FORMULASI DAN TEKNOLOGI
SISTEM KLASIFIKASI BIOFARMASETIK (BCS)
Dalam sistem pengembangan sediaan obat, dilakukan prediksi dan kemungkinan
untuk memperkirakan korelasi obat secara in vitro dengan respons secara in vivo
pada pasien. Asumsi model transpor obat sistem klasifikasi biofarmasetik
(Biopharmaceutical Classification System/BCS) sebagai panduan regulatori
ketersediaan hayati dan bioekivalensi (BA/BE).
BCS mempengaruhi absorbsi obat dalam bentuk sediaan padat lepas segera
(IR-Imediated Release) bila diberikan secara oral, yaitu disolusi, kelarutan dan
PEMBAGIAN BCS
Tipe BCS
Kelarutan
Permeabilitas
1
Tinggi
Tinggi
2
Rendah
Tinggi
3
Tinggi
Rendah
KLASIFIKASI BCS
Kelarutan tinggi
•
Dosis tertinggi dari sediaan, misal 40 mg (contoh pada
sediaan 10 mg, 20 mg, dan 40 mg) yang melarut dalam 250
mL air pada rentang Ph 1-8.
Permeabilitas Tinggi
PERMEABILITAS
Permeabilitas dalam BCS mengacu pada nilai jejenum
manusia dimana “tinggi” adl ≥ 10
-4cm/detik dan “rendah”
untuk di bawah nilai tersebut
Jika suatu obat bersifat “higly soluble” dan “higly permeable”
atau “Class 1” dan tidak menunjukkan indeks terapi sempit,
maka pengujian BE Pada manusia (in vivo) tidak perlu dilakukan
Batasan Class high permeability adalah jika obat menunjukkan
PERMEABILITAS
Batasan class high permeability adalah jika obat menunjukkan tingkat absorbsi
yang hampir sempurna (>90%) di usus halus dari dosis obat yang diberikan
secara oral
Batas kelas didasarkan pada kesetimbangan massa yang ditentukan atau
dengan membandingkannya terhadap dosis acuan yang diberikan secara
intravena tanpa bukti adanya ketidakstabilan di saluran cerna (GIT)
MIKROMERITIK
Mikromeritik adl ilmu tentang ukuran partikel , distribusi ukuran, dan luas permukaan
Semuanya merupakan fungsi bagaimana bahan dikristalisasi dan bagaimana (bila diperlukan) cara
penggilingan atau penghalusan bahan, dan dalam beberapa hal jika diperlukan pelicinan
Bentuk dan karakteristik permukaan kristal atau partikel suatu senyawa sangat penting karena pemrosesan
farmasetik, seperti sifat campuran dan pengempaan sangat tergantung pada bentuk dan karakteristik bahan
BENTUK PARTIKEL
Bentuk dan karakteristik permukaan
kristal atau partikel suatu senyawa sangat
penting karena keterprosesan (sifat
pencampuran, pengempaan, dsb)
sebagian besar bergantung pada sifat ini
Bentuk partikel mempengaruhi
sifat-sifat keberaliran serbuk, susunan,
interaksi dengan cairan, dan
BEBERAPA DEFINISI BENTUK PARTIKEL
(BRITISH STANDARD 2955)
Acicular
Berbentuk jarum
Angular
Sisi Tajam atau mempunyai bentuk polihidral kasar
Crystalline
Bentuk geometrik yang terbentuk secara bebas dalam cairan
Denritik
Mempunyai bentuk kristalin bercabang
Fibrous
Berbentuk seperti benang teratur atau tidak teratur
Flaky
Berbentuk lempeng
Granular
Bentuk tidak teratur, mempunyai dimensi lebih kurang sama (equidimensional)
Irregular
Tidak memiliki suatu bentuk
LUAS PERMUKAAN
Parameter mikromeritik yang umum digunakan dalam farmasetik saat ini
adalah luas permukaan
•
Diukur melalui adsorbsi nitrogen
Metode bergantung pada kenyataan bahwa suatu padatan berada
dalam vakum, diekspose terhadap atmosfer nitrogen, maka jumlah
nitrogen yang diadsorbsi permukaan merupakan fungsi tekanan uap
nitrogen
EKSIPIEN FARMASETIK
1. Pengencer/diluent
2. Pengikat/binder
3. Penghancur/disintegrant
4. Pelincir/ lubricant
5. Glidant/ anticaking
DILUENT/PENGENCER
Deskripsi
Komponen yang diinkorporasikan ke dalam sediaan berbentuk
tablet atau kapsul untuk meningkatkan volume atau berat
sediaan
Terkadang diacu sebagai fillers/pengisi. Jumlah sediaan
yang signifikan dan kuantitas dari tipe pengencer yang dipilih
bergantung pada sifat fisika kimianya
Mekanisme
Kemampuan untuk mencapai sifat manufaktur yang dibutuhkan (misal aliran serbuk, kekuatan
pengempaan tablet, pembentukan granul secara basah atau kering, homogenitas)
Kinerja (misal keseragaman kandungan, kehancuran, disolusi,
integritas tablet, kerapuhan, stabilitas fisika dan kimia)
Sifat Fisika
Sifat Fisika yang utama yang relevan dari pengencer dan kinerja formulasi sediaan padat
Ukuran dan distribusi ukuran, Bentuk partikel, BJ
Ruahan/mampat/sejati, luas permukaan spesifik, kristalinitas, aliran serbuk, kelarutan, dan sifat
DILUENT/PENGENCER
Sifat Kimia
Pengencer tablet beraneka ragam material yang meliputi senyawa anorganik (dikalsium fosfat dibasik,
kalsium karbonat),
komponen tunggal material organik (misal laktosa monohidrat, manitol),
dan multikomponen atau kompleks organik (mikrokristalinselulosa, pati)
Pengujian
Bulk density and tapped density of powder <616>, Density of Solids
<699>, Crystallinity <695>
Lost on drying <731>, water determination <921>, optical microscopy <766>, Powder fitness
BINDER/ PENGIKAT
Deskripsi
Pengikat tablet atau kapsul yang diinkorporasikan ke
dalam formulasi untuk memfasilitasi aglomerasi serbuk menjadi granul selama
pencampuran dengan suatu cairan penggranulasi seperti
air, campuran hidroalkoholik atau pelarut lain
Mekanisme
Pengikat terlarut atau melarut secara parsial dalam pelarut
penggranulasi atau seperti pada kasus pati alam yang
dapat dibuat mucilago
Pada saat penambahan cairan pengikat memfasilitasi produksi granul basah dengan
cara mengganggu adhesi antar partikel
Sifat Fisika
Tegangan permukaan, ukuran partikel, distribusi ukuran
partikel, kelarutan dan viskositas merupakan sifat penting yang tergantung pada
aplikasi
Inkorporasi secara homogen pengikat ke dalam campuran kering bergantung pula pada
sifat fisika, seperti ukuran partikel, bentuk, dan distribusi
PENGHANCUR/DISINTEGRANT
Deskripsi
Komponen fungsional yang ditambahkan ke dalam formulasi
untuk meningkatkan kecepatan penghancuran menjadi unit lebih
kecil dan memungkinkan API melarut lebih cepat
Penghancur dapat berasal dari alam, hasil sintesis atau bahan alam polimer yang dimodifikasi
Mekanisme
Kemmpuan berinteraksi kuat dengan air merupakan kriteria utama dari fungsi penghancur
Empat mekanisme utama dari fungsi berbagai penghancur
adalah peningkatan volume melalui pemelaran, deformasi
(perubahan bentuk), kerja kapilaritas dan tolak menolak
Sifat Fisika
Struktur produk/partikel sebagai serbuk kering atau strukturnya
yang berkontak dengan air
Sifat ini meliputi : Distribusi ukuran partikel, kecepatan absorbsi air,
rasio pemelaran atau indeks pemelaran, karakterisasi produk yang dihasilkan jika masih berada
PELINCIR/LUBRICANT
Deskripsi
Lubrikan digunakan untuk mengurangi forsa friksional antarpartikel, dan antara partikel dan permukaan metal
berkontak peralatan manufaktur, seperti alu dan lumpang untuk cetak tablet yang digunakan dalam proses
manufaktur sediaan padat Pelincir cair dapat diabsorbsikan ke
dalam matriks granulsebelum pengempaan. Pelincir cair dapat pula
digunakan untuk
menurunkan/mengurangi friksi antar logam-logampada peralatan
Mekanisme
Lubricant bekerja dengan melengket pada permukaan padat (granul dan
bagian mesin peralatan), dan menurunkan friksi antar
partikel-partikel atau friksi antar partikl logam
Orientasi partikel yang melengket dipengaruhi oleh sifat-sifat
permukaan substrat
Sifat Fisika
Sifat fisika yang utama padalubricant meliputi ukuran partikel, keadaan
hidrasi, dan bentuk polimorfisme
Sifat fisika untuk pelincir cairan adalah ukuran dan perilaku keadaan padat/termal.Tingkat kemurnian juga
GLIDAN/ANTICAKING
Deskripsi
Glidan dan anticaking digunakan untuk meningkatkan aliran serbuk dan
untuk mengurangi terjadinya caking dan penggumpalan yang dapat terjadi bila serbuk disimpan dalam
ruahan
Agen glidan dan agen anticakingmenurunkan penyebab terjadinya pembentukan jembatan
selama pengosonganhoper dari serbuk serta selama pemrosesan
serbuk
Mekanisme
Glidan bekerja melalui kombinasi adsorbsi pada permukaan lapisan partikel dan penurunan forsa adhesi
dan forsa kohesi partikel-partikel
Glidan dapat terdispersi diantara partikel lebih besar, dan hal ini menurunkan friksi antara partikel lebih besar. Anticaking mengabsorbsi
kelengasan sehingga memungkinkan terbentuknya jembatan partikel-partikel yang berdampak pada
fenomena caking
Sifat Fisika
Sifat fisika yang utama yang sangat pentinguntuk glidan dan agen anticaking adalah ukuran partikel,
distribusi ukuran partikel dan luas permukaan
CATATAN AKHIR
1. Lebih kurang 40% dari bahan aktif obat tidak larut dalam air dan hampir 70% bermasalah dalam hal kelarutan dalam air. Dalam pengembangan
formulasi hal ini menjadi salah satu masalah pokok karena setiap bahan aktif obat terlebih dahulu harus dalam bentuk terdisolusi sebelum diabsorbsi
2. Bahan aktif obat baru umumnya masih berada di bawah perlindungan paten sehingga cukup banyak infofrmasi yang diperlukan belum
dipublikasikan sehingga sulit sekali untuk melakukan studi preformulasi
3. Obat baru yang masih ada di bawah perlindungan paten umumnya bersifat poten, berbentuk prodrug, optik aktif, peka terhadap
CATATAN AKHIR
4. Cukupbanyak obat baru yang masih berada di bawah perlindungan paten yang menunjukkan karakteristik polimorfisme, sebagai contoh atorvastatin
kalsium yang sampai saat ini diketahui mempunyai 24 bentuk kristal polimorfisme dan satu bentuk amorf. Bentuk kristal yang tidak sesuai akan berdampak pada ketersediaan hayati dan bioekuivalensi yang tidak sama
5. Salah satu fokus publikasi ilmiah saat ini adalah penelitian mengenai pengotor eksipien. Pengotor ini walaupun terdapat dalam jumlah sesepora (ppm,ppb) dapat menurunkan aktivitas yang berdampak pada ketersediaan
hayati dan BE. Salah satu contoh adl dampak pengotor “peroksida” dari
eksipien mikrokristalin selulosa terhadap montelukast
6. Cukup banyak agen terapeutikpeptida dan protein baru yang dihasilkan secara bioteknologi. Tantangan utama formulasi peptida dan protein dapat
diformulasikan dalam bentuk sediaan selama usia guna yaitu sekurang-kurangnya diperlukan stabilitas selama 1,5-2 tahun dalam penyimpanan
