Kontribusi Stres Oksidatif Terhadap Neuropatologi Demensia Pada Penyakit Alzheimer.

UNIVERSITAS ANDAI.TS

KONTRIBUSI

STRT,S

OKSIDATIT

TIR,HADAP

NEUROPATOBIOTOGI

DT,MT,NSIA

PADA

PI,T{YAKIT

ALZHEIMT,R

QIeh:

YANWIRASTI

Pidato Pada ljpacara Pengu-kuhan

Sebagai Guru Besar Anatomi

Pada Fakultas Kc.iokteran Universitas Andalas Disanrpaikan pada Rapat Senat Luar Biasa

Universitas Andalas

Ornng ynng nrcriugglt kesempatnn knltth dengon ornng yang mernih

Bismillahirrahmaanirrahirn...

Assalamu'al aikurn warahmatullahi wabarakaiuh

Bapak Rektor selaku Ketua Senat Universitas Andalas yang saya

hormati, Para

Guru

Besar arrggota Senat Universitas Andalas,

Pimpinan Uliversitas

Andalas

dan

Fakultas

di

lingkungan Universitas Andalas, Bapak-bapak,

Ibu-ibu

para

undangan clan

hadirin yang saya muliakan.

Dengan

hati

yang bersujud

kepada

Allah

SWT

seraya

mengumandangkan salam shalawat kepada Rasululiali SAW dan keluarganya, saya pa-njatkan

puji

syukur yang seCalam-dalanruya kehadirat Allah SWT yang telah memberikan segala-gaianya, karunia, taufik dan hidayahlJya, sehingga saya mendapat kekuatan, ketabahan

serta

tunturranNya

untuk

mendapatkan kesempaLan berdiri

dihadapan Bapak-bapak

dan

Ibu-ibu pada rapat

senat terbuka Universitas Andalas ini.

Selanjutnya izinkan saya menyampaikan ucapan terirnakasih yang sebesar-besarnya kepada Bapak Rektcr Universitas Anda.las atas

dukungannya, kesenrpatan dan fasilitas yang beliau berikan, sehingga hari ini saya ciapat menyampaikan Pidato Pengukulian ini.

Sai'a juga menyampaikan ucapan rasa hormat, terimakasih dan penghargaan

yang

sang,at

tinggi

kepada Bapak-bapak, Ibu-ibu, saudara-saudari, para mahasiswa yang

telah

meluangkan waktu untuk menghadiri acara ini.

Hadirin yang sayl muliakan,

..

I(ONTITIBUSI STRtrS OKSIDATIF ,I'[RI

IADAP NEUROPATOBIOLOGI DEMENSTA PADA PENYAKIT AIZHEIMER''

LIad i rin yang sayl muliaka n,

Stres oksidatii adalah suatu keadaan yang tidak seimbang antara produksi Resctive Oxygen Species (r?OSl dengan sistim pertahanan

anti

oksidan. ROS, seperti namanya berasal

dari

oksigen (O,), senya',va yang diperlukan oleh semua organisme aerobik, terrnasuk manusia, Dalam keadaan aerobik tersebut, oksigen sangat berperart dalam berbagai proses metabolisme. Sebagian kecil dari oksigen

ini

yaitu

sekitar

5-1,0yo akan mengaiaini

reduksi

menjadi senyavua oksigen

yang

reaktif

seperi superoksida

anion (O:'),

hidrogen peroksida (H,O,) dan radikal hidroksil (OH').

Secara prinsip, stres oksidatif disebabkan oleh 2 faktcr yaitrr: 1. Gangguan pada sistim peltalianan antioksidan tubuli. Ganggtran

ini

dapat berupa

induksi

atau represi proteiu yang

teliibat

di dalam sistirn

ini

ataupun al<jbat kekurangan

diet anti

oksidan ataupun bahan-bahan diet e.sensial lainnya.

2. Peningkatanproduksi ROS

Secara berkesinambungan

tubuh

akan rneningkatkan produksi ROS melalui reaksi redok biokirrliawi yang nelibatkan oksigen,

akiivasi yang berlebilian

dari sel

fagositosit

pada

penyakit

inflamasi yang icronis. Peningkatan produksi ROS dapat pula berasal

dari

respons terhadap radiasi,

sinar

ultraviolet, yang banyak

terjadi

pada nelayan

dan

petani,

polusi

lingkungair, merokok, olah raga yang berlebihan, iskemia, serta penSSunaan

bahan kimia dan industri.

ITadirin yang soya muliqkan,

Stres oksidatif akan menimbulkan kerusakan jaringan tubuh yang dinamakan kerusakan oksidatif. ROS dapat menyerang seluruh tipe blornolekul, terutama adalah asam lemak tak jenuh yang merupakan komponen fosfolipiC penyusun membran sel, DNA yang merupakan peralgkat genetik sel serta protein yang memegang peranan penting

seperti

enzim,

r'esepior,

anti

bodi

pernbentuk

ma'.riks

ser'[a sitoskleton.

Hadirin yang slya nuliakan,

Komponen terpenting dari menbran

lipid

adalah fosfclipid dan glikolipid. Kedua asam Iernak ini mengandung asarn lemak tak jenuh yang sairgat rawan terhadap serangan radikal bebas, terutalna radikal

hidroksil. Bila radikal hidroksil bereaksi dengar asarn lemak tak

jenuh

ini,

rnaka akan terjadi reaksi rarrtai yang dikenal sebagai

peroksidasi lipid.

Secara umum, peroksidasi

lipid

akair menyebabkan penurunan pengaliran cairan

inelalui

mernbran.

Hal

ini

akan meningkatkan kebocoran membran bilayer, sehingga permeabilitas meningkat.

Akibatnya tejadi pembengkakan pasif mitokondria, pembentukan vesilrula pada retikulurn endoplasma, kebocoran enzim dan ko enzim ke sel yang tersisa. Oksidasi yang berlanjut dari rantai samping asam lemak dan fragmeutasi asam lemak akan menyebabkan membran

kehilangan integritas,

sehingga

sel

akan

mati.

Produk

dari

fragmentasi asam lemak yang berupa aldehid dari hidrokarbon sangat

Hadirin yang slya muliakan,

Kerusakan oksidatif protein bukan saja merusak fungsi protein seperti kerusakan reseptor, enzim,

jalur

transduksi sinyal, trarrspor'

protein

dan

enzim, juga berkontribusi

terhadap

kerusakan biomolekul, Protein yang teroksidasi dikenal sebagai benda asing oleh sistirn imun, sehingga menjadi pencetus pembentukan antibodi dan kemungkinan meniurbulkan reaksi auto imun.

Kerusakan oksidatif dapat terjadi karena sera.ngan langsung ROS

ataupun akibat produk

akhir

peroksidasi

lipid,

sehingga

menimbuikan

apa yang

disebut

AGE

(advanced glycocylated

endpLoducts)yang dapat merusak fungsi biologis protein.

Hcr)irin yang sayl rnuliakan,

,Akibat

_{kelusakan DNA oleh ROS, maka akarr terjadi pemutusan}

rantaii

DNA dan

modifikasi basa. Pemutusan

rantai

DNA

akan mengaktilkan enzim PARP (poly ADP-Ribose Polymerase), sehinga.

terjacii deplesi NAD+i NADP+ (nicotinamide adenine dinucletoide

I

nicotinamidc adenine dinucletoide _{f'hosphote), sehingga sel-sel} tidak dapa'. membuat ATP dan

mati.

Efek

ini

disebut sebagai suicide r€sponse, yang

terjadi

karena perbaikan

DNA

tidak

efisien darr

komplit untuk mencegah teibentuknya sel kanker. Modifikasi basa rii dalarn DNA akan menyebabkan mutasi, baik secara langsung atau selama usaha

scl untuk

rcplikasi atau pada

wakiu

perbaikan kerusakan DNA.

Hadirin yang saya muliakan,

Akibat stres oksidatil terjadi disregulasi Ca'*. Hal

ini

disebabkan kerusakan

mitokondria,

dimana mitokondria seperti

halnya

retikulum endoplasma berfungsi sebagai tangki penyirnpanan Ca".

Pada keadaan dimana terdapat produksi i{O.S yirrrl,i ltt:t lr:lrtl,rrtt tl,tr hrrangnya antioksidan dalanr uritokclrldliit,

akirtt

tttr:ltycltitlrkitti terbentuknya porus-porus yang terdapat pada tlrcrttlllatt tltitrrkortrlliit,

schingga

matriks mitokondria

berhubungan lattgsurrg, tlt:ttgitrt sitoplasma. Terbentuknya pot'us

ini

akan menyebabkan

isi

ruatliks mitokondria sepcrti iorr kalsiuin, substrat metabolik yang llcrrting

seperti

NADIJ keluar

dari

initokonciria, sehingga sintesa

Al'l)

berhenti.

Disamping itu peroksida juga metusak

sistin

pengembalian Ca-'

oleh retikulum endoplasma dan mengintervensi

efflux

Ca"

pada

terou'ongan

trans

tnembran. Hambaian

effIux

Ca't

akan mengakibatkarr akumulasi Can. Can sebagai tambahan toksin-toksin yang dihasilkan dapat meningkatkan masuknya

Ca'*

dengan cara berintei'aksi dengan saluran Catn ataupun peningatan perrneabilitas membran atas Ca*n.

Peiringkatan Ca'" akan menyebabkan disosiasi mikrofilamen aktif

dari

a-actrnin, suatu

protein

penghubung mikrofilamen dengan protein actin di dalam plasma. Ca'- iuga akari mengaktifkan protease tertentu yaitu colpoin yang mernecah ikatan protein octln, sehingga membran plasma menggelembung.

Aktivasi calpain

juga

akan menyebabkan perubahan

xantin

dehidrcgenase menjadi xantin oksidase yang inerupakan sumber pembentukan

Oi'.

Disamping itu

peningkatan

Ca'* juga

akan

mengaktifkan

Ca*'

dependent

endonuclease di dalam

inti

sr.l yang m.enyebabkan fragnentasi DNA, suatu hal yang penting untuk terjadinya apoptosis.

Hadirin yang s0y0 muliakan

Perubahan dan kerusakan oksidatif pada biomolekul ini disepakati berperan dalam perubahan degeneratifyang dianggap normal seperti

rematoid, penyakit neurodegeneraiif, arterioskleroris, diabetes dan perubahan neoplastik, Otak merupakan organ tubuh yang sangat sensitif terhadap kerusakan oksidatif' Hal

ini

disebabkan karena otak mengkonsumsi O, yang sangat tinggi yaitu mempunyai kebutuhan

basal 20%o, sehingga jaringan yang

realtif kecil

ini

menfmpan sejumlah besar O,.

Otak

orang

dewasa mengandung 10"-1.0"

sel

neuron

yang clisokong dan dilindungi oleh sel glia yang banyaknya dua kali lipat sel neuron. Neuron terdiri dari badan sel, denCrit, axon dan nervus terminal. Seluruh baglan neuron berisi mitokondria (menghasilkan ATP secara lokal). Sejumlah

neuron

yang ichusus didalam kortex serebri menerirna

input dari selian

ribu

sesama

neuron

dan selanjutnya mengirimkan pesan

ke

neuron }ainnya' Mekanisme komunikasi diantar:a neuron dilakukan

oleh

synaps yang dapat berupa eksitator ataupun inhibitoi.

Struktur axon dipelihara oleh neuronal sitoskletcn yang berisi

mikrotubulus, neurofilamen

dan aktin

mikrofilarnen. Neuronal sitoskieton ini meinfasiiitasi koinunikasi dianiara badan sel dan saraf terminal yarrg dapat menetnpuh jarak jauh. Irleuron ciengan axon yang parrjang nemelihara permukaan tnembran yang

luas dan

harus nrengangkut sejumlah material dari badan sel menuju axon dan saraf

terrninalnya ataupttn

mengangkut

sejumlah

material

dengan

brrrlawanan arah. Neuronal sitoskleton memainkan peranan penting

pada pengangkutan

ini,

disamping berfungsi sebagai pernelihara

struktur

n€ron.

Oleh

karena

itu

kerusakan neurofilamen akan

menyebabkan disfungsi neuron, degenerasi a:ion dan kematian.

tladirin yang soyl muliakan,

Neuron

menggunakan

lebih

banyak

O,

yang,

diambil

untuk

membuat ATP yang digunakan untuk memelihara keseimbarigan

ion-io1 (K' intraselular tinggi, Na' rendalt dan ( lir'

'

yilll[] sirrrliirt ;r:rrtlrrlt)'

Otak pada orariS normal llenggunakan gltrkosit

ttttttrli

p;6tltrksi energi, dimana tlibutuhkan

4

x

10"

rrtolckttl

Al'l)

sctiirP tttt:ltit. Kebutuhan

ini

akan

terganggu

bila

sul-rlai glttkosrr rlipot<lrtg,

kekurangan O, ataupun hambatan yang

teljadi

lratlir sirrtt:sis A'l'l) pada kerusakan mi tokondria.

Neuron jugar menggunakan encrgi

untuk

sclc'csi, tliillarra aksi potensial yang datang pada saraf terminal akan rnctlrbu ka terowougart

ion

dan

membiarkan

Ca"

in.flux,

sehingga

terjatli

ltclcl,rasan neurotransmiter ke sinapsis oleh eksositosis. Aksi neurcltralrsnlitet'

selalu

meiibatkarl Ca'n.

KetidaksanBBupan

nr:ul'oIl

uutuk

memprocuksi energi, menyebabkan otak sanSat sensitif, scliingga terjadi kehilangan fungsi neufon dan kenatian neuron. Nc'lron yang telah mati tidak dapat ciigantikan, tetapi uirtungnya sebagian besar dari otak m.enipun-vai neuron yang berlimpah'

Hcdirin yang slYo muliakan,

Dentensia berasal dari bahasa latin de (gangguan), mens (merrtal)

dan

ia

(kondisi) berarti

keadaan

patologis mental'

Wi-lO mendefenisikan demensia sebagai kehilangan yanS ploSresif da|i fungsi koguitrf tanpa kehilangan kesadaran yang disebabkan oleir

dlsfungsi

yang

progresif

dan

kematian sel-sel

netuon

yang

bertanggung jawab

untuk

menyiurpan dan n]emptoses infclrmasi. Fungsi-fulgsi kogrritif yang ciapat dipengaruhi oleh demensia adalah mcmbuat keputusan,

memori, orientasi spasial,

berfikir

atau

Berdasarkan konsep neuroanatorni fungsional, demensia dapat dibedakan atas : demensia kortikal (lesi disubkortikai) dan deurensia campuran

(lesi

dikortikal dan

subkortikal). Berdasarkan respon demensia terhadap pengobatan demensia

dibagi

atas: detnensia reversibel (dapat disembuhkan sebagian

atau

seluruhnl,a oleh pengobatan) dan demensia irreversibel. Demensia irLe.lersibel

ini

terutama

disebabkan

oleh'

degenerasi

neuronal primer

yang

terbanyak terdapat pada penyakit Alzhemeir.

Hadirin yang slya muliakan,

I'enyakit Alzheimer (Alzheimer's Disease

:

AD) merupakan suatu kelainan neurodegeneratif yang menyerang hampir ZYo dari populasi negara industri. Resiko AD meningkat secara eksponensial dengan ur.nur, dan secara dramatis mer'ringkat pada

individu

benrmur 70

tahun. Diprediksi bahwa insiden AIJ akan meningkat 3 x lip;rt dalam

50 tahun mendatang. Penyakit ini rnemperlihatkar, gejala klirrik yang jelas sebagai kerusakan yang teiseirrbunyi dari fuagsi intelek yang tinggi. Peian tapi pasti, pencierita AD akan kehilangan mem.ori dan kesalggupan kognitif dan bahkan personaliti mereka dapat berubah

secara dramatis. Hal ini disebabkan disfungsi yang progresif dari

sel-sel

neuron

yang

bertanggr.rng

jalvab unttrk

menyimpan darr

rnemproses informasi.

Kita memang tidak bisa

memilih-mlih

orang tua rlau krta dengan pasrah hatus menerima rvarisan gen-Berl yang ditururr.kan pada kita apakah cacat atau tidak sebagai faktol predisposisi suatu penyakit.

Penemuan

selama

15

tahun

terakhir

mendapatkan bahwa penyirnpangan genetik bertanggung

jawab

terhadap degenerasi neuronal dan disfungsi kognitif pada AD. Telah diidentifikasi lima gen yang terkait dengan AD yaitu gen-gen APP (amyloid precusor protein), presenilin 1, preseinilirr 2, Apolipoproieirr E (E2, E3 dan Ea).

Gen yang, mengkode APP berlokasi pada klomosorrr 21, gr:u yarrg mengkode presenilin berlokasi pade kromosom

l

dan 4, scdangkan gcrr

yang mengkode Apo E terletak pada kronosom 19. Analisis molckuler' genetik menunjukkar: bahwa mutasi pada gen APP akan tnenirnbulkan onset yang

dini

dan perkerribangarr yang progresif pada pcnyakit Alzheimer yang familial. Gen rusak yang mengkcde presenilin dan apolipoprotein juga beltangg,ung jawab dalarn mergenbangkan AD.

Seperti penyakit-penyakit

yang

berhrrbungan dengan umur keliha'rannya faktor kebiasaan,

diet

dan lingkungan juga menjadi

faktor resjko pada

AD.

Penemuan epidemiologi menduga, bahwa aktivitas intelektual yang rendah, riwayat trauma kepala, diet yang tinggi lemak dan cara hidup yang statis (sedentary

l/e

style) dapat meningkatkan resiko AD.

Fladirin yang scya ntuLiakan,

Sirkuit neuronal dengan rnorft-rlcgi yang berbelit-belit dan siirap

)/ang merupakair tempat komunikasi, menyebabkan

otak

dengan cepat memproses dan menyinpan sejumlah inforrnasi. A-ron cian

derrdrit yang rrrenanjang jauh dari badan sel neuron terpapar oleh berbagai perbcdaan kondisi iingkungan dan sinyai

nolekul.

Untuk

bertairan

dan

melakukan tugas dengan

baik,

sinap

dan

axon rnempunyai mekanisme homeostasis lokal yang melindungi rnereka

dari

kondisi yang

tidak

menguntungkan. Beberapa

faktor

dapat membuat sinap dan a,ron i.rudah diselang pada AD, seperti

axon-axon yang berhubungan dengan APB presinilis dan tau.

Hadirin yang sayl muliakan,

proteolitik APP yang _{me*ghasilkan dan akurnulasi p omyloid (AB)}

yang

berupa

plak

senilis

yang

terdapat

ekstra seluler

dan pembentukan neurofibrillary tangles (NFT).

APP merupakan protein transmembran yang terdapat disemua sel, dengan rantai

c

terminal terletak intraseluler dan rantai

l.l

yang panjang ekstraseluler yang mempunyai asam amino 6g5.770. Di dalam otak, APP yang terbanyak mengandung 695 asam amino yang diproduksi oleh neuron.

Fungsi APP pada saat ini belum jelas berar, tetapi

bukti-b'kti

yang didapatkan, ternyata APP memainkan peranan pentirrg

di

rialam regulasi kehidupan neuron, pertumbuhan neurit, kelenturan sinaps

dan

adhesi sei.

satu

kemungkinan

lain

dari

fungsi

App

adalah sebagai reseptur pada sel permukaan yang me'transduksi sinyal didalam sel sebagai respons teritadap ligand ekstraseluler.

APP ciiangkut sepanjang axorr _{urenuju sinap yang akan rnengat.ur} pernbelaha' APP Enzirn

lgng

terlibat

di

_{dalarn pembelahan App} adalah cr, _B dan

y

secreiase. Pembelairan App yang norrnal clilakukan oleh ct secretase rrrenghasilkan cr App dari nermukaan sel, climana produksi cr APP ini akan meningkatkan aktivitas listrik dan aktivir.as reseptor inuskaranik asetil kolin, sehingga _{diduga aktivitas neuron} akan meningkatkan aktivitas q, secretose pada pembelahan App.

sebaliknya aktifitas _{B secretase} atau (BACE')

dan

_{1 secrerase akan} menghasilkan amyloid _B peptida (AB) pada ranta.i N dan

c

tcrmimal. Disreguiasi pembentukan APP akan rneningkatkan pembentukan AB.

Hal ni telah dibuktikan pada mutesi ApB ciimana terjadi perubahan

1-2 asam

ami'c

akan rneningkatkan pembelaharr _{App oreh BACE tlan}

y

secretase. Penyebab kerusakan metabolisme

App

ini

belum sepenuhnya dimengerti, tetapi stres oksidatif yang menimbulkan kerusakan oksidatif DNA harus dipertimbangkan.

B petido sendiri tidak toksik, tetapi akan mcnjadi toksik lrila te ljirtii

agregasi dan pr:esipitasi yang akan membentuk plak senilis. Ilcbclalla mekanisme yang nenyebabkan agregasi dan presipitasi A f ) adalalt :

1. OksiCasi oleh ROS yang difasilitasi oleh Fe"

Tidak scperti plasrna darah, liquor screbrcspiual tidak nrcmpunvai kemampuan untuk rnengikat setiap pelepasan fre padii ker-usakan otak. Melalui leaksi Fenton, Fe'n akan beraksi dengan I-lrO, yang dihasilkan oleh rrretabolisme otak, sehingga terbentuk OH'yang merupakan ROS yang sangat jahat.

2. Glikasi atau oksidasi _{melaluiLGE formation.}

Kerusakan oksidatif protein dapat terjadi akibat pengikatan hasil peroksidasi

lipid

dengan protein, sehingga rnenyebalrkan prctein kehilangan fungsi biolc'gisnya. Penelitian terakhir menunjukkan

bahrva pengikatan pr-otein der'gan N1DA

(errd

prociuct dari peroksidasi lipid) akan menintbulkan ikatan silang int,ilmolekuler dan menimbulkan sitotoksis.

3. Interaksi dengan protein-plotein lain

4. Stres oksidatif seiuler dan gangguan metabolisurc enclgi akarr

meng-induksi amiloiCgenesis.

5, Presipiiasi ion logam seperti, aluminium

Walaupun belum diyakini sepenuhnya, tetapi plaksenilis pada AD kaya akan aluminium.

Akumulasi

AB

yang luas pada serebrum merupakan stadiun'r peunulaan

AD

yang menyebabkan kerusakan

neurofibril,

defek neutotransmiter dan kematian sel yang menyebabkan kehilangan fungsi kognitif. Akumulasi ini terutama bertumpuk paCa sinap.

Lladirin yang s0y0 muliukan

Seperti lingkaran setan, AB juga merupakan sumber radikal bebas. Dengan pemeriksaan ESR (eiectron

spin

resonancs), ternyata Ap menghasilkan

radikal

bebas. Selama proses agregasi,

Ap

akan menghasilkan H,O, yang akan membentuk ROS bila bertemu dengan

Fe"

atau

Cu'.

Bila agregasi 'AB terdapat pada membran sel, maka

membran

yang

berhubungan

dcngan

stres

oksidatif

akan

menghasilkan peroksidasi

lipid

yang

akan

rrenggan88u fungsi transpor mcinbran seperti transportasi glukcsa, ion dan glutamat.

PIak merupakar, benda asing bagi tubuh sehingga kehadirannya akan mengaktifkan mikrogiia dengan memploduksi sitokin seperti

IL-r

(interleukjn-1). Seiama beraktifitas, seperti makrofag yang lainnl'a, mikroglia

ini

akan menghasilkan (O",

)

dan I{,O, yang merupakan bagian dari ROS.

I'Iadifin yang

slya

rnuliakan,

Neurofibrilary tangles (Nl-T) merupakan

tibril-fibril

iebal terpilin

yang diiunrpai

di

dalam sel neurou'

Fibril-fibril ini

bcrupa fiiamen-fila,nen lurus berpasangan yang terpilin. Konponel utaura j'JFT ialah

mikrotubulus

berasosiasi dengarr

proteiu tau

yang

menS'alani

hipcr.fosforilasi dan modifikasi oksidatjf. Dalam keadaan norr:ral

lrlotein tau

berfungsi rnenjaga mikrotubulus.

Akibat

kerusakan oksidalit yang terjadi pada protein tau dan pengikatan oleh HNE dan

lain-lain

prcduk

dari

peroksidasi

lipid

akan terjacii penumpukar sehingga

terjadi

agregasi

filamen'

Kelaitran

dari

protein

tau

irri rncmbelikan kontribusi pada gangguan transport pada axon yang rnernainkan peranan pada proses terjadinya

neuro

degeneratif, sehingga akan menyebabkan ketnatian neuron pada pendcrita AD.

Oiak yang nonnal nienggunakan glukosa seLrag,ai sutltl.rt:t t:ttt:t13i.

Perubahan patologis )'ang terjadi pada sinap dan axrltr rlrcrlycllabkatr gangguan transportasi glukosa, glutamat, fungsi

Al'Ihsc

clarr jtrga ikatan protein GTP sebagai hasil ikatan kovalen protcin oleh

llNlj-studi

imaging

otak

pada

penderita

AD

menuuiukkau dclisit penggunaan glukosa. Aktivasi sitokrom

c

oksidase. komplcks iliruvat dehiCrogenase, kornpleks a keLoglutam at dehidrogenasc, e nzittr yang

penting pada

rnetabclisrne

energi

juta nlenurlili' llal

ini

merrinbulkan

kiisis

energi sel yang menyebabkan kernatian sei. Keadaan

ini

diperparah

lagi oleh

karena

mitokondlia

sebagai penghasil ATP mengalami kerusakan oksidatif akibat stres oksidatif,

sehingga ATP akan tumpah kedalam sitoplasma sel lnelalui l)orus-porus yang i.erben'.uk pada membran mitokondria akibat scranEan ROS.

Gangguan homeostatis Ca'' jug,a terganggu pada perrderita AD. IIal

ini

disebabkan oieh karena peningkatan

lalu

Iirrt-as Ca'* inelalui rnembran sel akibat stles oksidatif. Disarnping itu kerusakan oksidatil

pada rrrernbran mitokondria cian

retikulum

endoplasnra sebagai

tangki Ca" akan rnengaktifkan Ca'* intra seluler. Peningkatarl ini akarr meningktkan sejurnlah enzim protease yang akan rnenyebabkan kematian sel.

Gangguan transpor sel juga melanda transportasi glutarnat sebagai

circmical

rnessorger. Disamping

itu

pelepasau

giuiamai

yang

berlebihan pada sel-sel yang

mati

akan meningkatkan pelepasan

glutamat

ektraseluler

yang berlimpah

ruah.

Hal ini

akatr mcnyebabkan kematian neuron yang lain (eksotoksisitas)'

Hadirin yang saya rnuliakan.

Gangguan-gangguan yang disebutkan diatas _{seperti llernbeniukan}

AB, NFT, peningkatan Ca" intraseluler, aktivasi reseptor-glutamat

menyebabkalr kematian sel' Kematian sel pada penderita AD yang terbanvak

nelalui

jalur apoptosis, walaupttn ini bukan satu-satunya bentuk kenrati.an sel pada AD' Terdapat bukti-bukti yang menyatakan bahwa kematiatr sel pada AD melalui apoptosis' seperti terdapatnya peningkatan protein pengaktif apoptosis, (cospose 3 dan bo-x) pada

neuron

yang

mengalami

ryFT'

Bukti

yang

lain

ditemukannya

kerusakan

DNA

pada

AD

dan meningkatnya ekspresi pengaturan pro-apoptotic

p53 dari

box

pada neuron yang mengalami jejas' Disamping

itu

Ap

yang berupa neurotoksik dapat menginduksi apoptosis Pada kultur sei'

Kajiarr anatomis otak pada penderita AD' mcnunjukkan lerjadinya kehilanganneulonyangsangatmencoiokyaitulebihriari50%.Airofi

otak

tersebat' luas, dimana beberapa regio otak

lebih

menderita dibandirrg regio-regio

lain'

Pada

ullumnya

vr-rlune korteks serebri penderita

AD

menurun, dimana

terjadi

pelebaran sulkus serebl!

terntumu

dilohus

frontalis,

temporalis

dan

parietalis'

Ini

ber-hubungan dengau hiiangnya dan degenerasi neruron-nellron korteks

serebri pada

reg,io-regio

tersebut

yang

ierlibat

dalam

proses

pembelajaran dan metnori'

Kolieks singuli

yang

terlibat

dalarn fungsi-fungsi atensi dan

cnrosional

juga

cenderung

rusak pada

AD'

Banyak

kajian

menunjukkan bahwa

otak

depan basal penderita

AD

kehilangan n()ulonataumenEalamirlegenerasiyangsangatekstensif.Regioirri berperan pertting dalarr, proses pembelajaran dalam memori spasial

selta

atensi,

sehingga

akan menimbulkan

gangguan tersebut'

IJipokampus sangat reirtarr terhadap pembetukan plak AB cian NFT'

Di amigdala terdapat kehiiangan neuron 5o%-70%' Kerusakan pada liipokampus akan menyebabkan defisit belajar' memori dan orientasi spasial, sedangkan terputusnya hubungan dengan amigdala dapat rnembantu menerangkan

terjadinya

perub;rhan emosional dan

belajar. 1'erdapatnya

Nli'l'pada

lgktrs ssrr:lt:tts;

ltklttt

lrr(:rrliliirrrlililr furrgsi aurosal (terjaga) dari tidur pada perr<lllitir -t\l)'

Hadirin yang sctyl hormati,

walaupun belum telbukti sepenuhrrya tetalri l<.irjirrrr t:lritlt:rrriologi dan percobaan pada binatang ntenunjukkan lingkurr6irrl yitt![3 st:lalu rnenstimulasi aktivitas kognisi, latihan

fisik

yang tt:trrtttt clirrt tlict yang renclah kolestrol, merringkatkan daya tahatt ttcttt<.lrt tcrhadap

degenerasi, meningkatkan neurogenesis,

dalr

trlollll)ol'baiki

pembelajaran

dan

memori. Lingkungan

yan8,

IIreI'aIlSsaIlS'

pengumpulan pengetahuan akan neningkatkatr ktrcct'dasart patlat

(cyristailized irrtelligencd cencierung meningkat d.rn

tetapi

stabil pada

umur

70 tahun.

Ini

akarr meningkatkan

faktol

neurotropik melalui production of brairr-derived neurothropic factor (lSDNli).

Percobaan pada trewalr menuniukkan,

bila

tikus dipertahankan

prCa

lingkungan

yang

selalu. menstimulasi

kognisi

atau

pacla

pemberiarr diet yang dibatasi, neuron hipokar^rpus akan lebih resiste n

terhadap kemaiian

dan

juga

aka.n men-ingkatkan neulogetresis.

Latihan

fisik

yang

ter:atur

akan

rnenambah kekenyalan sinapr

hipokampus yang merupakan perlindunS,an terhadap rleuron'

Kajian.kajianepidemiologi;ugamenunjukkanbalrwairrdivirlr.r.

individu

yang nengkonsumsi rendah kolesterol mengurangi fakto|

resiko AD. suplemen vitanrin juga dapat meugurangi faktor rcsjko, seperti kajian prospektif yari6, mcnunjukkan penurunan prevalensi Can

insidens AD pada indrvidu yang seialu memakan vitanrin

c

dan E.

Hadirin yang scya muliukan,

Dari orasi ilmiah

ini

dapat disimpulican bahwa kelainan mendasar pada neuropatobiologi

AD

adalah terbentuknya

piak

senilis yang

be.rpa agregasi riari p amyloid peptida dan pembentukan lriFT. St'es

oksiJatif

berkorrtribusi pada kelainan

ini

dengan menirnbulkan

kerusakan oksidatif protein, lemak dan DNA baik pada pembcntukan

agregasi Ap maupun NF-I'. l)isamping itu, Ap juga rnerupakan sumber ROS yang dapat rneningkatkan stres oksidatif. Stres oksidatif juga

akan

rnenyebabkan

disregulasi

homeostasis C)a'n, kerusakan nitokondria yang akan menirnbulkan kematian neuron'

Akibat dari terbentuk-rrya plak seriilis dan

NFf

akan menimbulkan kematian neuron, Sanggllan sinap yang mengakibatkan terputusnya koneksi antar neuron dan antar kelompok neuron. Gangguan

ini

terutama mengenai regio otak 1'ang berhubungan dengan proses kognisi dan memori'

Dcngan mengetahui kelainan-kelainan

yang

mendasar, maka

dihalapkan

pacia masa menCatang

pala ilmuwan

akan

dapat

nrcngembangkan obat-obat yang dapat merrghambat terbentuk.ya AB dan NFT. Lingkungan yang selalu menstinulus kognisi, diet yang rendah kolesteroi serta latihan fisik yang teratur mengurangi faktor resiko AD.

Ilodirin Yatlg sdYa 6uliakan'

Sebelunr sampai pada penghu;'ung acara

ini,

maka izinkanlah

sekali

lagi

saya Inengucapkan

syukur

yang

Sedalam-dalamnYa

k.'adirat

Allah SWT yang telah memberikan rahmat cian karuniaNya

kcpada saya dalan] pencapai jenjang jabatan akademik yang tertinggi

ini. Alhamclulillahi iobbil 'aiamin. terimakasih Ya Allah atas curatran ralrrnat yang se{ernikian besar yang Engkau turunkan pada hambaMu

ini.

Muclah-rnudalran semua lahmatMu

ini

akan menuntun saya selalu n-'enuju jalan yang Engkau ridhoi dan semua ilrnu yang Engkau berikan kepada saya dapat saya tebarkan kepada oranS-orang yang membutuhkannya dcngan baik'

Kepada Pemerintah

ltepublik

ltttlottr:r;ilt,

tttclrtltti

lvlr:rrltri Pendidikan Nasionai terimakasiir sayu rrr:irpkiril irlrrlr l!r:l]cil:iryiriur yang diberikan kepada saya unLuk nit.lrttilrrgktt _.iitlrttr,r, (

ittttt

llrx;rtt'

teiap dalam bidang

Ilnu

Anatomi. Seruol3,ir jirlrlrlirrr

irri

rrkirrr tlrrpitI

saya pikul sebaik-baiknya atas Ridho Allair SW'l'tlittt tttctttlot orrli sityir

untuk bekerja lebih giat lagi

Kepada yang terhormat Prof. Dr. lr.

lI.

Musliar Kirsirrr, fzlS, scllkLi Rektor dan Ketua Senat Universitas Andalas, sot'ta _l)illll illllll-lotit scrtat Universitas Andalas, saya ucapkan teiirtra kasilt atil:; lrclscttrjuiLtl pengusularr saya sebagai Guru Besar.

KepaCa

hof.

dr. H. Fadil Oenzil, PirD, SpGK, selaku l)ckarr dan Ketua Senat Fakultas Kedokteran Untvclsittrs Alclalas dan anggota

Senat Fakultas Kedok+.eran, saya ucapkal terr'itna kasih yang sotttir.rs-tuiuslya atas pengusulan saya sebagai Guru Besar.

Penghargaan yang setinggi-tingginya saya sarnpaikan kepacla dr. tl. lv{. Setia Budi Zain, PA selal:.u Ketua Bagian Anatonri beselta ses,clriip

dosen

dan

karyawan bagian

Anatomi

trakultirs

Kedokteran

Universitas AnCaias yang sangat rnembantu saya secara moral dalr

penuh

kekeluargaan daiam menjaiankan tugas-tugas sehari-hali

sehingga saya bisa mencapai jenjang akademik yairg tertinggi

ini'

Para guiru saya mulai dari Sekolah Rakyat, SMB SMA, Irakultas

Kedokteran

IJnand,

Pascasarjana

Universitas Airlangga.

saya

sampaikan bariyak terima kasih atas pendidikan dan pengajaran yan8,

diberikan

mulai dari

tidak i.ahu menjadi tahu sehingga saya bisa berada di mimbar ini.

Dengan tidak mengurangi rasa horrnaI saya kepada guru-gutu saya

yang lain, dengan tulus dan

ikllas

saya melrgucapkan terirna kasitr yang sebesar-besanrya kepada pernbimbing disertasi saya Prof. dr. H'

Ari

Gunawan, MS, PhD, Prof. Dr. dr. _{Hj. Joellanti} Floed, PA (K), MS, FIAC, Prof. d-r. Soecipto,

MS,

PhD, atas segala bimbingan clan

keteladanan yang tidak dapat dinilai, sehingga menghantarkan saya

memperoleh gelar terhorrnat

di

bidang akademik. Mudah-mudahan Allah SWT akan selalu memberkahi kita semuanya.

Kepada dr. ErkaCius, MSc, DR. dr. Adnil Edwin Nurdin, SpKl dan Muhammad Yunus, S.Kom, terima kasih atas bantuannya dalam menpersiapkan

orasi

ilmiah

ini

semoga

Allah

SW.t

selalu merirberkahi kita semua dan selalu menuntun kita mendapatkan ilmu yang berguna baik untuk didunia maupun Ci akhiret.

Kepada Ketua Penerimaan _Jabatan Guru Besar

dari

universitas Andalas beserta seluruh anggota yang telah membantu saya untuk kelancaran acara

ini,

saya sanpaikarr terima kasih yang setinggi-tinginya.

DR. dr.

Elyati

Dar'*'in, sahabai saya dalam per.juangan dalanr rnenggapai cita-cita dan bersarna-sama dengan teman^teman lain sebagai

panitia

kecil

yang

telah

membantu persiapan sarnpai terlaksananya acara

ini,

saya ucapkan banyak-banyak terima kasih. Semoga segala

jerih

payah akan'diberi pahala yang setimpal cleh Ailah SWT.

Kepada saudara Alimurdi, BSc yang selalu rnengulurkan tangan rnerDberikan bantuan untuk terlaksananya acara

ini,

saya ucapkan tcrinra kasih.

Kepada rnahasiswa saya yang saya cintai. Terirna kasih atas kerja sarna yang diberikan selama

ini,

karena tanpa kalian saya tidak rnungkin berada di mimbar ini.

Ibu saya, almarhumah Sawiyah Sofyan. Entah kata-kata apa yang bisa saya ucapkan untuk ibunda atas segala jerih payair, pengorbanan dan ser'angat juang ibunda dalam rnembesarkan dan menyekolahkan kami. Semangat _{juang tersebutlah yang menjadi daya dorong bagi} saya dalarn mendapatkan gelar jenjang akademis

tertinggi

ini.

Mudah-n-rudahan ibunda akan tersenyum saat

ini

cri alarn sana menyaksikan kebahagiaan yang dilimpahkan Allah

sw'f. Ini

semua adaiah hasil pe'gorbanan, _{perjuanga'ibunda untuk} saya. Saat

ini

ananda hanya bisa berdoa memohon ampunan kepacla

Allah

SWT untuk ibunda atas segala dosa.

Papa saya, H. _{Sofyan Jamil. Merupakan satu karunia yang tiacla} taranya

bagi kami dari Allah

_{S!VT, karena}

papa

nasih

_bisa

rnenghadiri

dan melihat sedikit

keberhasilan

ananda dalar'

memperjuangkan cita-cita papa dan ibunda. Terima kasih yang tiada taranya atas segala perjuangan, pengorbanan dan ka.siir sayang yang telah diberikan selama ini.

Kakak-kakak dan adik-adikku seria seluruh ipar-iparku yang selalu bergandengan

tangan

daian

suka maupun

duka

serta

selalu

mernberikan dorongan, semangat

yang tiada hentinl,a

un^.uk melangkah

lebih

maju saya ucapkan terima kasih

ya'g

sebesar-besarnya, Semoga Allah SWT akan selaiu rneniberkahi kita.

Suamiku dr. Encep Kusnandar, SpKK (K) vang tercinta. Cinta kasih yang, _{dalam, perasaao yang mau berkorban dan peng,ertian yang} mendalam yang diberikan selama

ini

kepada saya,

itulah

yang menjadi landasan untuk saya bisa melangkah dalam nrenggapai

cita-cita

ini.

Terima kasih atas segala yang ieiah

diberika'

pada saya

selama ini, karena keberhasilan seseorang menunjukkan siapa orang yang _{mendukung dibelakangnya. Mudah-mudahan AIlah SW.I' akan} selalu rrremadukan

kita

untuk

mengarungi kehidupan

ini

sesuai dengan petunjukNya.

Anak-anakku Vanda dan Oki, menantuk-u

philipp

dan Desi serta seluruh keponakanku yang saya cintai. Inilah langkah arvar yang baru saya lakukan untuk nr.engangkat nama keluarga kita. Saya berharap

kalian akan terus melangkah

maju

untuk

mengharurnkan

'ama

keluarga kita, bangsa dan agama.

Kepada Yenti, Sarti, Masril dan Ragil. Saya _{ucapkan banl,ak terima} kasih atas pengabdian kalian selama irri kepada keluarga kami. saya tidak bisa membayangkan apakah saya akan bisa hadir di mimbar

ini

tanpa bantuan kalian.

H ad irin yang sayo m ul iakan,

Jabaian Guru Besar

ini

bagi saya merupakan kehornratan yang mulia, namun rnemberikan tanggung jawab yang besar. Semoga AIIah SWT akan selalu memberikan kekuatan cian kesehatan bagi saya

dalam

mengemban tugas-tugas

saya

sebagai

Guru

Besar

di lingkungarr Universitas Andalas.

Akhirnya

kepada segenap

hadirin

yarg

saya rnuliakan, yang

bcikenan bersabar mengikuti orasi ilmiair

ini,

saya ucapkan teruma kasih,yang sebesai-besarrlya, semoga

Allah

selalu rnelimpahkan taufiq, rahmai dan hidal'xfiNya kepada kita seniua. Amin ya Robbal 'alamin,

Wabillahi taufi k walhidayah, WalhamCulillahirabbil'al arnin

Wassalamu'aiaikum lvarahrnatul!ahi wabarakatuh

Daftar Pustaka

Artika IlvI, 2003. Struktur, Fungsi dan I

(Sulyadi

il,

_Malik S, Gusti Ananda edJ Mitochondrional Medicine. Ler

44.

Asikin N, 2001. Antioksidan Endogen dar

Kursus Penyegar 2001. Radikal I Kesehatan. Dasar, Aplikasi dan per

FKLTI:1-17.

Aswin

S,

2006. l)ernansia Aspek neuro Indonesia 1(1):1-10.

Bast

A,

Guicio RlviM, Ilaenen C and Doe

antioxidanl State cf Art. The Ame

2s.

Compoiti M, 1993. Lipid peroxidation. An Or

Dianzani, eds) Free radicals. Scien

Birkhanser !'erley Basel, pp 65-73.

Dikot _{J, 2006. Diag,nosis dan} penatalakscnaai

Nasional Perhimpunan Ahli Anatcn

Freisleben HJ,1999. Free Radicais and (Freisleben HJ and Deisinger, edsl Fr

antioxidants in Indonesia, St Agusti,

Freisleben HJ, 2001. Free Radicals and ROS

Biological Systent. Kursus penyega Bebas dan Antioksidan : Dasar, Ap

Alam. Bagiarr Biokimi. Fi(UI. Guyton AC, Hall _lE, 1996. The Liver as an o

Physioiogy. Philadelpia. lVB. Sander

Hallirvell B and Gutteridge _{JMC, 1999. Oxida}

repair and death. In Frec radical ir York : _{Oxford Urriversity pp 267-276.}

Haliirvcll B, Gutteridge jMC, 1999. l.r'ee radicals, other reactive species and disease. In Free Radicals in Biology Medicine. Ne'w York : Oxford

University pp7O7-7O6.

HalliwelllJ,GutteridgeIMC, lggg.Thechernistryof freeradicalsandrelaied

reactive species. In liree Radicals in Biology Medicine. New York :

Oxford University pp 46-95.

Ilarnel B, 2006. l.{eurodegenerative diesease. Pertemuan Ilmiah Nasional Perhimpunan Alili Anatomi Indonesia, Serr'arang

Ilattson MB 2004. Patlnvays torvard and awal' frcm Alzheimer's disease. Nature; 430;631-638

Orrenius S, 1993. Mechanism cf oxidative cell damage. In (Pcly G, Albano E

and Dianzani MU eds) Free radicals

:

From Basic Science to

Medicine, SwitzerlanC : Birkhduser Verlag, pp 47-64.

Parton M, Dowsett M and Smith I, 2t101. Studies of apoplssis in breast cancer. DlvIJ. 22 ; 52 B- 1. 52.

Ramelan, 2003. Aniioksidan : Perannannya dalam kedok-teran. Medika : 6

(29) : 37 O-37 2 ,

Reaehan AG, Booth C and Potten CD,'2001. What is apoptcsis, and whay is it

important. BMJ. 322; 1 536-1538.

Setiati S, 2003. P.adikal bebas, antioksidan dan Proses Menua, Medika 6 (24) : 366-369.

Shellock S, 19s9. Anatomy and Fungtional. In Disease of the liver and

billiary system. Blackwell Scientific I\blication, pp 1-17.

Siow RCM, Jay MT, Sato H, _{Pearson JD anC} Mann GE, 1999. Low Density

Lipcproteins modulate nitric oxide and heme oxygenase signa! transciuction Pathways in vascular endotelium and smooth inuscle

In (Montagner L, Oliver R and Pasqutei C, eds). Oxidative stress in

Cancer, AIDS and neuro degenerative diseases. New York. Basel.

I{ongkong: Marcel Dekker, Inc, pp "127-1,38.

Sistermans E, 2006. The Role of mitochondrial DNA iu Aging. Pertemuan

ILniah Nasiorral Perhirnpunan Ahli Anatomi indonesia, Semarang.

Sitompul B, 2003. Antioksidant dan pengikat aterosklelosis. Ivtcrlika ; ij(29) : 344-346.

Sjcstr6m J and Bergh I,2OO1. How apoptosis regulirted, and what Boes wrung

in cancer. BMr. 332 :1538-1539.

Smith MA, Perry G and Sayre LM, 1998. Protein oxidation ancl Clycatio'r in

Neurodegenerative Disease

In

(L Montagner

L,

Oliver

It

and

Pasqutel C, eds) _). Oxidatir,,e stress in Cancer, AIDS ancl neurct degenerative diseases. New York. Basel. Hongkong : Marccl Dekkcr, Inc, pp 485-491.

Soerjodibroto, W.S, 1978. Peibagei mi-L.otoksin dalam rrrakartan tlitrr _lrenyakit

hati. Kumpulan Naskah llmiah Simposiutn Nasional l\:rryakit I Iati Menahun. _Jakata. z t-z +.

Soewoto H,2001.. Antiuksidan Eksogen sebagai lini pertahanriir ktrtlua tlalattt

menanggulangi peran radikal bebas. Kursus I)t:rryt:gar tlittr

Felatihan 200i. Bagian Biokimia Fakultas Kedoktclirrr iJl.

Suryohr.rdoyo,

B

2000. Oksidan, Antioksidan dan laclik;,1 bcbi;s. Krrpill

Selekte Ilmu Kedokteran Molekulcr. Into MeCika. Jakaltir :31'47

Takashi M aad Niki E, 1998. The effect of oxidative stless on cell by oxigen

radical and its Inhibition by antioxidants. In (M<-rntagnerr I-, Oliver' R and Pasquter C, eds. Oxidative stress irt carrcer, AJDS and neuro

degenerative disease). fle'ar York. Basel. Llongkong. Marcel Dekker,

Inc, pp 9-15.

Widodo MA, 2003, Calcium dan Generasi Spesies Oksigen Reaktif /pada

fungsi

rnitokondria. Basic molecular Biology course on

miiochcncirial medicine. 1-2 Agusttrs : 15-31.