penderitaUmur penderita 3.

3. Sifat membran biologikSifat membran biologik 4.

4. Kecepatan transit obat di lambung dan ususKecepatan transit obat di lambung dan usus 5.

5. Modifikasi pH dan formulasi obatModifikasi pH dan formulasi obat 6.

6. Tegangan permukaanTegangan permukaan 7.

7. ViscositasViscositas 8.

8. Bahan-bahan normal dalam saluran cerna yang berpengaruh terhadap obatBahan-bahan normal dalam saluran cerna yang berpengaruh terhadap obat a.

a. Mucin; »»Mucin; »»  pembentukan  pembentukan komplekskompleks  dengan streptomycin, dihidrostreptomycin,  dengan streptomycin, dihidrostreptomycin, anticholinergik.

anticholinergik.  b.

 b. Garam empedu; »»Garam empedu; »» mempermudah absorpsi lemak yang tidak larut dalam air mempermudah absorpsi lemak yang tidak larut dalam air   (dengan  (dengan  pembentukan

 pembentukan misella), misella), sebaliknyasebaliknya memperlambat absorpsimemperlambat absorpsi dari nystatin, polymixin,dari nystatin, polymixin, tobocurarin.

tobocurarin. c.

c. Ion-ion tertentu : Ca, Mg, Fe »» dapatIon-ion tertentu : Ca, Mg, Fe »» dapat membentuk ‘chelat’ dengan obat tertentumembentuk ‘chelat’ dengan obat tertentu » obat » obat tidaktidak dapat

dapat diabsorpsi. diabsorpsi. d.

d. Flora usus; Flora usus mengeluarkan enzim, misalnya penisilinase yangFlora usus; Flora usus mengeluarkan enzim, misalnya penisilinase yang mengaktivasi zatmengaktivasi zat aktif tertentu. aktif tertentu. e. e. Enzim-enzimEnzim-enzim f. f. Makanan .Makanan . Faktor-Fa

Faktor-Faktor ktor PatologikPatologik •• Gangguan Fungsi SekresiGangguan Fungsi Sekresi

Sekresi normal dalam tubuh dapat dikacaukan oleh keadaan psikis penderita :

Sekresi normal dalam tubuh dapat dikacaukan oleh keadaan psikis penderita : sekresisekresi distimulasi

distimulasi pada individu yang pada individu yang terangsang/marah;terangsang/marah; sebaliknya sebaliknya sekresi berkurangsekresi berkurang pada individu pada individu yang

yang depresif.depresif.

•• Gangguan Fungsi TransitGangguan Fungsi Transit

☻ Lamanya obat berada dalam lambung dipersingkat

☻ Lamanya obat berada dalam lambung dipersingkat dalam hal stenosis (penyempitandalam hal stenosis (penyempitan abnormal)

abnormal) dari pylorus, tukak dari pylorus, tukak lambung dekat lambung dekat pylorus, diabetes, dan pylorus, diabetes, dan myxoedemamyxoedema (pembengkakan kelenjar tyroid).

(pembengkakan kelenjar tyroid).

☻ Sebaliknya, waktu keberadaan obat dalam lambung dipersingkat dalam hal tukak ☻ Sebaliknya, waktu keberadaan obat dalam lambung dipersingkat dalam hal tukak duodenal, keadaan stress.

duodenal, keadaan stress.

☻ Lamanya atau cepatnya transit obat dalam saluran

☻ Lamanya atau cepatnya transit obat dalam saluran  cerna juga banyak  cerna juga banyak tergantung padatergantung pada sistem simpatika-parasimpatika.

sistem simpatika-parasimpatika. •• Gangguan Fungsi AbsorpsiGangguan Fungsi Absorpsi a.

a. Pengurangan areaPengurangan area untuk absorpsi; misalnya terdapat lesi/luka. untuk absorpsi; misalnya terdapat lesi/luka.  b.

 b. Modifikasi lingkunganModifikasi lingkungan intestinal; misalnya antibiotika spektrum luas dapat mengubah flora intestinal; misalnya antibiotika spektrum luas dapat mengubah flora dalam usus halus.

dalam usus halus. c.

c. Tidak adanyTidak adanya molekul a molekul untuk transpountuk transpor r obatobat, mengurangi absorpsi transport obat., mengurangi absorpsi transport obat. d.

Interaksi Obat Pada Proses Absorpsi A. Interaksi langsung

Interaksi secara fisik/kimiawi antar obat dalam lumen saluran cerna sebelum absorpsi. Hal ini dapat mengganggu proses absorpsi. Interaksi ini dapat dihindarkan bila obat yang  berinteraksi diberikan dengan jarak waktu minimal 2 jam.

B. Perubahan pH cairan saluran cerna

 Cairan saluran cerna yang alkalis misalnya akibat antasid akan meningkatkan kelarutan obat  bersifat asam yang sukar larut dalam cairan tersebut, misalnya aspirin.

 Akan tetapi suasana alkalis di saluran cerna akan mengurangi kelarutan beberapa obat bersifat  basa (misalnya tetrasiklin) dalam saluran cerna, dengan cara mengurangi absorbsinya.

 Berkurangnya keasaman lambung akibat antasid akan mengurangi perusakan obat yang tidak tahan asam sehingga meningkatkan bioavailabilitasnya.

C. Perubahan waktu pengosongan lambung dan waktu transit di dalam usus (Motilitas saluran cerna)

 Usus halus adalah tempat absorbsi utama untuk semua obat termasuk obat yang bersifat asam. Oleh karena itu lebih cepat obat sampai di usus halus, maka makin cepat pula absorbsinya.

 Dengan demikian, obat yang memperpendek waktu pengosongan lambung , misalnya metoklopropamid, akan mempercepat absorpsi obat lain yang diberikan pada waktu yang sama.

 Sebaliknya, obat yang memperpanjang waktu pengosongan lambung  misalnya antikolinergik, antidepresi trisiklik, akan memperlambat absorbsi obat lai n.

D. Perubahan Flora Usus

 Pemberian antibakteri berspektrum luas (misalnya tetrasiklin, kloramfenikol, ampisilin, sulfonamid) akan mengubah/mensupresi flora normal usus

 dengan akibat meningkatkan efektifitas antikoagulan oral (antagonis vitamin K) yang diberikan bersama, mengurangi efektivitas sulfasalazin, meningkatkan bioavilabilitas levodopa, dan mengurangi efektivitas kontrasepsi oral.

Memperpanjang Waktu Aksi Obat Dan Sediaan Oral Dengan Pelepasan Terkendali MEMPERPANJANG WAKTU AKSI OBAT

Kurva konsentrasi dalam plasma yang diperoleh setelah pemberian dosis penjagaan D yang disertai dengan atau tidak disertai dosis tambahan D* dengan rentang T yang sama dengan waktu T1/2 biologik obat. Bila harga D*/D = 2, maka keseimbangan segera terjadi setelah  pemberian dosis awal.

A. Sediaan dengan pelepasan atau aksi dipertahankan

Mula-mula melepaskan zat aktif dalam jumlah cukup untuk mendapatkan ketersediaanhayati yang dikehandaki atau untuk mendapatkan efek farmakologi secepatnya, dan dapat menjaga aktivitasnya dalam waktu yang lebih lama dari bila obat diberikan dalam dosis tunggal.

Laju pelepasan zat aktif setelah pelepasan dosis awal sama dengan laju peniadaan atau inaktivasi zat aktif.

B. Sediaan dengan aksi diperpanjang

Sediaan yang memberikan ketersediaanhayati yang diingin-kan dengan jumlah zat aktif yang cukup, atau mungkin ber-lebih (tapi tdk berbahaya) dibandingkan jumlah yang diperlukan untuk mendapatkan aksi terapetik yang serupa pada pemberian dosis tunggal.

Laju pelepasan zat aktif akan meningkat (yang dapat diperkirakan) dan waktu aksinya lebih lama dibandingkan dengan dosis tunggal.

Sediaan seperti penyediaan dosis tunggal, dan melepaskan dosis-dosis tunggal berikutnya dalam waktu tertentu setelah pemberian obat

Keuntungan Sediaan Dengan Pelepasan Terkendali

a) Pengobatan berkesinambungan »» dapat dihindari pemakaian pada malam hari.

 b) Pemasukan obat ke dalam tubuh terjadi secara tetap dan perlahan »» dapat dihindari terjadinya “puncak dan lembah” plasmatik yang dapat menggagalkan terapi.

c) Pengurangan atau penekanan efek samping yang disebabkan oleh terjadinya pelepasan zat aktif pada dosis tinggi yang menyebabkan puncak plasmatik yang tinggi dan diikuti “lembah”  plasmatik dengan efek terapetik yang tidak memadai.

d) Efektifitas tinggi karena kadar efektif dalam darah bertahan lebih lama, terutama untuk zat aktif dengan t ½ biologik singkat (kurang dari 6 jam). »» menghemat obat.

e) Obat yang diserap dengan proses penjenuhan (misalnya tiamin) akan diserap lebih efektif  bila diberikan sebagai sediaan dengan pelepasan perlahan daripada pelepasan obat.

Kerugian pemberian sediaan dengan aksi diperlama yang tidak dapat diabaikan

a) Risiko terjadinya penumpukan bila laju peniadaan lambat dan obat harus selalu bekerja selama 24 jam.

 b) Kesulitan pengeluaran obat dengan cepat bila terjadi toksisitas gawat atau alergi.

c) Dapatnya pengeluaran dan keteraturan efek farmakologik tergantung pada laju pengosongan lambung.

d) Sering terjadi perubahan skema pelapisan zat aktif bila obat tidak seluruhnya ditelan melainkan dipecah, digerus atau dikunyah, dengan resiko terjadi lewat dosis,  pelepasan tidak pada tempatnya dan sangat berbahaya terutama bila obat sangat aktif

PENDAHULUAN

Pemberian obat peroral merupakan cara pemberian yang paling alamiah untuk semua  bahan yang akan diserap oleh organ tubuh. Fungsi alat cerna adalah menyerap sebagian besar  bahan-bahan yang diperlukan untuk hidup. Cara pemberian obat per oral paling banyak

dipakai di luar lingkungan rumah sakit terutama untuk pengobatan sendiri.

Pada pemberian obat per oral harus dipertimbangkan hal-hal yang merupakan kontra indikasi, yaitu :

1. Keadaan patofisiologik penderita : suatu sediiaan antirematik tidak dapat diberikan per oral tanpa resiko dimuntahkan sebelum obat bereaksi.

2. Pada cairan lambung yang asam, zat aktif tertentu dapat dirusak oleh enzim pencernaan seperti lipase, penisilinase tertentu atau terjadinya pengikisan mukosa (natrium salisilat  berubah menjadi asam salisilat).

3. Enzim proteolitik dalam saluran cerna dapat merusak zat aktif polipeptida protein (insulin. Hormone, polipeptida, serum).

4. Enzim flora usus dapat pula berpengaruh pada selulase dan selulosa, penisilinase dan  penisilina.

5. Kadang-kadang terjadi interaksi antara zat aktif dan bahan cairan lambung dan selanjutnya membentuk senyawa kompleks yang sukar diserap, misalnya musin dan streptomisina, garam empedu dan ammonium kuartener.

6. Tujuan farmakokinetik tidak selalu dapat dicapai dengan pemakaian sediaan oral.

7. Beberapa zat aktif di metabolism pada membrane usus dan dengan demikian sebagian telah rusak saat memasuki aliran darah.

8. Harus dipertimbangkan pula kemungkinan adanya “efek lintasan pertama” (Test pass effect) dan adanya klirens hepatic yang merupakan proses metabolisme yang mengubah zat aktif menjadi bentuk yang tidak aktif, sehingga dengan demikian obat tidak dapat diberikan  per oral (misalnya lidokaina, progesterone, testosterone, estradiol dan lain-lain).

1. Mulut a. Anatomi

Mulut terbuka kearah belakang menuju cavum pharyngis. Bagian atas dibatasi oleh palatum, bagian bawah oleh dinding dasar mulut,  bagian samping oleh pipi. Dasar mulut bertumpu pada ligamen otot.

b. Fisiologi

-

Mukosa

Permukaan bagian dalam mulut lebih sempit, ditutupi oleh lapisan mukosa yang sangat tipis,  bening dan agak melekat : adanya ayaman kapiler “ tight junction” pada mukosa yang tipis

tersebut memudahkan penyerapan. Selanjutnya prinsip ini digunakan untuk pemberian zat aktif per lingual.

-

Pengeluaran air liur (saliva)

Air liur terutama mengandung enzim ptyalin yang merupakan suatu amylase dengan pH aktivitas optimum 6,7. Proses hidrolisa ptyalin terhadap amilum akan berlanjut sekitar 30 menit didalam lambung, walaupun pH-nya menurun karena bercampur dengan cairan lambung.

2. Lambung a. Anatomi

Lambung merupakan sebuah kantong dengan panjang sekitar 25 cm dan 10 cm saat kosong, volume 1 –  1,5 liter pada dewasa normal.

b. Fisiologi

Pengeluaran cairan lambung terjadi karena tiga proses yaitu : proses mekanik (kontak makanan dengan dinding lambung), proses hormonal (sekresi lambung) dan persarafan.

3. Usus halus a. Anatomi

Usus halus merupakan lanjutan lambung yang terdiri atas 3 bagian yaitu duodenum yang terfiksasi, jejunum dan ileum yang bebas bergerak. Diameter usus halus tergantung pada letaknya (2-3 cm) dan panjang keseluruhan antara 5-9 cm.

b. Fisiologi

Usus halus terdiri atas 5 lapisan melingkar, berupa jaringan otot (musculus) dan lapisan lender (mukosa). Lapisan yang paling dalam (lapisan mukosa) sangat berperan pada proses  penyerapan obat.

4. Usus besar (Kolon) a. Anatomi

Ileum dipisahkan dari usus besar oleh valvula ileocaecal   atau valvula BAUCHI, serabut-serabut lipatan otot menonjol ke dalam lubang saluran yang berfungsi mencegah aliran dari usus besar menuju usus halus.

Posisi usus besar seperti kerangka pigura. Berukuran panjang 1,4-1,8 meter dan diameternya kea rah distal semakin membesar. Usus besar dibedakan atas :

-

Usus besar menaik (Colon ascendens) dimulai dari caecum, segmen yang membesar dengan  bentukan vertikel berupa appendix/ usus buntu. Colon ascendens ini pendek berukuran sekitar

15 cm dan berdiameter cukup besar (6 cm) dan terfiksasi.

-

Usus besar melintang (Colon transfersum), mengambang dan berukuran panjang sekitar 50 cm dan berdiameter 4-5 cm. muncul dari sudut hepatic (flexura hepatica) menuju sudut limpa (lien) dan sebagian besar menempel pada lengkungan lambung

-

Usus besar menurun (Colon descendens), melekat dan relatifpendek (12 cm), berdiameter kecil (3 cm)

-

Colon ileocaecal, dilanjutkan dengan Colon pelvinal atau signoida yang muaranya lebih lebar. b. Fisiologi

Bila usus halus merupakan organ penyerapan maka usus besar merupakan agen penyerapan air, penampungan dan pengeluaran bahan-bahan feces.

B. VASKULARISASI LINTASAN PENYERAPAN 1. Mulut

a. Vaskularisasi darah

Vaskularisasi daerah lidah terutama dilakukan oleh arteria lingualis dan arteria facialis yang merupakan cabang arteria carotis. Pembuluh nadi balik terdiri atas :

-

Vena facialis dan kolateralnya

-

Vena lingualis, terutama vena raninus

Vena-vena tersebut bergabung membentuk vena besar dan masuk ke vena jugularis interna. Lengkungan palatum mendapat darah dari arteri maxilaris interna. Sedangkan vena maxilaris bertanggung jawab terhadap pembuluh darah balik yang bermuara di vena jugularis interna.

Darah vena dari daerah mulut mengalir ke jantung dan selanjutnya mengalir ke organ-organ tubuh lainnya dan kemudian memasuki hati. Jadi semua zat aktif yang diserap pada  jalur ini tidak segera mengalami metabolism hepatic yang dapat berakibat inaktivasi sebelum

diedarkan ke seluruh tubuh atau yang kita kenal sebagai “efek lintasan pert ama hepatik”.  b. Vaskularisasi getah bening

Pembuluh getah bening berasal dari semua bagian mulut. Pembuluh ini dapat mencapai limfonoduli yang sangat tersebar dan dengan demikian membantu penyerapan dan pembagian zat aktif tertentu.

2. Lambung a. Vaskularisasi darah

Debit darah pada lambung adalah 250 ml/menit. Pembuluh darah arteri yang mengalir ke lambung berasal dari arteria coeliaca yang mengikuti dua lekukan lambung. Sejalan dengan vena,darah arteri tersebut menuju hati dengan perantaraan vena porta, sehingga dengan demikian darah akan mengaliri lambung. Jadi zat aktif yang diserap di lambung akan melewati hati lalu di metabolism dan hal ini sering menyebabkan ketidakaktifan obat (efek lintasan hepar pertama).

 b. Vaskularisasi getah bening (limfe)

Pembuluh getah bening pada saluran cerna berasal dari jaringan sub mukosa dan sub serosa. Pembuluh tersebut berkumpul lagi dalam limfonoduli di sekitar pembuluh arteri besar dan dalam simpul yang lebih kecil di dekat collateral.

a. Vaskularisasi darah

Usus halus mendapatkan aliran darah dari pembuluh nadi (arteri) yang berasal dari ketiga cabang aorta abdominal dan kolateralnya. Pembuluh nadi balik (vena) berada pada  batasan yang kurang lebih sama dengan pembuluh nadi.

Jadi semua darah vena yang mengalir dari usus mengumpul pada vena aorta seperti saat mengalir dari lambung. Jadi zat aktif yang diberikan melalui mulut, penyerapannya pasti akan melewati hati (lintasan pertama hepatik) dan mengalami perubahan.

 b. Vaskularisasi getah bening

Usus halus mempunyai struktur anatomi yang menunjang fungsi penyerapan tersebut. 4. Usus Besar (Kolon)

a. Vaskularisasi darah

Usus besar mendapatkan aliran darah dari arteria mesentericum superior dan inferior. Pembuluh darah balik pada usus besar adalah :

-

Vena mesentericum superior   yang mengalirkan darah dari caecum  dan usus besar sebelah kanan.

-

Vena mesentericum inferior yang mengalirkan darah dari sigmoid  atau signoida.

Bila akan dirancang suatu obat per oral dengan penyerapan efektif pada saluran cerna, maka harus dipertimbangkan kemungkinan lewatnya obat melalui hati dan akibat-akibat yang ditimbulkan.

 b. Vaskularisasi getah bening (limfe)

Seperti pada semua saluran cerna , terdapat dua rangkaian pembuluh getah bening yaitu yang sub mukosa dan sub serosa. Jaringan ini dikeluarkan oleh limfonoduli coeliaca sub mukosa. Disamping kanan terdapat ileocoeliaca yang sangat penting.

C. PERSARAFAN

Pengeluaran empedu akan dirangsang oleh system saraf otonom, sehingga semua gangguan terhadap saraf dapat berpengaruh pada pengeluaran empedu. Jadi transit usus yang sangat cepat akan mengacau kesempunaan penyerapan zat aktif tertentu yang terionkan atau yang penyerapannya terjadi dengan cara aktif.

D. FAKTOR PATO-FISIOLOGI YANG BERPERAN PADA PENYERAPAN OBAT PER ORAL

 FAKTOR FISIOLOGIK  1. Permukaan Penyerap

Lambung tidak mempunyai permukaan penyerap yang berarti dibandingkan dengan usus halus. Lambung lebih merupakan organ penggetahan dibandingkan dengan organ  penyerap. Namun mukosa lambung dapat menyerap obat yang diberikan peroral, dan

tergantung pada keadaan, lama kontak menentukan terjadinya penyerapan pasif dan zat aktif lipofil dan bentuk tak terionkan pada pH lambung yg asam (asam lemah seperti asam salisilat, barbiturat).

Usus halus mempunyai luas permukaan penyerap 40-50 m2. Penyerapan ini dapat terjadi secara kuat pada daerah tertentu tanpa mengabaikan keasaman pH yang akan mengionisasi zat aktif atau menyebabkan pengendapan sehingga penyerapan hanya terjadi  pada daerah tertentu. Suatu alkaloida yang kuat dan terionkan dalam cairan lambung, secara teori kurang sediserap. Bila pH menjadi netral atau alkali, bentuk basanya akan mengendap  pada pH. Bentuk basa tersebut kadang-kadang sangat tidak larut untuk dapat diserap dalam  jumlah yang cukup. Leh sebab itu harus dirancang suatu bentuk sediaan dengan perlepasan

dan pelarutan zat aktif yang cepat.

2. Umur

Terjadinya keadaan dosis-lebih disebabkan oleh adanya penyerapan tak terkontrol. Pada bayi dan anak-anak, sebagian seistem enzimnya belum berfungsi sempurna sehingga dapat terjadi dosis lebih pada zat aktif tertentu yang disebabkan tidak sempurnanya  proses detoksifikasi metabolik, atau karena penyerapan yang tidak sempurna dan karena gangguan saluran cerna sebagai akibat adanya bahan tambahan tertentu yang tidak dapat diterima.

Oleh sebab itu pengaturan dosis obat pada bayi tidak dapat dihitung dengan rumus yang sederhana seperti pada orang dewasa, tetapi harus menggunakan fungsi berat badan.

Pada penderita tua, terlihat fenomena penurunan penyerapan dan kecendurungan menurunnya HCl lambung sehingga mengurangi penyerapan asam lemah.

Posologi pada penderita tua tampaknya sangat dipengaruhi oleh faktor individu. Secara sederhana pemberian obat pada keadaan tersebut harus dilaksanakan dengan sangat hati-hati.

Sifat membran biologik sel-sel penyerap pada mukosa pencernaan akan mempengaruhi proses penyerapan. Sifat utama lipida memungkinkan terjadinya difusi pasif zat aktif dengan sifat lipofil tertentu dari bentuk yang tak terionkan dilambung dan terutama diusus besar. Semua jenis transpor zat aktif diusus halus yang meliputi:

 Transpor dengan pembentukan pasangan ion

 Transpor sederhana

 Transpor aktif

 Pinositosis

Adanya berbagai mekanisme tersebut menyebabkan pelipat ganda kemampuan  penyerapan usus halus dibandingkan dengan kemampuan usus besar.

4. Laju Perlewatan

Laju transit dan waktu tinggal dilambung merupakan salah satu faktor yang sangat  penting, yang mempengaruhi intensitas penyerapan. Suatu zat aktif yang sukar diserap lambung seharusnya tidak tinggal lama dilambung. Oleh sebab itulah waktu pengosongan lambung sebaiknya diusahakan terjadi lebih cepat. Sebaliknya bila transit diusus berjalan lambat, hal tersebut menguntungkan bagi zat aktif yang hanya diserap pada bagian tertentu saluran cerna, terutama dalam hal transpor aktif. Contoh yang klasik adalah riboflavin yang diserap pada bagian atas usus halus. Bila obat dalam keadaan terlarut melewati daerah  penyerapan terlalu cepat maka penyerapannya menjadi sangat sedikit. Fenomena yang sama  juga terjadi pada tetrasiklina, fenisilina, seofulvin dan garam-garam besi (fe).

Kecepatan transit dilambung tak dapat dikontrol selama waktu makan dan gumpalan makanan meninggalkan lambung bertahap dalam waktu yang lama ataupun singkat.

F aktor yang meningkatkan waktu pengosongan lambung

Faktor yang dapat meningkatkan waktu pengosongan lambung, daiantaranya adalah: Volume

Menurut beberapa peneliti, selama puasa lambung dapat menghasilkan beberapa ml/jam cairan asam bila dilakukan pemasangan pipa. Pada saat puasa di luar waktu makan dapat terjadi pengeluaran karena rangsangan. Psikis dan pada keadaan ini tampaknya lambung hanya mengandung cairan yang bersifat asam lemah. Pemberian sediaan padat per oral saat puasa sebaiknya disertai segelas air, agar mempercepat terjadinya peluruhan,  pelarutan dan transit.

Sekresi lambung dapat terjadi akibat timbulnya suatu rangsangan subyektif, misalnya  bau yang tidak enak dan aspek yang menarik. Dengan demikian psikisme individu sangat

 berperan. Pada seseorang depresif, sekresi lambung akan meningkat mulai dari awal hingga akhir makan dan peningkatan ini sangat tergantung pada individu.

Dengan demikian nyatahlah bahwa sediaan yang diberikan peroral dapat mempunyai ketersediaanhayati yang berbeda-beda tergantung pada cara penelanan:

 Dengan atau tanpa air (peningkatan laju pelarutan, penurunan derajat keasaman karena  pengenceran, proses transit dipercepat bila subyek berpuasa)

 Sebelum atau selama makan, awal akhir makan : keasaman dan sekresi proteolitik akan meningkat pada akhir makan.

Karena pelarutan dilambung selama waktu makan sulit dikendalikan dan adanya resiko  peresapan zat aktif oleh makanan maka lebih disukai pemberian obat diantara waktu makan atau sebelumnya. Namun bila diinginkan pengurangan efek iritasi yang mungkin terjadi pada mukosa lambung maka pemberian obat dapat diberikan saat makan.

Sangat mudah dilihat bagaimana volume makanan dalam lambung yang bertambah dapat meningkatkan pengosongan dari lambung. Akan tetapi, hal ini tidak terjadi karena alasan yang diharapkan. Tekanan yang meningkat dalam lambung bukan penyebab  peningkatan pengosongan karena pada batas-batas volume normal, peningkatan volume tidak menambah peningkatan tekanan dengan bermakna,. Sebagai gantinya, peregangan dinding lambung menimbulkan refleks mienterik lokal dan refleks vagus pada dinding lambung yang meningkatkan aktivitas pompa pilorus. Pada umumnya, kecepatan pengosongan makanan dari lambung kira-kira sebanding dengan akar kuadrat volume makanan yang tertinggal dalam lambung pada waktu tertentu.

 Konsistensi isi lambung

Kekentalan cairan lambung sangat berperan dan pemberian obat saat puasa bersamaan dengan segelas airakan menngkatkan secara nyata laju pelarutan tersebut lebih encer dari “sop encer”.

 Keasaman

Keasaman (pH) cairan lambung selama mendekati satu, tetapi karena adanya pengenceran biasanya pH dapat berada antara 1 dan 3.

Pengukuran pH sekresi lambung pada umumnya dilakukan dengan pengambilan melalui pipa, sedangkan pengukuran pH pada binatang dilakukan dengan menusukan fistula ke lambung melalui kulit. Tehnik yang pertama dapat menimbulkan trauma dan komposisi cairan lambung setelah eksitasi mekanik mungkin berada dengan komposisi yang dihasilkan  pada keadaan fisiologi. Hal yang sama terjadi bila lambung dirangsang oleh bahan-bahan

tertentu seperti histamin. Bila penggunaan fistula pada hewan mempunyai masalah ekstrapolasi klasik, maka hal yang sama berlaku pula pada manusia.

Pengukuran pH cairan lambung dengan elektroda gelas yang dimasukan kedalam lambung memberikan hasil yang baik.

 Kandungan bahan-bahan tertentu yang berada disaluran cerna.

Kandungan bahan berlemak, asam lemah, bahan pencerna daging, gula. (bahan-bahan tersebut terinduksi oleh kontak dengan mukosa duedenum, sekresi hormon, esterogastron, dan akan menhambat pengosongan lambung).

 Keadaan emosi

kegembiraan dapat mempercepat pengosongan lambung dan sebaliknya ketakutan dapat memperlambat pengosongan lambung.dan dapat menyebabkan penutupan pylorus.

Para peneliti menyimpulkan bahwa gerakan lambung tidak sangat kuat dan terjadi secara peristaltik. Gerakan tersebut merupakan gelombang kontraksi yang dimulai dari daerah fundus bagian tengah dan berpindah menuju pylorus. Gerakan dimulai 5-10 menit sesudah makanan masuk kedalam lambung dan terjadi selama 4-6 gerakan setiap menit dan selanjutnya mencapai pylorus dalam waktu 20 detik. Dengan demikian makanan tertimbun  pada lapisan berikutnya tanpa energi pengadukan. Adanya pengadukan di permukaan menjamin pencampuran yang lebih baik antara cairan lambung dan bahan yang akan diserap kecuali pada daerah pylorus yang gelombang geraknya lebh kuat. Hanya campuran isi lambung yang cukup encer yang dapat melewati pylorus secara bertahap.

Sediaan obat yang diserap tercampur dengan masa makanan tanpa benar-benar teraduk bila ia berada dalam daerah pylorus. Perlepasan, pelarutan dan penyerapan dilambung terjadi dengan hambat bila obat digunakan bersamaan atau setelah makan. Sebaliknya saat puasa dan disertai dengan segelas air, ketiga fase tahapan pre-disposisi obat akan terjadi secara efektif. Tetapi cairan dengan cepat memasuki duedenum, terutama bila yang ditelan berbentuk cairan dan diminum bersama segelas air. Dengan demikian saat puasa  pylorus akan terbuka atau terbuka sedikit dan pembukaan lambung pertama menyebabkan

obat segera memasuki duedenum dan pylorus segera menutup kembali.

Mekanisme pembukaan dan penutupan pylorus sesungguhnya masih kabur. Proses tersebut merupakan fungsi pH cairan duedenum (pylorus hanya dapat membuka bila pH di ddeudenum

Semua faktor yang berlawanan dengan yang telah disebutkan sebelumnya seperti keasaman, pengenceran, posisi berbaring pada sisi kiri akan mengaktifkan pengosongan lambung.

Bila akan dibuat sediaan obat dengan waktu tinggal dilambung yang relatif singkat maka harus dicoba menetralkan keassaman lambung dengan senyawa dapar pada pH yang lebih tinggi.

Pelewatan diusus halus

Adanya makanan mengaktifkan proses pelewatan diusus halus dan pada pagi hari diwaktu puasa pelewatan tersebut menjadi lambat. Pengeluaran empedu akan dirangsang oleh sistem saraf otonom, sehingga semua gangguan terhadap saraf dapat berpengaruh pada  pengeluaran empedu.

5. pH dan Perubahan pH karena formulasi

keasaman (pH) dan laju transit merupakan faktor penting yang mempengaruhi proses  pelarutan dan penyerapan. Derajat keasaman pH cairan saluran cerna berbatas 1-8 sehingga

memungkinkan terjadinya pelarutan sebagian besar zat aktif pada daerah tertentu disaluran cerna. Jadi pH merupakan faktor yang mempengaruhi seluruh proses penyerapan.

Perbedaan pH disepanjang saluran cerna memungkinkan berkembangnya pembuatan sediaan yang tahan cairan lambung atau sediaan dengan aksi terkendali. Penyalut selulosa atau amilum asetoftalat mempunyai sifat polielektrolit dan akan melarut sesuai dengan fungsi  pH, misalnya jenis Eudragit.

Perubahan pH dengan formulasi

Hampir tidak mungkin membuat formula yang sesuai dengan keseragaman pH seluruh usus, sebaliknya hal tersebut dapat dilakukan pada cairan lambung dengan tujuan untuk :

 meningkatkan ketersediaan hayatizat aktif yang tak larut pada pH lambung (asam salisilat menjadi lebih larut).

 Mengurangi iritasi bentik asam dari zat aktif (salisilat),

 Mencegah peruraian yang disebabkan oleh keasaman cairan lambung.

 pH cairan lambung dapat di tingkatkan dengan pemberian suatu senyawa asam (natrium  bikarbonat, kalsium karbonat, dan lain- lain), tetapi cara lebih klasik adalah dengan mengubah pH daerah difusi di sekitar partikel oleh dapar yang ada basa atau dengan menggunakan garam yang larut dari zat aktif asam.

6. Tegangan Permukaan

Tegangan permukaan pada cairan usus menurun karna adanya garam empedu.Hal yang sama terlihat paada cairan lambung yang mendapatkan masukan garam empedu. Tegangan permukaan cairan lambung berkisar antara 38-47 /dyne/cm2. Pengurangan tegangan permukaan akan memudahkan pembasahan dan pelarutan partikel yang semula  belum larut. Senyawa  –senyawa “choleretie” merangsang pengeluaran cairan empedu, sehingga akan meningkatkan pelarutan dan mempermudah pengemulsian dan penyerapan  bahan lemak dan vitamin yang larut lemak.

7. Kekentalan

Kekentalan juga menghambat proses bahwa kekentalan menghambat proses penyerapan yaitu dengan menghambat pembasahan partikel dan menekan laju pelarutan.

Kekentalan juga menghambat proses difusi molekul zat aktif saat proses pelarutan dimukosa penyerapan. Malahan dapat dikatakan bahwa kekentalan menghambat proses

transit dan terutama meningkatkan waktu-tinggal dalam lambung. Telah kita ketahui bahwa  pemberian segelas air bersamaan dengan pemberian zat aktif akan mempercepat proses  penyerapan. Bahan pengental yang digunakan dalam formulasi juga akan meningkatkan

viskositas cairan cerna.

8. Isi Saluran Cerna yang dapat Mengubah Aksi Zat Aktif  a. Musim

Senyawa ini merupakan mukopolisakarida alami yang melapisi saluran cerna, dapat membentuk kompleks dengan zat aktif dan menghambat proses penyerapan. Hal tersebut terjadi pada streptomisina, dihidrosterpromisina, antikolinergik dan penurunan tekanan darah golongan amonium kuarterner yang bentuk kompleksnya sangat kuat. Pemberian senyawa amonium kuartener yang inert secara farmakologik, dapat memperbaiki penyerapan zat aktif amonium kuartener dengan cara inhibisi kompetitif pada tempat aksi musim.

 b. Garam empedu

Konsentrasi garam empedu, bahan penurunan tegangan permukaan fisiologik berada diatas konsentrasi misiler kritik (CMC). Jadi dapat terjadi interaksi antara garam empedu dan zat –  zat aktif dengan miselinisasi yang dapat “ melarutkan “ zat aktif tertentu yang tidak larut dalam air dan dengan demikian memperbaiki penyerapannya. Hal tersebut terjadi bila zat aktif mempunyai sifat kimia tertentu sehingga dapat diserap dengan mudah. Pada keseimbangan antara bentuk bebas dan bentuk miselnya, bila bentuk bebas diserap dengan cepat maka media air segera “ diisi kembali “ oleh bentuk bebasnya yang dilepaskan oleh misel. Proses ini akan meningkatkan penyerapan, seperti yang telah diketahui sejak lama  berlaku untuk monogliserida, asam lemak dan vitamin larut-lemak, juga berlaku terhadap

sulfadiasina, fenolftalein dan steroida tertentu. c. Ion-ion tertentu : Ca, Mg, Fe.

Molekul-molekul tertentu dengan ion-ion bervalensi dua atau tiga, seperti kalsium atau magnesium akan membentuk kelat yang tak terserap.

d. Flora Usus

Flora usus mengeluarkan enzim, misalnya penisilinase yang menginaktifkan zat aktif ter tentu. e. Enzim

Enzim dapat merusak zat aktif tertentu, misalnya zat aktif peptida akan merusak oleh enzimproteolitik (insulin, ositosin). Dalam hal tertentu, enzim tersebut menyebabkan  peningkatan perlepasan obat dan mempengaruhi sifat sediaan yang tahan asam atau sediaan

 FAKTOR PATOLOGI

Faktor patologi berpengaruh pada 3 hal utama, yaitu pengetahan, pergerakan dan penyerapan. 1. Gangguan Fungsi Pengetahan

Psikis merupakan satu faktor yang dapat meningkatkan atau menghambat proses  pengeluaran getah. Pada orang pemarah akan terjadi peningkatan pengeluaran getah dan

sebaliknya akan terjadi hambatan pengeluaran getah pada seseorang yang depresif.

Pengeluaran getah lambung meningkat pada keadaan tukak duedenum yang mana  berlebihan asam dapat merusak aktivitas enzim pankreatik. Sebaliknya pengeluaran getah

lambung berkurang pada keadaan pH yang meningkat akibat tukak lambung, gastritis kronis,  penyakit beimer dan diabetes.

Tidak cukupnya pengeluaran getah empedu yang disebabkan oleh pembuntuan (obstruksi) saluran empedu akan menghambat penyerapan lemak dan vitamin yang larut dalam lemak.

2. Gangguan Transit

Waktu tinggal dalam lambung pada umumnya akan meningkat pada keadaan:

 Penyempitan pilorus ( stenose pylorus)

 Tukak lambung (ulkus ventriculi) pada bagian juxta pylorus

 Kelainan pembuluh darah tertentu

 Sprue

 Myxcodemia (salah satu bentuk peradangan kelenjar) Gerakan usus halus tergantung pada sistem simpatik dan

Semua hal yang berpengaruhi gerakan tersebut juga akan mempengaruhi waktu transit. Tukak duedenal menyebabkan gerakan duodenum yang berlebihan sedangkan sprue dan colitis ulcerosa (keradangan usus besar yang bersifat seperti tukak) umumnya menghambat gerakan usus.

3. Gangguan Penyerapan.

a. Pengurangan luas permukaan penyerap

 Pembedahan:  Gastrectomie  (berpengaruh pada luas permukaan penyerap, pemotongan usus (pengaruhnya tergantung pada panjang dan letak pemotongan)

 Anomali atau cacat pada mukosa permukaan, baik karena bawaan atau karena perolehan :entropati pada gluten, intoleransi selektif pada karbohidrat dan pertumbuhan mikroba.

 Penambahan senyawa anti mikroba atau anti parasit dapat memutuskan ikatan konjugasi garam empedu (akibat terjadi kesalahan penyerapan lemak dan vitamin yang larut lemak), dan merusak zat aktif sebelum diserap (vitamin B12).

 Adanya bahan obat antimikroba berspektrum luas dapat mengganggu keseimbangan flora usus, misalnya neomisina dapat merintangi kerja. Lipase pankreatik dan garam empedu

E. EVALUASI BIOFARMASETIK 

Langkah pertama adalah mengetahui apakah sediaan dengan perlepasan zat aktif yang terkendali telah terbukti.Dengan pengenalan sifat fisika-kimia zat aktif dapat diperkirakan efek farmakologik dan farmakokinetiknya.

Langkah kedua adalah mendapatkan parameter farmakokinetiknya yang diperlukan untuk menghitung jumlah obat yang diberikan pada tahap awal dan pada tahap perlepasan terkendali. Dari data yang diperoleh setelah pemberian larutan obat secara intravena atau  peroral, maka dapat dihitung tetapan laju penyerapan Ka, tetapan laju peniadaan ke dan waktu paruh t1/2 biologik, waktu untuk mencapai puncak dan intensitas puncak plasmatik

sebagai fungsi dosis yang diberikan. Dari data klinik dapat diketahui konsentrasi terapetik saat diperlukan dan yang harus bertahan selama 10-12 jam (pada kondisi normal sehingga dapat diketahui hubungan antara kadar dalam darah dan aktivitas terapetik).

Langkah ketiga adlah pemilihan bentuk sediaan yang sesuai dengan perlepasan terkendali yang optimun. Setiap bentuk sediaan berbeda dan harus diuji perlepasan zat aktif in vitro dan in vivo.

Langkah keempat adalah menetapkan laju perlepasan zat aktif dari sediaan. Dengan demikian perubahan pemakaian zat tambahan atau cara pembuatan sediaan akan disesuaikan dengan skema perlepasan terhadap laju perlepasan yang dikehendaki.