APLIKASI KENDALI OPTIMUM DALAM
PENENTUAN INTERVAL WAKTU DAN DOSIS OPTIMAL PADA KEMOTERAPI KANKER
Yopi A. Lesnussa
1, Subchan
21
Mahasiswa Pascasarjana Jurusan Matematika, FMIPA-ITS
2
Dosen Jurusan Matematika, FMIPA-ITS
email : 1 [email protected]
2 [email protected]
ABSTRAK
Konstruksi model matematis dari suatu fenomena dalam bidang matematika biologi merupakan hal yang sangat penting. Salah satunya dapat diterapkan dalam proses kemoterapi kanker. Sebagai salah satu penyakit yang mematikan, pengobatan kemoterapi kanker perlu dioptimalkan untuk mencegah proliferasi sel yang tidak terkendali. Namun proses kemoterapi yang tidak tepat, dapat berakibat fatal bagi pasien penyakit kanker. Sehingga interval waktu dan dosis yang tepat dalam kemoterapi sangat efektif untuk mengurangi ukuran kanker. Permasalahan kemoterapi kanker dimodelkan sebagai permasalahan optimal dimana penentuan dosis obat optimum merupakan fungsi tujuannya. Permasalahan optimal selanjutnya ditransformasikan menjadi permasalahan pemograman nonlinier (PNL), yang selanjutnya diselesaikan dengan software pemograman nonlinier (PNL).
Kata Kunci : Kendali optimum, Kemoterapi kanker, Dosis optimum
PENDAHULUAN
Kanker adalah segolongan penyakit paling berbahaya yang ditandai dengan pembelahan sel yang tidak terkendali. Sel-sel tersebut mampu menyerang jaringan biologis lainnya dengan pertumbuhan langsung di jaringan yang bersebelahan (invasi) atau migrasi sel ke tempat yang jauh (metastasis). Pertumbuhan yang tidak terkendali tersebut menyebabkan mutasi di gen vital yang mengendalikan pembelahan sel. Beberapa mutasi dapat mengubah sel normal menjadi sel kanker. Mutasi dapat terjadi secara spontan ataupun diwariskan. Penyakit kanker disebabkan oleh beberapa faktor, antara lain : virus, kecanduan rokok, radiasi sinar ultraviolet, zat kimia, makanan berlemak, faktor keturunan, dan lain-lain. (Macdonald, dkk., 2005)
Penyakit kanker merupakan salah satu penyebab kematian terbesar di dunia, oleh karena
itu perlu perawatan sejak awal. Beberapa jenis pengobatan penyakit kanker antara lain : bedah
(operasi), radioterapi, kemoterapi, terapi hormon, immunoterapi, dan kombinasi. (Pinky, dkk.,
2008). Kemoterapi adalah tindakan/terapi pemberian senyawa kimia (obat kanker) untuk
mengurangi, menghilangkan atau menghambat pertumbuhan parasit atau mikroba di tubuh
pasien (hospes). Obat-obatan yang sering digunakan dalam kemoterapi misalnya golongan
siklofosfamid, methotreksat, dan beberapa obat sitotoksik seperti amsacrine, cisplatin,
cyclophosphamide, cytarabine, mustine, anthracycline, dan lain-lain. Kemoterapi bertujuan
untuk membunuh atau minimumkan proliferasi sel kanker, sehingga sel tidak mampu
memperbanyak diri. Kemoterapi bisa diberikan secara tunggal atau kombinasi. Kemoterapi
dengan dosis obat yang berlebihan atau tidak tepat dapat membunuh atau merusak jaringan dan
sel tubuh yang normal, serta menyebabkan efek samping bagi penderita penyakit kanker seperti
lemas, mual dan muntah, gangguan pencernaan, rambut rontok, otak dan saraf mati rasa, kulit
kering dan berubah warna, dan lain-lain. Obat kanker merupakan obat spesialistik sehingga
batas keamanannya begitu sempit dan hanya dibenarkan penggunaannya oleh dokter yang
berpengalaman di bidang pengobatan ini. Karena itu durasi dan dosis obat yang tepat sangat
penting dalam pengobatan kanker (Nany, 2000).
Di bidang matematika biologi, fenomena ini dapat diselesaikan dengan mengkonstruksi suatu model matematis dan menerapkan teori kendali optimal untuk menentukan kapan dan sejauh mana dosis yang tepat dalam proses kemoterapi kanker (Preziosi, 2003). Beberapa penelitian di bidang kendali optimum untuk kemoterapi kanker antara lain : Swan & Vincent (1977), meneliti tentang pertumbuhan Gompertzian dari Immunoglobulin G (IgG) pada berbagai jenis sel myeloma dan mengembangkan suatu persamaan differensial tunggal dari reaksi obat pada sel. Swan G. W. (1990), meneliti tentang interaksi teori kendali optimum dengan kemoterapi kanker yang meliputi 3 bidang yaitu melibatkan model kinetik pertumbuhan miscellaneous, model siklus sel dan klasifikasi model. Model meliputi populasi sel normal dan sel tumor. Martin (1992), meneliti obat-obatan anti kanker yang ditujukan untuk meminimalkan ukuran tumor dimana secara analitik gradien dari semua konstrain dikonstruksikan dan masalah diselesaikan secara umum dan dengan menggunakan persamaan Gompertz untuk menggambarkan pertumbuhan populasi dari sel kanker dan persamaan Bellman untuk konsentrasi obat pada kemoterapi kanker. Matveev, (2002) meneliti tentang teori kendali optimum untuk menganalisis bagaimana menghitung pengaruh negatif dan kendala dari tumor pada sel normal yang mempengaruhi penerapan obat optimum dalam kemoterapi kanker dan menentukan aturan optimum yang meminimalkan sel kanker pada akhir periode terapi dengan mempertahankan populasi sel normal. de Phillis, dkk., (2007) meneliti tentang hubungan kendali optimal dengan terapi obat dan menguji atau membandingkan berbagai strategi pengendalian optimal termasuk kendali kuadrat, kendali linier dan ruang kendala. Pinky (2008), meneliti tentang masalah kendali optimum yang dirumuskan dan diselesaikan untuk model sel cycle nonspesifik dan sel cycle spesifik sehingga mendapatkan jadwal kemoterapi yang efektif untuk meminimalkan ukuran tumor dan membatasi kerusakan pada sel normal. Itik, dkk. (2009), meneliti tentang model pertumbuhan tumor yang diselesaikan oleh suatu sistem persamaan populasi dinamik yang didasarkan pada persaingan antara sel normal dan sel tumor.
Simulasi model pertumbuhan kanker dilakukan untuk mengetahui pola pertumbuhan kanker dan aplikasinya untuk meningkatkan terapi kanker, yakni sebagai perangkat untuk memahami dinamika respon obat dalam tubuh. Kendali optimal kemoterapi sangat dibutuhkan untuk mengoptimalkan efek pemberian obat dengan cara mengatur dosis obat dan rentang waktu pemberian obat, sehingga dalam penelitian ini ditujukan untuk bagaimana menentukan interval waktu dan dosis optimal dalam kemoterapi kanker. Teknik optimal digunakan untuk mengembangkan strategi optimal kemoterapi. Model matematis dari masalah ini dapat disimulasi dengan menggunakan software DOTcvpSB (Dynamic Optimization Toolbox Control Vector Parameterizations System Biology), (Hirmajer, dkk., 2009).
BAHAN DAN METODE
Suatu sistem kendali secara umum diberikan oleh persamaan : )
, ( u x F
x & = (1)
Dimana x ∈ R
nadalah variabel ruang dan u ∈ U adalah variabel kendali. Suatu problem kendali optimum, untuk meminimumkan indeks performa (cost functional) secara umum dapat ditulis ke dalam tiga bentuk :
Bentuk Bolza
[ ] + ∫ ( )
∈
=
T f U f
u
J x t p t L x t u t p t dt
0
, ), ( ), ( ,
), (
min ϕ (2)
Bentuk Lagrange
( )
∫
∈
=
T U
u
J L x t u t p t dt
0
, ), ( ), (
min (3)
Bentuk Mayer
[ x t
fp t
f]
J ( ), ,
min = ϕ (4)
Dengan fungsi vektor keadaan
{ x t R x
ii n }
n
f
] , 1 , ...,
, 0 [
: → =
χ = (5)
Dan fungsi vektor kendali
{ u t U R u i m }
U = : [ 0 ,
f] → ⊂
m i, = 1 , ..., (6) Subjek untuk konstrain-konstrain sebagai berikut :
( x t u t ) f R
n mR
nf
x & = ( ), ( ) :
+→
diketahui x
R x
x ( 0 ) =
0∈
n 0( x t t ) R R R R p n t
fdiketahui
pn p
f
f
), 0 : , ,
( = ∈ ψ ×
+→ ≤
ψ (7)
( x t u t ) R
qC R
n mR
qC ( ), ( ) ≤ 0 ∈ :
+→
( ) x t R
sS R
nR
sS ( ) ≤ 0 ∈ : →
dengan Indeks performa (fungsi objektif) menggambarkan suatu ukuran kualitatif dari performa sistem waktu (Subchan, 2009).
HASIL DAN DISKUSI
Model Matematika untuk Kanker
Model matematika yang dikembangkan dalam penelitian ini terdiri dari : tiga model populasi sel, diantaranya sel kanker, sel effektor-immun dan sel sirkulasi limposit serta satu model konsentrasi obat dalam peredaran darah. Komponen sistem kekebalan tubuh (immun), meliputi populasi sel effektor-immun yang secara aktif berfungsi membunuh sel tumor sedangkan populasi sel sirkulasi limposit berfungsi mengawasi atau menekan peningkatan kerusakan sel akibat efek samping kemoterapi.
Sehingga sistem dari persamaan differensial yang digunakan menggambarkan pertumbuhan, kematian, dan interaksi dari masing-masing populasi dengan pengobatan kemoterapi yang diberikan oleh sistem berikut (de Phillis L.G, dkk., 2007):
MT K NT c bT aT
T & = ( 1 − ) −
1−
T(8)
MN K pNT T N
h g T fN
N − −
N+ +
−
= α
1& (9)
MC K C
C & = α
2− β −
C(10)
) (t V M
M & = − γ +
M(11)
Dengan populasi sel kanker, populasi sel kekebalan dan konsentrasi obat dalam waktu t dinotasikan sebagai berikut :
T(t) : Populasi sel kanker
N(t) : Populasi sel effektor-immun C(t) : Populasi sirkulasi limposit M(t) : Konsentrasi kemoterapi obat
Setiap persamaan diatas memiliki kondisi awal secara umum, yaitu :
0 0
0
0
, ( 0 ) , ( 0 ) , ( 0 )
) 0
( T N N C C dan M M
T = = = =
Dimana setiap nilai awal bernilai positif.
Pada persamaan (8) populasi sel kanker diasumsikan tumbuh secara logistik, walaupun sel
kanker dibunuh oleh sel effektor melalui aksi masa dinamik. Persamaan (9) pada sel effektor
memiliki laju konstanta sumber α
1dan -fN merupakan laju kematian seimbang. Sel effektor
juga direkrut oleh sel kanker melalui persamaan Michael-Menten g
hT+T. Sirkulasi sel limposit
pada persamaan (10) memiliki laju konstanta sumber α
2dan − β C merupakan bentuk
kematian seimbangnya. Pada persamaan (11) V
M(t ) menotasikan pengobatan pada konsentrasi kemoterapi dan γ M merupakan kemunduran sistem secara seimbang untuk konsentrasi.
Tabel 1. Estimasi Nilai parameter.
No. Parameter Unit Deskripsi Nilai Estimasi 1. a hari
-1Laju pertumbuhan kanker 4,31 x 10
-32. b sel
-11b
adalah kapasitas kanker 1,02 x 10
-143. c
1sel
-1hari
-1Pembagian sel kanker dibunuh oleh
sel effektor
3,41 x 10
-104. f hari
-1Laju kematian sel effektor 4,12 x 10
-25. g hari
-1Laju rekruitment sel effektor
maksimum oleh sel kanker
1,5 x 10
-26. h sel
2Koefisien steepnes dari kurva
rekruitment sel effektor
2,02 x 10
17. K
C, K
Nhari
-1Pembagian sel effektor dan sirkulasi
limposit dibunuh oleh kemoterapi
6,00 x 10
-18. K
Tsel
-1Pembagian sel kanker dibunuh oleh
kemoterapi
8,00 x 10
-19. p sel
-1Laju inaktivasi sel effektor oleh sel
kanker
2,00 x 10
-1110. α
1sel hari
-1Konstanta sumber dari sel effektor 1,20 x 10
411. α
2sel hari
-1Konstanta sumber dari sirkulasi
limposit
7,50 x 10
812. β hari
-1Laju kematian dari sirkulasi limposit 1,20 x 10
-213. γ hari
-1Laju penurunan kemoterapi obat 9,00 x 10
-1Analisis Sistem Dinamik
Sistem dinamik dari persamaan (8)-(11) dapat dianggap sebagai suatu titik tetap dan dapat ditentukan karakteristik stabilitasnya. Jika V
M(t ) adalah suatu konstanta dengan nilai
M
M
t V
V ( ) = , maka persamaan (11) dapat menjadi : )
(t V M
M & = − γ +
M) ( 0 = − γ M + V
Mt
γ
MM = V (12)
Substitusi nilai M pada persamaan (11) ke persamaan (10) diperoleh : MC
K C
C & = α
2− β −
CMC K C −
C−
= α
2β 0
M C
V C K
= + β γ
γ α
2(13) Juga untuk persamaan (8) didapat
MT K NT c bT aT
T & = ( 1 − ) −
1−
T[ a bT c N K M ]
T − − −
T= ( 1 )
10 (14)
Untuk T = 0 terdapat suatu titik keseimbangan (equilibrium), sehingga jika disubstitusikan ke persamaan (9), diperoleh :
MN K pNT T N
h g T fN
N − −
N+ +
−
= α
1&
MN K pNT T N
h g T
fN − −
N+ +
−
=
10 α
M N
V K N f
= + γ
γ α
1(15) Untuk analisa kestabilan dari titik keseimbangan T = 0 , dapat dibentuk matriks Jacobian dari persamaan (8)- (11), sebagai berikut :
( )
( ) ( )
−
−
−
−
− +
−
−
− +
−
−
−
−
− +
−
+ +
γ β
0 0
0
0 0
0 0 2
2
1 1
C K M K
N K g
M K pT f gN
pN
T K T
c M
K N c a abT
C C
T N h
T T N
h h
T T
Dengan mensubstitusi nilai T = 0 , dapat diperoleh matriks berikut :
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
γ β
0 0
0
0 0
0
0 0
1
0
C K M K
N K M
K f pN
M K N c a
C C
N N
T
Dengan cara membentuk matriks diatas ke dalam bentuk matriks partisi 2 x 2 dan menggunakan prinsip matriks segitiga atas dan matriks segitiga bawah, maka dapat diperoleh nilai eigen, sebagai berikut :
M K N c a
e
1= −
1−
TM K f
e
2= − −
N(16)
M K e
3= − β −
Cγ
−
4
= e
Substitusi nilai M, C dan N pada persamaan (12)- (15) pada nilai-nilai eigen diatas, diperoleh γ
γ
γ
α
T MM N
V K V K f a c
e −
− +
=
1 11
γ
MN
V f K
e
2= − − (17)
β K
Cγ V
Me
3= − −
γ
−
4
= e
dimana semua parameter positif e
2, e
3, e
4bernilai negatif. Sehingga pada titik keseimbangan
= 0
T berlaku stabil asimtotik lokal, dengan
1
0
1
− <
− +
γ γ
γ
α
T MM N
V K V K f
a c (18)
Ketika V
M= 0 (tidak ada pengobatan), substitusi nilai V
M= 0 ke M, C, dan N persamaan (12)-(15), maka diperoleh :
= 0 T ,
N = α f
1, β
α
2=
C dan M = 0
Titik-titik ini dengan menggunakan nilai-nilai estimasi parameter yang diberikan pada tabel 1, hasilnya tidak akan memenuhi persamaan (18). Tetapi ketika V
M= 1 maka diperoleh :
= 0 T ,
γ
= 1 M ,
γ
α
KN
N f
= +
1, dan β γ
α
KC
C = +
2Titik-titik T, M, N dan C, yang baru ini merupakan titik tetap stabil karena memenuhi persamaan (18). Ini mengindikasikan bahwa jika pengobatan diterapkan secara optimal pada waktu yang tepat maka keseimbangan kanker akan semakin stabil atau menuju ke nol.
Masalah Kendali Optimum
Masalah kendali optimum yang akan dioptimalkan adalah dosis obat optimal untuk meminimalkan ukuran populasi sel kanker. Bentuk kendali optimum yang akan diteliti dalam penelitian ini adalah bentuk kendali kuadratik, yang dikenakan pada suatu fungsi objektif untuk meminimalkan ukuran populasi sel kanker, sehingga dapat diperoleh dosis optimal yang tepat.
Fungsi objektif (indeks performa) yang akan diminimalkan yaitu :
∫ +
=
tf
M
M
T t V t dt
V J
0
2
( ) ) 2
( )
( ε
(19)
Simulasi Numerik dan Analisa Hasil Simulasi
Simulasi dari model matematika untuk populasi sel kanker, sel effektor-immun, sel limposit dan konsentrasi obat, diselesaikan dengan menggunakan program DOTcvpSB versi R2010_E3 (Dynamic Optimization Trajectory Control Vector Parameterization System Biology) yang adalah suatu toolbox matlab untuk optimisasi dinamik dalam sistem biologi (Hirmajer, dkk., 2009). Hasil simulasi ini bertujuan untuk mendapatkan nilai optimasi secara numerik dari fungsi kendali kuadratik yang mengindikasikan dosis obat optimal, dengan menggunakan estimasi nilai parameter pada tabel (1).
Proses simulasi sel kanker, sel kekebalan dan konsentrasi obat dilakukan dengan waktu awal t
0= 0 dan waktu akhir tetap t
f= 100 , nilai variabel kendali untuk dosis obat V
Mberkisar antara 0 dan 1. Simulasi dilakukan untuk waktu proses kemoterapi kanker selama 100 hari. Kondisi awal masing-masing populasi sel sebagai berikut : ukuran populasi awal sel kanker 1 x 10
7sel, populasi awal sel effektor-immun sebesar 3 x 10
5, populasi awal sirkulasi limposit sebesar 6 , 25 x 10
10. Pada gambar (1)-(4) berikut menunjukan trayektori variabel ruang dan variabel kendali dari hasil simulasi model matematika kemoterapi kanker.
Gambar 1. Grafik Populasi Sel Kanker untuk
0
0
