Akreditasi PP IAI–2 SKP
Alamat Korespondensi email: email: v_lie@hotmail.com
PENDAHULUAN
Kanker merupakan salah satu penyebab utama kematian di dunia dengan jumlah kasus yang terus bertambah. Prevalensi kanker di dunia pada tahun 2012 adalah sekitar 32,6 juta kasus dengan kasus baru sebanyak 14,1 juta kasus dan 8,2 juta kasus meninggal. Pada tahun 2032 diperkirakan akan terdapat 22 juta kasus baru kanker setiap tahunnya.1 Salah satu
jenis kanker yang banyak menarik perhatian selama beberapa dekade terakhir adalah
kanker paru.Pada tahun 2012, insidens kanker paru di dunia sebesar 1,82 juta kasus dengan 1,589 juta orang meninggal. Tingginya insidens kanker paru juga terlihat pada jumlah kasus baru di Indonesia, yakni sebanyak 34.696 kasus baru pada tahun yang sama dengan mortalitas sebesar 30.904 jiwa.2
Penderita kanker paru umumnya tidak menunjukkan gejala tertentu. Gejala seperti rasa lelah, nyeri, depresi, dan sesak napas
biasanya baru muncul setelah kanker menyebar di sebagian besar paru atau telah metastasis. Hal ini menyebabkan prognosis kanker paru tidak terlalu baik. Selain itu, survival rate penderita kanker paru juga tidak tinggi, penderita yang dapat hidup dalam lima tahun setelah terdiagnosis hanya sekitar 10%.3
Selain pada bidang kesehatan dan sosial, kanker juga berdampak pada bidang ekonomi. Kerugian ekonomi akibat kanker pada tahun
Peran Metformin sebagai
Inhibitor
Jaras
Insulin-like Growth Factor-1 Receptor
(IGF-1R),
Epidermal Growth Factor Receptor
(EGFR), dan
Mammalian Target of Rapamycin
(mTOR) pada
Kemoterapi Kanker Paru
Vito Filbert Jayalie,* Andy William,* Shelly,* Cosphiadi Irawan**
*Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
**Divisi Hematologi Onkologi Medik, Departemen Ilmu Penyakit Dalam,
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, Indonesia
ABSTRAK
Kanker paru adalah salah satu jenis kanker dengan prevalensi dan mortalitas yang tinggi di dunia. Beberapa studi klinis menunjukkan bahwa metformin dapat menurunkan angka mortalitas berbagai jenis kanker, termasuk kanker paru. Metformin dapat menghambat berbagai jaras persinyalan, seperti Insulin-like Growth Factor Receptor (IGF-1R), Epidermal Growth FactorReceptor (EGFR), dan mammalian Target of Rapamycin
(mTOR), yang berperan dalam pertumbuhan dan proliferasi sel kanker. Selain itu, metformin juga memiliki efek sinergis dengan kemoterapi standar, yaitu dapat meningkatkan survival rate serta mengurangi dosis kemoterapi. Masih diperlukan penelitian lebih lanjut untuk mengetahui potensi kombinasinya dengan kemoterapi standar pada pengobatan kanker paru.
Kata kunci: Jaras persinyalan, kanker paru, kemoterapi, metformin
ABSTRACT
Lung cancer is one of the most prevalent and highest mortality cancers in the world. Several studies show that metformin can lower the mortality of several cancers, including lung cancer. Metformin can block several signaling pathways such as Insulin-like Growth Factor Receptor (IGF-1R), Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), and mammalian Target of Rapamycin (mTOR), which are responsible for the growth and proliferation of cell. Metformin is synergistic with standard chemotherapy, improves survival rate, and lowers the chemotherapy dose. Further study is needed to evaluate further potential of this drug. Vito Filbert Jayalie, Andy William, Shelly, Cosphiadi Irawan. Metformin as Insulin-like Growth Factor-1 Receptor (IGF-1R), Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), and Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Inhibitor for Lung Cancer Chemoterapy.
2008 sebesar US$895 miliar di seluruh dunia, paling tinggi disebabkan oleh kanker paru sebesar US$178 miliar.4
Hingga saat ini, sudah terdapat berbagai jenis metode pengobatan kanker paru seperti pembedahan, kemoterapi, dan radioterapi kombinasi. Namun, pembedahan hanya dapat dilakukan pada stadium awal, sedangkan radioterapi kombinasi biasa dilakukan pada stadium lanjut. Satu-satunya yang dapat digunakan pada berbagai stadium adalah kemoterapi.5,6 Sebagian besar pengobatan
pada tahap lanjut hanya meredakan gejala, tidak meningkatkan survival rate.7
Kemoterapi merupakan salah satu metode pengobatan yang targetnya adalah jaras persinyalan tertentu dalam kanker. Namun, hingga saat ini efikasinya terbatas, bahkan penelitian Cetin, et al, menunjukkan tidak terdapat peningkatan 5-year survival rate pada penderita kanker paru yang ditatalaksana kemoterapi standar.7 Oleh karena itu, perlu
dicari cara baru untuk meningkatkan survival rate dan kualitas hidup penderita kanker paru. Patogenesis kanker paru mencerminkan kompleksitas jaras. Yang utama di antaranya
phosphatidylinositide-3-kinase (PI3K) dan
mammalian Target of Rapamycin (mTOR) yang meregulasi metabolisme dan pertumbuhan sel, dan Insulin-like Growth Factor Receptor
(IGF-IR) yang meregulasi proliferasi sel melalui jaras mTOR.5 Bila jaras-jaras persinyalan
tersebut diinhibisi, sel kanker akan mati. Hal ini sesuai dengan studi Quinn, et al,5 bahwa
zat yang dapat menghambat beberapa jaras memperbaiki prognosis. Salah satu jenis terapi yang dapat mengintervensi beberapa jenis jaras persinyalan adalah metformin.5,6
Metformin merupakan obat diabetes oral. Obat ini juga sudah banyak digunakan sebagai anti-inflamasi dengan menginhibisi NF-kappaβ melalui blokade jaras PI3K-Akt, dan kanker seperti kanker payudara, kolorektal, dan pankreas.5 Namun, hingga
saat ini potensi metformin terhadap kanker paru melalui inhibisi beberapa jaras seperti
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), IGF-1R, dan mTOR masih belum begitu dikenal.9,10
Penggunaan metformin memiliki beberapa kelebihan, antara lain biaya lebih murah, dapat ditoleransi dengan baik, dan merupakan agen antikanker yang efektif.5 Meformin juga
dikatakan sangat efektif apabila diberikan
bersama dengan agen sitotoksik lain.8
Metformin telah banyak diuji coba pada berbagai jenis kanker dan terbukti efektif pada uji klinis.9 Namun, masih sedikit penelitian
hubungan metformin dan potensinya untuk kanker paru. Tujuan penulisan artikel ini adalah untuk meningkatkan pemahaman pemanfaatan metformin sebagai terapi kombinasi kanker paru.
PEMBAHASAN
Patogenesis Kanker Paru
Patogenesis kanker paru dimulai dari faktor risiko seperti riwayat genetik dan merokok menyebabkan mutasi gen tertentu, menyebabkan teraktivasinya jaras sinyal tertentu yang dapat menginduksi terjadinya kanker paru.11 Terdapat beberapa jaras yang
dapat menyebabkan kanker paru, yakni jaras persinyalan Epidermal Growth Factor Receptor
(EGFR), abnormalitas jaras Tumor Suppressor Gene (TSG), dan Insulin-like Growth Factor-1
Receptor (IGF-1R).11
Peran Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) merupakan salah satu anggota reseptor golongan Tirosin Kinase (RTK) yang regulasinya ketat dalam sel normal. Mutasi atau deregulasi ekspresi reseptor jenis ini dapat menimbulkan onkogen. Reseptor ini dapat berikatan dengan beberapa ligan seperti
epidermal growth factor, transforming growth factor-α, dan amphiregulin, sehingga tirosin kinase teraktivasi serta terjadi transfosforilasi reseptor.11 Akibat proses ini akan terjadi
aktivasi berbagai jaras persinyalan, seperti Ras dan phosphatidylinositide-3-kinase (PI3K).11
Ras
Peran Ras dapat dilihat melalui jaras persinyalan EGFR; jika terjadi mutasi, faktor pertumbuhan/
Growth Factor (GF) yang merupakan ligan EGFR akan merekrut guanine nucleotide exchange factor (GEF) ke membran sel dan ikatan yang terbentuk akan sulit dilepas. Rekrutan GEF akan memfasilitasi terjadinya ikatan antara
Guanosine Triphosphate (GTP) dan Ras serta teraktivasinya kompleks Ras-GTP. Selanjutnya, kompleks Ras-GTP akan mengaktivasi Raf serin/ threonin kinase dan menginduksi mitogen-activated protein/ERK kinase (MEK)1 dan MEK2. Diinduksinya MEK1 dan MEK 2 akan memicu
extracellular signal-regulated kinase(ERK)1 dan
ERK2, sehingga terjadi pembentukan faktor transkripsi yang akan mengatur proliferasi dan diferensiasi menuju ke arah keganasan. Selain itu, aktivasi ERK1 dan ERK2 juga menyebabkan dihambatnya proses apoptosis. Berbagai hal tersebut menyebabkan sel tidak dapat mati dan membentuk kanker.12
Phosphatidylinositide-3-kinase (PI3K)
Phosphatidylinostide-3-kinase (PI3K) merupakan lipid kinase yang berperan penting dalam pertumbuhan, perkembangan, dan kelangsungan hidup sel. Mutasi PI3K sering ditemukan pada kanker, khususnya kanker paru.12,13 Studi Marinov, et al, menemukan
bahwa peningkatan regulasi PI3K dapat menyebabkan peningkatan aktivitas Akt yang berujung pada penghambatan proses apoptosis dan pertumbuhan sel.6,14
RTK dapat mengaktivasi PI3K melalui dua subunit PI3K, yakni subunit regulator (p85) dan subunit katalitik (p110). Jika terjadi overekspresi, mutasi atau amplifikasi RTK/Reseptor Tirosin Kinase, fosfotirosin berikatan dengan subunit p85 sehingga PI3K teraktivasi. Selain itu, ikatan antara Ras dengan p110 juga dapat mengaktivasi jaras persinyalan PI3K. PI3K yang sudah teraktivasi kemudian memanggil caraka kedua, yakni phosphatidylinositol-3,4,5-trifosfat atau PIP3 untuk merekrut Phosphoinositide-Dependent-Kinase 1 (PDK1) dan Akt. PDK1 kemudian akan memfosforilasi Akt. Akt lalu diaktifkan penuh oleh mammalian Target of Rapamycin Complex 2 (mTORC2). Melalui Akt, akan terjadi proses inhibisi terhadap BAD dan BAX yang merupakan molekul pro-apoptosis dan inhibisi kompleks TSC1-TSC2 yang dibentuk oleh protein TSC1 (hamartin) dan TSC2 (tuberin). Kompleks TSC1-TSC2 sendiri akan menginhibisi Ras homologue enriched on brain (Rheb) yang berfungsi mengaktifkan
mammalian Target of Rapamycin Complex 1 (mTORC1). mTORC1 akan memfosforilasi p70S6 kinase (S6K1) dan eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein (4EBP1) yang akan mempengaruhi proses sintesis protein. Pada sel kanker, akibat peningkatan ekspresi PI3K dan Akt, aktivitas mTORC1 akan meningkat, sehingga terjadi pertumbuhan dan proliferasi sel yang tidak terkendali.13,15
Abnormalitas Jaras Tumor Suppressor Gene (TSG)
Tumor suppressor gene merupakan gen yang dapat mengontrol aktivasi onkogen yang
dapat memicu progresivitas kanker.16 Dalam
patogenesis kanker paru, terdapat beberapa gen yang berperan, salah satunya adalah
serine/threonine kinase 11 (STK11) atau liver kinase B1 (LKB1). LKB1 berperan penting dalam proses pembentukan tumor di paru, karena peranannya dalam mengontrol proses inisiasi, diferensiasi, dan metastasis kanker paru.17
Normalnya, gen LKB1 yang merupakan TSG akan memfosforilasi dan mengaktivasi
AMP-activated protein kinase (AMPK). AMPK merupakan sensor untuk mendeteksi status energi di dalam sel, sehingga kondisi homeostasis terjaga. Dengan teraktivasinya AMPK, terjadi proses regulasi jaras mTORC1 yang berperan dalam berbagai proses fisiologis sel seperti pertumbuhan dan kontrol metabolisme sel. AMPK akan mensupresi aktivitas mTORC1 melalui fosforilasi dua protein, yakni TSC2 dan subunit raptor yang terdapat di dalam mTORC1, sehingga tidak terjadi proses menuju keganasan.18,19
Nanjundan, et al, menunjukkan bahwa pada tumor yang berasal dari pasien NSCLC/ non-small cell lung cancer ditemukan penurunan kadar AMPK, menunjukkan hubungan terbalik antara AMPK dan NSCLC.20 Penelitian juga
menunjukkan bahwa apabila gen LKB1 ditambahkan pada sel yang kekurangan LKB1, pertumbuhan akan terhambat dan proses pembentukan tumor yang tidak terkendali menjadi kembali normal.19 Jika terjadi mutasi
LKB1, AMPK akan tersupresi dan menginduksi terjadinya kanker melalui jaras persinyalan mTOR.21
Insulin-like Growth Factor-1 Receptor (IGF-1R)
Insulin-like Growth Factor-1 Receptor (IGF-1R) merupakan reseptor golongan tirosin kinase yang berperan dalam mitogenesis, angiogenesis, dan apoptosis melalui persinyalan Insulin-like Growth Factor
(IGF). Reseptor ini berperan besar dalam pertumbuhan berbagai organ, baik ketika bayi masih di dalam rahim maupun ketika sudah dilahirkan. Mutasi reseptor ini juga dapat menyebabkan terjadinya proses karsinogenesis, seperti pada kanker prostat, payudara, kolorektal, dan paru.22
Kerja IGF-1R dipengaruhi oleh dua ligan
Insulin-like Growth Factor (IGF), yakni IGF-1 dan IGF-2. Apabila kedua ligan tersebut berikatan dengan IGF-1R, akan terjadi
perubahan konformasi reseptor, sehingga ATP dapat berikatan dengan reseptor tersebut dan transduksi sinyal dapat terjadi. Sinyal yang ditransduksikan ini kemudian akan mengaktivasi jaras persinyalan PI3K/Akt dan Ras yang akan meregulasi berbagai proses fisiologis seperti proses angiogenesis, motilitas sel dan anti-apoptosis.22 Ikatan dengan
IGF-1R, IGF-1 dan IGF-2 dipengaruhi oleh Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3 (IGFBP-3), yang akan berikatan dengan ligan tersebut, sehingga IGF-1 dan IGF-2 tidak terdegradasi dan menghambat pengikatannya dengan IGF-1R. Pada kanker paru, sering terjadi mutasi pada IGFBP-3, sehingga IGF dapat berikatan dengan IGF-1R. Meta-analisis Cao,
et al, juga menunjukkan asosiasi terbalik antara IGFBP-3 dengan kanker paru, sehingga IGBP-3 merupakan biomarker yang cukup menjanjikan untuk kanker paru.23
Meta-analisis Shen, et al, juga menyatakan bahwa secara statistik terdapat korelasi terbalik antara IGFBP-3 dengan risiko kanker paru.24
Dalam proses karsinogenesis kanker paru, terjadi peningkatan ekspresi IGF-1R karena mutasi TSG seperti p53, p63, WT1, dan BRCA1 yang normalnya akan menurunkan regulasi IGF-1R dan tidak terjadi pertumbuhan sel berlebihan. Mutasi TSG akan mempengaruhi Sp1 yang merupakan faktor transkripsi gen IGF-1R, sehingga ekspresi IGF-1R meningkat dan akan terjadi pertumbuhan sel ke arah terbentuknya tumor.22
MEKANISME METFORMIN
Mekanisme metformin dalam menghambat kanker masih banyak diperdebatkan dan melibatkan banyak jaras. Sebagai obat diabetes melitus tipe 2, metformin bekerja melalui aktivasi AMPK, yang akan berujung inhibisi mTOR. Akan tetapi, ditemukan bahwa metformin juga dapat menimbulkan efek tanpa melalui AMPK. Mekanisme metformin dapat dibagi menjadi AMPK-dependent dan AMPK-independent.5
AMPK-dependent
Target utama metformin adalah mitokondria. Metformin bekerja menghambat respiratory chain complex I, sehingga AMPK akan teraktivasi melalui proses fosforilasi oleh LKB1 dan Ca2+/calmodulin dependent protein kinase
kinase beta (CaMKKβ).5 Pada sel dalam keadaan
istirahat, LKB1 terutama ditemukan dalam nukleus. Untuk memfosforilasi AMPK, LKB1
perlu ditransport ke sitosol. Dalam sitosol, LKB1 yang terfosforilasi karena bantuan metformin akan membentuk kompleks heterotrimer dengan protein regulatori, seperti STRAD dan MO25. STRAD dan MO25 ini akan mengaktifkan LKB1, yang kemudian akan memfosforilasi AMPK.25
AMPK yang teraktivasi akan mengalihkan seluruh proses dalam sel yang mengonsumsi energi menjadi proses yang mengonservasi energi, sehingga sel kanker akan kehilangan persediaan energinya. AMPK sendiri berperan sebagai sensor energi yang akan teraktivasi jika sel mengalami stres, dengan tujuan menjaga ketahanan hidup. AMPK mengatur banyak hal, meliputi sintesis asam lemak, glukoneogenesis di hati, dan uptake glukosa di otot. Dalam kondisi stres, ATP dalam sel menurun, sebaliknya ADP dan AMP meningkat.6 Peningkatan rasio AMP/ATP
menyebabkan perubahan konformasi AMPKγ, sehingga residu Thr172 dari AMPKα terpapar untuk fosforilasi oleh LKB1.18 Aktivasi jalur
LKB1-AMPK akan menghambat mTORC1, mediator sentral yang berperan dalam metabolisme, pertumbuhan, dan proliferasi sel kanker. mTORC1 mengandung regulatory-associated protein of mTOR (raptor), yang dibutuhkan untuk merekrut substrat downstream seperti
eukaryotic Initiating Factor 4E Binding Protein
1 (4EBP1) dan ribosomal S6 kinase (p70S6K1) yang berperan pada regulasi translasi beberapa protein regulator pertumbuhan sel seperti cyclin D1, hypoxia inducible factor 1α, dan c-myc, yang berperan dalam siklus sel, pertumbuhan sel, dan angiogenesis.18
Metformin juga menghambat mTORC1 melalui dua mekanisme lain yang berhubungan dengan AMPK, yaitu melalui fosforilasi TSC2 dan raptor. AMPK secara langsung memfosforilasi tuberous sclerosis protein complex 2 (TSC2), sehingga terjadi akumulasi Rheb-GDP, yang menginhibisi aktivasi mTORC1. Namun, aktivasi AMPK tetap dapat menghambat aktivasi mTORC1 pada fibroblas yang tidak memiliki TSC2, sehingga peneliti mencari mekanisme alternatif. Ditemukan bahwa raptor yang merupakan binding partner mTOR merupakan substrat AMPK. Fosforilasi raptor oleh AMPK mengakibatkan inhibisi mTOR, sehingga terjadi inhibisi sintesis protein dan proliferasi.5
metformin dengan agen lain yang pernah diujicoba terhadap kanker, yaitu rapamycin.
Rapamycin secara teoritis dapat menghambat mTOR, namun ternyata juga ikut mengaktivasi
insulin receptor substrate-1 (IRS-1) yang kemudian mengaktifkan jalur Akt/PI3K, sehingga mengurangi keefektifannya. Sementara itu, aktivasi AMPK dapat menginaktivasi IRS-1 yang mengakibatkan inhibisi jalur Akt/PI3K.26 Beberapa penelitian
juga menunjukkan bahwa aktivasi AMPK oleh metformin ternyata dapat mengurangi jumlah
cancer stem cell melalui peningkatan ekspresi let-7, sehingga kanker lebih rentan terhadap kemoterapi.27
AMPK-independent
Metformin juga memiliki efek antineoplastik yang tidak tergantung pada aktivasi AMPK. Penghambatan jaras mTOR oleh metformin juga dapat dilakukan melalui Rag family of GTPases (Rag GTPase). Selain itu, metformin juga dapat mengurangi fosforilasi IGF-1R/ IR, sehingga mengurangi tingkat insulin dan IGF-1R yang bersirkulasi.28 Hal ini secara tidak
langsung juga akan menginhibisi mTOR, yang mengakibatkan terhambatnya proliferasi sel. Selain jalur mTOR, metformin juga dapat menginhibisi jalur EGFR dengan cara menghambat persinyalan Ras/Raf/Mek. Ras memiliki peranan penting dalam patogenesis NSCLC. Jika terjadi mutasi K-Ras, salah satu isoform protein Ras, akan terjadi proliferasi sel yang tidak terkendali. Mutasi K-Ras juga menghasilkan resistensi terhadap EGFR inhibitor dan kemoterapi, sehingga memperburuk prognosis.29 Agar
persinyalan EGFR teraktivasi, protein Ras perlu ditranslokasikan menuju membran plasma. Metformin dapat menyebabkan mislokalisasi K-Ras melalui disrupsi interaksi elektrostatik K-Ras dan membran plasma, sehingga terjadi akumulasi K-Ras di sitoplasma dan memicu apoptosis sel.30
PENERAPAN KLINIS
Sebagian besar penelitian klinis metformin berasal dari pasien DM. Penggunaan metformin berkorelasi terhadap risiko kanker paru pada pasien DM yang lebih rendah.31
Pada sebuah studi kohort retrospektif pasien diabetes melitus tipe 2, metformin dapat mengurangi mortalitas akibat kanker paru. Selain itu, pasien diabetes melitus tipe 2 yang menggunakan metformin mortalitasnya lebih rendah daripada populasi, sehingga
metformin mungkin memiliki peranan lebih luas dalam pencegahan dan terapi kanker.32
Penelitian xenograft tikus menunjukkan bahwa metformin oral dapat dikombinasi bersama obat kemoterapi umum, seperti
doxorubicin, paclitaxel, dan carboplatin. Kombinasi metformin dan doxorubicin lebih memperpanjang masa remisi daripada penggunaan salah satu obat saja.33 Metformin
juga diperkirakan dapat menghambat
cancer stem cell (CSC), sehingga mencegah relaps.33,34 Penggunaan metformin sebagai
terapi kombinasi juga menurunkan dosis obat kemoterapi seperti doxorubicin, sehingga dapat mengurangi risiko efek samping seperti anemia dan nausea.33 Tan,
et al, membandingkan pengaruh metformin dengan insulin pada prognosis pasien diabetes dengan advanced NSCLC yang dikemoterapi. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pasien yang diberi metformin beserta first-line chemotherapy memiliki progression-free survival (PFS), overall survival (OS), dan disease control rate (DCR) lebih baik dibandingkan insulin.9 Dua penelitian di atas menunjukkan
bahwa metformin memiliki potensi sebagai kombinasi bersama kemoterapi standar. Dosis metformin dimulai dari 500 mg dengan dosis maksimum 2,55 g/hari. Studi klinis menunjukkan bahwa dosis metformin pada kanker paru (tahap IB-IIIA NSCLC) adalah 1700 mg/hari (dikombinasikan dengan terapi standar) dengan durasi pengobatan
90 hari.6,35 Efek samping metformin
gastrointestinal, seperti mual, muntah, dan diare, dapat ditemukan pada 30% pasien, dan menyebabkan terputusnya pengobatan pada 5% pasien. Asidosis laktat dapat menjadi efek samping fatal terutama pada gangguan ginjal, meskipun jarang. Efek samping diare dan muntah dapat dikurangi jika diberikan setelah makan dan pada dosis lebih tinggi. Dibandingkan dengan obat antidiabetik lainnya, metformin juga lebih jarang menyebabkan hipoglikemi karena sifatnya sebagai insulin-sparing agent.35,36
SIMPULAN
Kanker paru merupakan kanker dengan mortalitas yang tinggi, penurunan kualitas hidup, dan berdampak sosial ekonomi tinggi. Berbagai modalitas terapi seperti pembedahan, kemoterapi, dan radioterapi masih belum memuaskan, khususnya pada stadium lanjut. Pengobatan optimal membutuhkan inhibisi beberapa jaras persinyalan sekaligus. Hal ini dapat dilakukan oleh metformin yang dapat menjadi agen antikanker melalui inhibisi beberapa jaras persinyalan, seperti jaras IGF-1R, EGFR, dan mTOR. Metformin memiliki efek sinergis dengan kemoterapi standar, sehingga dapat sebagai terapi kombinasi kanker paru untuk meningkatkan survival rate. Diperlukan penelitian jaras persinyalan lain yang dapat dipengaruhi oleh metformin dan studi klinis peran metformin sebagai terapi kombinasi kanker paru.
Gambar. Kerangka konsep perbandingan kemoterapi dengan kombinasi metformin dan kemoterapi dalam
REFERENSI :
1. WHO. Cancer [Internet]. 2013 Jan [cited on 2013 Dec 6]. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/.
2. WHO. Lung cancer estimated incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012 [Internet]. 2013 June 12 [cited on 2013 Dec 6]. Available from: http://globocan. iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx.
3. NHS. Lung cancer [Internet]. 2013 Aug 2 [cited on 2013 Dec 6]. Available from: http://www.nhs.uk/Conditions/Cancer-of-the-lung/Pages/Introduction.asp. 4. John R, Ross H. Economic value of disability-adjusted life years lost to cancers [Internet]. [cited on 2013 Dec 6]. Available from: http://media.marketwire.com/
attachments/EZIR/627/18192_FinalJournalManuscript.pdf.
5. Quinn BJ, Kitagawa H, Memmott RM, Gills JJ, Dennis PA. Repositioning metformin for cancer prevention and treatment.Trends Endocrin Met.2013; 24(9): 469. 6. Marinov M, Fischer B, Arcaro A. Targeting mTOR signaling in lung cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2007; 63 (2); 172-82.
7. Cetin K, Ettinger DS, Hei YJ, Malley CDO. Survival by histologic subtype in stage IV nonsmall cell lung cancer based on data from the surveillance, epidemiology and end results program. Clin Epidemiol. 2011; 3: 139-48.
8. Tseng SC, Huang YC, Chen HJ, Chiu HC, Huang YJ, Wo TY. Metformin-mediated downregulation of p38 mitogen-activated protein kinase-dependent excision repair cross-complementing 1 decreases DNA repair capacity and sensitizes human lung cancer cells to paclitaxel. Biochemical Pharmacology. 2013; 85: 583-94. 9. Tan BX, Yao WX, Ge J, Peng XC, Du XB, Zhang R, et al. Prognostic influence of metformin as first-line chemotherapy for advanced nonsmall cell lung cancer in patients
with type 2 diabetes. Cancer 2011; 117(22): 5103-11.
10. CDC - Lung cancer risk factors [Internet]. 2013 August 6 [cited 2013 Dec 7]. Available from: http://www.cdc.gov/cancer/lung/basic_info/risk_factors.htm. 11. Brambilla E, Gazdar A. Pathogenesis of lung cancer signalling pathways: Roadmap for therapies. Eur Respir J. 2009; 33: 1485-97.
12. Neuzillet C, Tijeras-Raballand A, de Mestier L, Cros J, Faivre S, Raymond E. MEK in cancer and cancer therapy. Pharmacology & Therapeutics [Internet]. 2013 Oct 9 [cited 2013 Dec 18]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24121058
13. Wojtalla A, Arcaro A. Targeting phophoinositide-3-kinase signalling in lung cancer. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2011; 80: 278-90. 14. Lung Cancer Home Page – National Cancer Institute [Internet]. [cited 2013 Dec 7]. Available from: http:// www.cancer.gov/cancertopics/types/lung. 15. Sarris EG, Saif MW, Syrigos KN. The biological role of PI3K pathway in lung cancer. Pharmaceuticals. 2012; 5: 1236-64.
16. Jones RG, Thompson CB. Tumor suppressors and cell metabolism: A recipe for cancer growth. Genes Dev. 2009; 23: 537-48.
17. Banno K, Kisu I, Yanokura M, Masuda K, Ueki A, Kobayashi Y, et al. Hereditary gynecological tumor associated with Peutz-Jeghers syndrome (review). Oncol Lett. 2013; 6(5): 1184-8.
18. Han D, Li SJ, Zhu YT, Liu L, Li MX. LKB1/AMPK/mTOR signalling pathway in non-small cell lung cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2013; 14(7): 4033-9. 19. Shaw RJ. LKB1 and AMPK control of mTOR signalling and growth. Acta Physiol (Oxf ). 2009; 196(1): 65-80.
20. Nanjundan M, Byers LA, Carey MS, Siwak DR, Raso MG, Diao L, et al. Proteomic profiling identifies pathways dysregulated in non-small cell lung cancer and an inverse association of AMPK and adhesion pathways with recurrence. J Thorac Oncol. 2010; 5(12): 1894-904.
21. Luo Z, Zang M, Guo W. AMPK as a metabolic tumor suppressor: Control of metabolism and cell growth. Future Oncol. 2010; 6(3): 457-70.
22. Ying M, Guan X, Liao Z, Wei Q. Insulin-like growth factor-1 receptor targeted therapy for non-small cell lung cancer: A mini review. Am J Transl Res. 2009; 1(2): 101-14. 23. Cao H, Wang G, Meng L, Shen H, Feng Z, Liu Q, et al. Association between circulating levels of IGF-1 and IGFBP-3 and lung cancer risk: A meta-analysis. PloS ONE.
2012; 7(11): 49884. doi:10.1371/journal.pone.0049884
24. Chen B, Liu S, Xu W, Wang X, Zhao W, Wu J. IGF-1 and IGFBP-3 and the risk of lung cancer: A meta-analysis based on nested case-control studies. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. 2009; 28: 89. doi:10.1186/1756-9966-28-89.
25. Xie Z, Dong Y, Scholz R, Neumann D, Zou MH. Phosphorylation of LKB1 at serine 428 by protein kinase C-ζ is required for metformin-enhanced activation of the AMP-activated protein kinase in endothelial cells. Circulation. 2008; 117: 959-62.
26. Zakikhani M, Blouin MJ, Piura E, Pollak MN. Metformin and rapamycin have distinct effects on the AKT pathway and proliferation in breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat. 2010; 123: 271-9.
27. McCarty MF. Metformin may antagonize Lin28 and/ or Lin28 activity, thereby boosting let-7 levels and antagonizing cancer progression. Medical hypotheses. 2012; 78: 262-9.
28. Memmott RM, Mercado JR, Maier CR, Kawabata S, Fox SD, Dennis PA. Metformin prevents tobacco carcinogen-induced lung tumorigenesis. Cancer Prev Res. 2010; 3(9): 1066-76.
29. Meng D, Yuan M, Li X, Chen L, Yang J, Zhao X. Prognostic value of K-RAS mutations in patients with non-small cell lung cancer: a systematic review with meta-analysis. Lung Cancer. 2013; 81: 1-10.
30. Iglesias DA. Direct effects of metformin on PI3K and Ras signaling in endometrial cancer. UT GSBS Dissertations and Theses. 2012; 1-103.
31. Mazzone PJ, Rai H, Beukemann M, Xu M, Jain A, Sasidhar M. The effect of metformin and thiazolidinedione use on lung cancer in diabetics. BMC Cancer. 2012; 12(410): 1-7.
32. Currie CJ, Poole CD, Jones SJ, Gale EA, Johnson JA, Morgan CL. Mortality after incident cancer in people with and without type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012; 35(2): 299-304.
33. Iliopoulos D, Hirsch HA, Struhl K. Metformin decreases the dose of chemotherapy for prolonging tumor remission in mouse xenografts involving multiple cancer cell types. Cancer Res. 2011; 71(9): 3196-201.
34. Hirsch HA, Iliopoulos D, Struhl K. Metformin inhibits the inflammatory response associated with cellular transformation and cancer stem cell growth. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110(3): 972-7.
35. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. Basic and clinical pharmacology. 11th ed. USA: McGraw-Hill; 2009.
36. Bouchoucha M, Uzzan B, Cohen R. Metformin and digestive disorders. Diabetes & Metabolism. 2011; 37: 90-6.
Mekanisme kerj a Metformin
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 1200.00 1000.00 800.00 600.00 400.00 200.00 0.00 Waktu (jam) Konsen tr asi P lasma (mg/mL) T R 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 3000.00 2500.00 2000.00 1500.00 1000.00 500.00 0.00 Waktu (jam) Konsen tr asi P lasma (mg/mL)
Garis vertikal menunjukkan standar deviasi
*AUC dan Cmax versus produk referensi tidak berbeda bermakna (P>0,05)
® 1 )
Hati Otot Rangka
Ambilan Glukosa
Ambilan Asam Lemak Lipogenesis Ambilan Glukosa
Glukoneogenesis
Kadar asam lemak bebas
P iog l ita z one
Hiperglikemia Adiposegenesis
Key: FFA = free fatty acids
Mekanisme kerj a P iog l ita z one
T : ®
R : Produk Referensi
T R
T : R : Produk Referensi
Gambar AUC dan CmaxP iog l ita z one pada PIO N IX -M R
Versus Produk Referensi
Gambar AUC dan CmaxMetformin pada PIO N IX -M R
Versus Produk Referensi
® *p<0,05 vs plasebo Perubahan H bA 1 C (%) 0.6 0.2 -0.2 -0.6 -1
Plasebo + Metformin P iog l ita z one 30 mg + Metformin
*p<0,05 vs plasebo 0 -10 -20 -30 -40 -50
Plasebo + Metformin P iog l ita z one 30 mg + Metformin
Perubahan Gula Dar
ah P
uasa (mg/dL)
-0,83%
-37,7 mg/dL
Tambahan Penurunan HbA1C Tambahan Penurunan Glukosa Darah Puasa
30 20 10 0 -10 -20 -30 Perubahan dar i nilai a w al (%) <0,001 <0,001 Trigliserida Kolesterol HDL mmol/ L mmol/ L G l ic l a z id e G l ic l a z id e N ilai Awal 2,78 1,09 Minggu ke - 104 2,58 1,17 95% CI -0,35 0,20 N ilai p < 0,001 < 0,001
P iog l ita z one 30 mg + Metformin S u l fony l u rea + Metformin
Kaplet salut selaput pioglitazone HCl 15 mg + Metformin HCl 500 mg & 850 mg
HbA
1
C ≤ 7%
Synergy
for
Aggressive
Control
Referensi:
1. Setiawati A, Christine M, Santoso KH, Setiawan S, Widhyastuti R. Bioequivalence study of amazone IR tablet produced by PT dankos farma in comparison with actoplus met tablet produced takeda pharmaceutical, co,ltd,Japan. Bioequivalence study report;2008:1-31. 2. Campbell IW. The role of metformin and pioglitazone in early combination treatment of type 2 diabetes mellitus. BrJ Diabetes Vasc Dis.
2006;6(5):207-15.
3. Einhorn D, Rendell M, Rosenzweid J, Egan JW, Mathise AL, Schneider RL. Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: A Randomized, placebo-controlled study, Clin Thlr 2000; 22: 1395-409.
4. Charbonnel B, Schernthaner G, Brunetti P, Matthews DR, Urquhant R, Tan MH, et al. Long-term efficacy and tolerability of add-on pioglitazone therapy to failing monotherapy compared with addition of gliclazide or metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2005;48:1093-104. Otot Rangka Usus Laktat Metabolisme Glukosa Anaerob Glukoneogenesis Glikogenolisis Oksidasi Asam Lemak
Ambilan nyata Glukosa Glikogenesis Oksidasi Asam Lemak Hiperglikemia Metformin
