DAFTAR ISI
Halaman
SAMPUL DALAM ……….. i
PRASYARAT GELAR ... ii
LEMBAR PERSETUJUAN ... iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI………. iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT... v
UCAPAN TERIMA KASIH... ………. vi
ABSTRAK... xi
ABSTRACT... xii
DAFTAR ISI ……… xiii
DAFTAR GAMBAR ……… xvii
DAFTAR TABEL... xviii
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG...……… xix
DAFTAR LAMPIRAN ……… xxi
BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang ………...…….. 1
1.2 Rumusan Masalah ……….………. 3
1.3 Tujuan Penelitian ……….……….. 3
1.4 Manfaat Penelitian ………….………. 4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anestesi Umum ……….……… 6
2.1.1 Anestesi Intravena ………... 6
2.1.2 Propofol ... ………. 7
2.1.3 Mekanisme Kerja Propofol………... 10
2.1.4 Struktur Bangun Propofol ...……… 10
2.1.5 Farmakokinetik Propofol ...……….. 11
2.1.6 Farmakodinamik Propofol ……….. 13
2.1.7 Efek Samping Propofol ... ………. 17
2.1.8 Kontraindikasi Propofol ...……… 18
2.1.9 Propofol Related Infusion Syndrome ……….. 19
2.2 Targeted Controlled Infusion ...……… 20
2.2.1 Model Marsh ....……… 27
2.2.2 Model Schneider ...……….. 28
2.2.3 Target Konsentrasi Plasma dan Effect Site………... 28
2.3 BIS Indeks ... ………... 30
2.4 Gabapentin ………... 34
2.4.1 Struktur Kimia Gabapentin ……… 37
2.4.2 Farmakinetik Gabapentin……….. 38
2.4.3 Farmakodinamik Gabapentin ………. 39
2.4.4 Penggunaan Klinik Gabapentin ...……….. 41
2.4.5 Kombinasi Propofol-Gabapentin ……….. 43
BAB III KERANGKA BERPIKIR DAN HIPOTESA PENELITIAN 3.1 Kerangka Berpikir ……….. 45
3.3 Hipotesa Penelitian ………. 47
BAB IV METODE PENELITIAN 4.1 Rancangan Penelitian ……….. 48
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ………. 48
4.3 Penentuan Sumber Data ……….. 48
4.3.1 Populasi Sampel ...……….. 49
4.3.2 Sampel Penelitian ……… 49
4.3.3 Kriteria Eligbilitas………. 49
4.3.4 Tehnik Pengambilan Sampel ...……….. 50
4.3.5 Perhitungan Besar Sampel………. 50
4.4 Variabel Penelitian ……….. 51
4.4.1 Definisi Operasional Variabel Penelitian ……… 52
4.5 Instrumen Penelitian……….. 54 4.6 Prosedur Penelitian ……….. 55 4.6.1 Persiapan Pasien……… 55 4.6.2 Penapisan Pasien ……… 55 4.6.3 Pelaksanaan Penelitian ……… 55 4.7 Cara Kerja ...……….. 56 4.7 Alur Penelitian ...……… 59 4.8 Analisis Data ...……… 60 4.9 Etika Penelitian ...………. 61
BAB V HASIL PENELITIAN 5.1 Karakteristik Sampel Penelitian... 62
5.2 Perbandingan Rerata Dosis Induksi Propofol Bedasarkan Kelompok
Perlakuan... 64
5.3 Perbandingan Rerata Dosis Pemeliharaan Propofol Berdasarkan Kelompok Perlakuan... 65
5.4 Perbandingan Kecepatan Minimal dan Maksimal TCI Propofol Pemeliharaan Berdasarkan Kelompok Perlakuan... 66
BAB VI PEMBAHASAN 6.1 Design Penelitian Dan Karakteristik Sampel Penelitian... 67
6.2 Kebutuhan Dosis Propofol Induksi Lebih Rendah Pada Kelompok Gabapentin... 68
6.3 Kebutuhan Dosis Pemeliharaan Propofol Pada Kelompok Gabapentin Lebih Rendah Dibandingkan Kelompok Kontrol... 69
6.4 Perbandingan Waktu Pulih Sadar... 70
6.5 Stabilitas Hemodinamik Durasi Operasi... 70
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN 7.1 Simpulan... 74
7.2 Saran... 74
DAFTAR PUSTAKA ………. 76
JADWAL PENELITIAN... 80
DAFTAR GAMBAR
Halaman
2.1 Gambar Compartment Model .………. 26
2.2 Gambar Skema Three Compartment Pharmacokinetic Model..…... 27
2.3 Foto Mesin TCI Perfusor ……… 27
2.4 Pola Umum dari Perubahan EEG ... ……… 32
2.5 Panduan skala BIS Indeks ……… 34
2.6 Subunit voltage-gated calcium channels..……… 37
2.7 Struktur Kimia Gabapentin ...………. 38
3.1 Bagan Kerangka Konsep Penelitian………. 47
4.1 Bagan Rancangan Penelitian ……….. 48
4.2 Alur Penelitian ………. 59
6.1 Fluktuasi Tekanan Arteri Rerata... 71
DAFTAR TABEL
Tabel 5.1 Karakteristik Subyek Berdasarkan Kelompok Perlakuan... 63 Tabel 5.2 Hasil Analisis Perbedaan Rerata Dosis Induksi ... 65
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG
BIS : Bispektral Indeks N2O : Nitrous Oxide
PRIS : Propofol Infusion Syndrom
TCI : Targeted Controlled Infusion
PONV : post operative nausea and vomiting AMPA : Amino Propanoic Acid
GABAa : Gama Amino Butiric Acid
ASA : American Society of Anesthesiologist NMDA : N-Methyl D- Aspartat
VAS : Visual Analogue Scale PCA : Patient Controlled Analgesia
IASP : The International Association for the Study of Pain CNS : Central Nervous System
ED : Efektif Median SSP : Sistem Saraf Pusat
RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah
SD : Standar Deviasi
NaCl : Natrium Chlorida IMT : indeks massa tubuh KTP : Kartu Tanda Penduduk TAR : Tekanan arteri rerata
MAP : Mean Arterial Pressure
SVR : Sistemik Vaskular Resitance
D5W : Dektrose 5 % Water O2 : Oksigen Ho : Hipotesis nol Ha : Hipotesis alternatif α : Alfa µ : miu % : persen mL : milliliter BB : berat badan kg : kilogram
kg/m2 : kilogram per meter kubik kgBB : kilogram berat badan mcg/ µg : microgram
mg : Miligram
mmHg : milimeter higrobium
PaCO2 : Pressure arteri karbondioksida MRI : Magnetic Resonance Imaging
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1 Kelaikan Etika Penelitian... 81
Lampiran 2 Surat Ijin Penelitian... 82
Lampiran 3 Informed Consent Penelitian... 83
Lampiran 4 Lembar Penelitian ... 86
Lampiran 5 Lembar Hasil Evaluasi... 90
ABSTRAK
PERBANDINGAN KEBUTUHAN PROPOFOL PADA OPERASI ONKOLOGI MAYOR DENGAN PREMEDIKASI GABAPENTIN ORAL
DIBANDINGKAN TANPA GABAPENTIN
Anestesi umum merupakan teknik anestesi yang paling pertama dilakukan di Dunia, teknik ini masih mendominasi daripada teknik anestesi lainnya. Anestesi umum intravena saat ini sedang dikembangkan dengan luas, disamping menurunkan angka kejadian mual muntah, anestesi umum intravena juga diunggulkan karena memiliki angka cost anestesi yang lebih rendah dan waktu pulih yang lebih cepat dibandingkan anestesi inhalasi pada umumnya. Berbagai teknik, alat, dan obat-obatan digunakan sebagai studi untuk menurunkan angka kebutuhan dosis propofol karena efek samping propofol yang fatal, PRIS (propofol related infusion syndrome), dapat menyebabkan morbiditas dan mortalitas yang tinggi. Gabapentin merupakan suatu obat yang bekerja pada reseptor GABA yang memiliki efek potensiasi atau sinergis dengan propofol, sehingga pemberian gabapentin sebagai agen premedikasi bersama midazolam dapat menyebabkan kebutuhan akan propofol lebih rendah pada anestesi umum total intravena propofol.
Rancangan penelitian ini adalah double blind clinical trial dimana peneliti dan subyek penelitian tidak dapat memanipulasi hasil penelitian. Dibagi dua kelompok penelitian kelompok perlakuan dan kelompok kontrol dengan jumlah sampel 32 orang pada masing-masing kelompok. Semua kelompok mendapatkan perlakuaan yang sama yaitu total intravena anestesi dengan propofol untuk menjalani operasi bedah mayor onkologi. Didapatkan hasil dosis induksi propofol pada kelompok gabapentin adalah 1,15 mg/kgbb sedangkan pada kelompok kontrol 1,48 mg/kgbb (p < 0,001). Dosis pemeliharaan propofol pada kelompok gabapentin adalah 93,27 mcg/kgbb/menit sedangkan pada kelompok kontrol didapatkan 123,81 mcg/kgbb/menit (p < 0,001).
Kesimpulan yang dapat diambil dari penelitian ini adalah premedikasi gabapentin oral 600 mg efektif dapat menurunkan kebutuhan propofol yang diperlukan dalam anestesi total intravena baik saat induksi dan dosis pemeliharaan. Selanjutnya gabapentin dapat digeneralisir penggunaannya pada operasi lain dalam menurunkan kebutuhan propofol durasi operasi.
Kata Kunci : gabapentin, propofol, anestesi umum intravena total
COMPARISON PROPOFOL DOSE USE INTRAOPERATIVE MAJOR ONCOLOGY WITH PREMEDICATION GABAPENTIN AND WITHOUT
GABAPENTIN
General anesthesia is the first technique anesthesia practice in the world. Now this technique also the most technique ever done compare to another technique of anesthesia. Total intravenous anesthesia are developed extensively, because of lower PONV incidence, cost of anesthesia, and recovery time. Technique, tools and drugs are studied to decrease needs of propofol intraoperative because of fatal propofol side effect, as we know PRIS (propofol related infusion syndrome), that could cause fatal morbidity and mortality. Gabapentin mechanism of action at GABA receptor, allegedly having potensiation or sinergis to propofol. This drug could be an agent of premedication along with midazolam to decrease propofol needs intaoperative when using total intravenous aneshesia propofol.
This study is using double blind clinical trial, which is made the most valuable and trusted results, because reseacher and subject study wouldn’t manipulation the result of study. Study divided two group, group gabapentin and group controll. 32 sample each group has done their oncology mayor surgery using same technique total intravenous propofol. Result dose of induction in group gabapentin have median 1,15 mg/kgbw compare to group controll have median 1,48 mg/kgbw (p < 0,001). Maintenance dose to group gabapentin have mean 93,27 mcg/kgbw/minute compare to group control have mean 123,8 mcg/kgbw/minute (p < 0,001)
Conclusion from this study are premedication oral gabapentin 600 mg effective to decrease propofol induction dose and maintenance use as technique total intravenous anesthesia to maintain surgery. Furthermore gabapentin premedication could generalized usage as agent to decrease needs of propofol intraoperative
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Anestesi umum merupakan tehnik anestesi yang sangat umum dikerjakan diruang operasi. Penggunaan anestesi umum di ruang operasi mencapai 70-80 persen kasus di dunia. Tehnik ini merupakan usaha memberikan obat untuk membuat pasien tidak sadar yang reversibel dan menumpulkan efek yang ditimbulkan stimulasi pembedahan. Anestesi umum dibagi menjadi tehnik inhalasi dan intravena. Tehnik ini memiliki kelebihan daripada anestesi regional, dimana tehnik ini dapat dilakukan pada semua jenis operasi terutama dengan durasi yang lama, berbagai macam posisi operasi, lokasi pembedahan yang lebih luas, dan tidak terbatas oleh umur pasien.
Anestesi umum total intravena adalah tehnik anestesi dengan hanya menggunakan obat-obat anestesi yang dimasukan lewat jalur intravena tanpa penggunaan gas inhalasi termasuk N2O atau volatile agent. Propofol adalah obat yang sering digunakan untuk anestesi umum total intravena. Propofol merupakan obat induksi anestesi yang memiliki kelebihan onset kerja cepat, waktu pulih cepat, dan anti muntah, sehingga menjadikannnya primadona untuk pilihan anestesi total intravena pada berbagai tindakan. Namun obat ini juga mampu menyebabkan efek samping yang sangat berbahaya seperti propofol related infusion syndrome.
Propofol related infusion syndrome (PRIS) merupakan sindrom yang
adanya lipemia, metabolik asidosis berat rhabdomiolisis atau myoglobinuria. Sindrom ini dihubungkan dengan pemberian propofol secara kontinyu yang lama. Sindrom ini pertama kali ditemukan pada literatur awal tahun 1990 pada anak-anak yang mendapatkan dosis besar propofol (lebih dari 4 mg/Kgbb/jam) serta dalam waktu lebih dari 48 jam. Berdasarkan temuan ini American food and drug administration tidak menyarankan penggunaan propofol untuk pasien pediatri. Diawal tahun 1990-an dilaporkan adanya kematian dengan penggunaan propofol pada pasien dewasa. Faktor resiko terjadinya sindrom ini dipengaruhi oleh adanya sepsis, cedera kepala berat. Sehingga berdasarkan literatur diatas penurunan dosis propofol yang digunakan dalam anestesia dapat mengurangi resiko terjadinya sindrom ini. Dengan berkembangnya teknologi, komputerisasi dan farmakologi dalam upaya menurunkan kebutuhan penggunaan propofol dalam tindakan anestesia maka pada akhir dakade 90-an dipergunakanlah Targetted Controled Infusion (TCI) dan monitor indeks BIS.
Gabapentin sebagai premedikasi memiliki banyak keuntungan antara lain memiliki sifat sedasi dan anti cemas, mengurangi dosis obat induksi, mengurangi kebutuhan opioid, mencegah post operative nausea and vomiting (PONV). Mekanisme kerja gabapentin adalah penghambatan masuknya kalsium dan pengurangan pelepasan neurotransmiter excitatory melalui N methyl D-aspartate (NMDA) dan mengurangi aktivasi dari reseptor 2-amino-3- (5-methyl-3-oxo-1,2-oxazol-4-yl) propanoic acid (AMPA) (Patel dkk., 2001; Rose dkk., 2002). Dengan literatur diatas diperkirakan memiliki efek sinergis ataupun aditif terhadap propofol yang merupakan modulator selektif dari reseptor gamma butiric acid A
(GABAA ). Penelitian sebelumnya pemberian gabapentin sebagai premedikasi
secara bermakna menurunkan konsumsi propofol, menjaga kestabilan hemodinamik, dan menurunkan nyeri pasca-operasi pada operasi kanker payudara (Neerja Bharti dkk., 2013). Namun pada penelitian tersebut memiliki kelemahan karena digunakan induksi dan pemeliharaan dengan propofol syringe pump dan N2O 60% dengan monitor BIS indeks pada operasi mastektomi, ada kemungkinan N2O menurunkan kebutuhan propofol. Pada penelitian lain kombinasi propofol dan gabapentin juga dikatakan sangat efektif dalam menangani status epileptikus pada acute intermitten porphyria (Pandey dkk.,2003).
Dalam penelitian ini akan dibahas peran dari gabapentin dalam mengurangi kebutuhan propofol dengan anestesi TCI propofol dengan monitor BIS indeks. Karena latar belakang yang disebutkan diatas sehingga penelitian ini dilakukan.
1.2 Rumusan Masalah
1. Apakah didapatkan perbedaan kebutuhan propofol saat induksi pada operasi bedah onkologi mayor yang diberikan premedikasi gabapentin oral dibandingkan dengan tanpa gabapentin.
2. Apakah didapatkan perbedaan kebutuhan propofol saat pemeliharaan operasi bedah onkologi mayor yang diberikan premedikasi gabapentin oral dibandingkan dengan tanpa gabapentin.
1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan umum
Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui efek sinergis antara gabapentin oral dan propofol sebagai agen utama anestesi.
1.3.2 Tujuan khusus
Tujuan khusus penelitian ini
1. Untuk membuktikan kebutuhan dosis propofol yang lebih rendah saat induksi pada pasien yang akan dilakukan tindakan operasi bedah mayor onkologi yang diberikan premedikasi gabapentin pada anestesi umum dengan propofol menggunakan alat TCI dan monitor BIS indeks.
2. Untuk membuktikan kebutuhan dosis propofol yang lebih rendah saat pemeliharaan pada pasien yang akan dilakukan tindakan operasi bedah mayor onkologi yang diberikan premedikasi gabapentin pada anestesi umum dengan propofol menggunakan alat TCI dan monitor BIS indeks.
1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat akademis
1. Hasil penelitian ini dapat memberikan sumbangan pemikiran dalam dunia kedokteran khususnya anestesi umum pada operasi bedah onkologi mayor dengan pilihan premedikasi gabapentin untuk kebutuhan dosis propofol yang lebih rendah saat induksi dan pemeliharaan.
2. Hasil penelitian ini dapat memperkuat hasil penelitian sebelumnya yang dikerjakan Neerja Bharti tahun 2013.
1.4.2 Manfaat praktis
Hasil penelitian ini dapat dipakai sebagai dasar pemilihan premedikasi anestesi pada pemberian anestesi umum TCI propofol dengan monitor BIS
indeks, untuk kebutuhan dosis propofol yang lebih rendah saat induksi dan pemeliharaan anestesi. Selanjutnya penggunaan pilihan premedikasi ini dapat digeneralisir digunakan pada jenis operasi yang lain.
