TEKNOLOGI DAN FORMULASI SEDIAAN OPTHALMIC
Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt Fakultas Farmasi Uhamka
Ophthalmic drug formulation and delivery
Sejarah perkembangan sediaan ophthalmic Treatment terhadap penyakit mata sudah dilakukan sejak jaman kuno.
Zaman yunani dan romawi sudah dikenal suatu istilah collyria.
Collyria adalah suatu istilah yang
menunjukkan campuran dari material yang larut dalam air, susu atau putih telur yang digunakan untuk tetes mata.
Pada abad pertengahan collyria termasuk
midriatik (untuk mendilatasi pupil) digunakan untuk kosmetik
Sampai sebelum berakhir perang dunia kedua, konsep sterilitas menjadi keharusan dalam
sediaan ophthalmic
Selama perang dunia ke dua sampai tahun
1940an, sangat sedikit sediaan ophthalmic yg dipasarkan
Dalam USP XIV (1950) hanya 3 jenis sediaan ophthalmic yang ada dan semuanya dalam
bentuk ointment
Pada saat itu sediaan ophthalmic hanya
digunakan dalam komunitas/farmasi rumah sakit dengan tingkat sterilitas yang terbatas untuk beberapa hari
Pada tahun 1955 (dalam USP XV)
dicantumkan suatu persyaratan steril untuk ophthalmic solution, sampai sebelum tahun 1955 belum ada persyaratan resmi tentang persyaratan sterilitas ophthalmic solution Persyaratan sterilitas untuk salep mata
(ophthalmic ointment) pertama kali muncul dalam USP XVIII
Saat ini sediaan ophthalmic sudah
diformulasikan dari bentuk simple solution sampai complex delivery systems yang
membutuhkan special formulations DEFINISI
Sediaan ophthalmic (USP) adalah: suatu sediaan steril terutama bebas partikel asing, yang diformulasi dalam suatu formula cocok dan dikemas untuk digunakan pada mata. Termasuk didalamnya larutan, suspensi, salep dan juga bentuk sed. padat
Untuk larutan dan suspensi sebagai vehicle digunakan aqueous
Salep biasanya mengandung basis white petrolatum-mineral oil base
Karakter dasar dari semua sediaan
ophthalmic adalah spesifikasi sterilitasnya (persyaratannya menyerupai produk
parenteral).
ANATOMI MATA
Kelopak mata (eyelids) Bola mata (Eyeball)
Konjunctiva (conjuctiva)
Sistem lakrimal (lacrimal system)
Kelopak mata (eyelids)
Kelopak mata mempunyai 2 fungsi :
melindungi bola mata dan mengeluarkan sekresi kelenjar yang membentuk film air mata di depan kornea.
Kelopak mata merupakan alat penutup yang berguna utk melindungi bola mata terhadap trauma, sinar dan pengeringan bola mata
Kantong (pockets) di kelopak disebut superior and inferior fornices, dan
keseluruhan ruang/spasi disebut cul-de-sac
Bola mata (Eyeball)
Bola mata manusia (eyeball/bulbus/globe) tersusun atas tiga lapis jaringan:
1. Sklera ( outer fibrous layer); merupakan jaringan ikat yang kenyal dan memberikan bentuk pada mata, merupakan bagian terluar yg melindungi bola mata. Bagian terdepan sklera disebut
kornea yang bersifat transparan
2. Jaringan uvea (middle vascular layer):
merupakan jaringan vaskuler. Jaringan sklera
dan uvea dibatasi oleh ruang yg potensial mudah dimasuki darah bila terjadi perdarahan pada ruda paksa (perdarahan suprakoroid)
Jaringan uvea terdiri dari iris, badan siliar dan koroid
3. Retina (nervous layer): lapisan paling dalam, mempunyai lapisan sebanyak 10 lapis
Konjunctiva (conjuctiva)
Konjungtiva merupakan membran yang menutupi sklera dan kelopak belakang.
Bermacam –macam obat mata dapat diserap melalui konjungtiva ini.
Konjungtiva mengandung kelenjar mucin
yg dihasilkan oleh sel goblet. Musin bersifat membasahi bola mata terutama kornea.
Dikonjungtiva dapat diberikan : Subconjunctival injections
Konjungtiva terdiri dari 3 bagian
1. Konjungtiva tarsal yang menutupi tarsus 2. Konjungtiva bulbi menutupi sklera
3. Konjungtiva fornises/forniks; merupakan tempat peralihan K. tarsal dg K. bulbi
Sistem lakrimal (lacrimal system)
Sistem lacrimal terdiri dari 2 bagian:
1. Sistem produksi atau glandula lakrimal, terletak di tempora antero superior rongga orbita
2. Sistem ekskresi, yg terdiri dari pungtum
lakrimal, kanakuli lakrimal, sakus lakrimal, dan duktus nasokrimal.
Sakus sakrimal terletak di bagian nasal depan rongga orbita. Air mata dari duktus lakrimal
akan mengalir ke dalam rongga hidung di dalam meatus inferior
Film air mata sangat berguna utk kesehatan mata. Air mata akan masuk ke dalam sakus sakrimal melalui pungtum lakrimal.
Permukaan conjungtiva dan cornea ditutupi dan lubrikasi oleh film air mata yang
disekresi di conjungtiva dan kelenjar lakrimal
Pengembangan formulasi ophthalmic
Produk ophthalmic difomulasikan dg
menggunakan prinsip sain dan teknologi seperti pengembangan btk. Sed. utk. organ target yg lain
Strategi pengembangan membutuhkan
pertimbangan safety, efficacy, stability dan pharmaceutical elegance
Selain itu juga harus memperhatikan
regulatory requirements dinegara mana produk akan dipasarkan
Produk ophthalmic dpt diklasifikasikan (berdasarkan rute pemberiannya) dalam produk topikal, intraocular dan sistemik (oral & intravena).
Topical disini = topical ophthalmic, bukan topikal kulit
Bentuk larutan/cair, lebih banyak digunakan krn lebih menyenangkan dlm penggunaan
Produk intraocular biasanya dipasarkan dlm wadah single-dose tanpa penambahan
preservatif antimikroba utk meminimalkan toksisitas pada jaringan ocular
Pembuatan dan kontrol sterilitas produk ophthalmic sama seperti pada produk
parenteral (small/large volume), fasilitas pembuatan dan peralatan yang dibutuhkan juga serupa.
Tdk seperti produk topikal kulit, topikal
ophthalmic harus diproduksi secara steril &
sterilitasnya harus terjaga sampai/selama produk digunakan, terlebih kalau produk ditujukan untuk multiple application.
Pertimbangan khusus untuk topikal ophthalmic:
1. Sed. Topikal ophthalmic tdk boleh
menyebabkan rasa perih/pedih dan iritasi pada mata.
2. Sed. Topikal ophthalmic harus didesain utk dpt. Memberikan bioavailabilitas yg adequate setelah pemberian satu - 2 tetes larutan atau ½ - ¼ inci salep sebab cul-de- sac dari mata mempunyai kapasitas
terbatas (7 l)
Katagori farmakologi/terapeutik produk ophthalmic
Katagori farmakologi/terapeutik obat yg
digunakan dalam ilmu penyakit mata sangat dibutuhkan untuk memahami pengembangan bentuk sediaan ophthalmic
Obat ophthalmic dapat digolongkan menjadi 5 kelas utama:
1. Agents for the treatment of glaucoma 2. Midriatics and cycloplegics
3. Antimicrobial and anti-inflamatory agents 4. Medications for dry eye syndromes
5. intraocular products
Gloukoma adalah karakeristik dari hipertensi ocular (naiknya tekanan intraokular) yg ditandai dengan
meningkatnya tekanan bola mata, atropi papil saraf optik dan menciutnya lapang pandang
Penyakit ini disebabkan oleh:
Bertambahnya produksi cairan mata oleh badan siliar
Berkurangnya pengeluaran cairan mata di daerah sudut bilik mata/di celah pupil
Agents for the treatment of glaucoma
Topical ophthalmic untuk treatment glaucoma:
Parasimpatomimetik (kholinergik dan antikholinesterase)
Obat-obat ini dklasifikasikan sbg miotik
karena dapat meng induce miosis (reduce pupil site)
Simpatomimetik (-adrenergik blocking)
Digunakan untuk mengontrol tekanan intraocular pada hipertensi ocular
Adrenergik antagonis
Menurunkan tekanan intraocular dg menurunkan sekresi aqueous humor
Midriatics and cycloplegics
Midriatik adalah obat-obat yg dpt memperbesar (dilate) pupil
secara umum midriatika dapat digunakan utk
melebarkan pupil utk memudahkan pemerikasaan fundus okuli
pada peradangan intraokular sbg: penekan peradangan dan melepaskan sinekia
Melemahkan akomodasi pd pemeriksaan kelainan refraksi anak
melebarkan pupil selama pembedahan lensa yg memerlukan pupil tetap lebar
contoh: epinefrin, fenilefrin HCl,
cycloplegia adalah obat-obat yg ditujukan utk paralisis akomodasi (terjadi dilatasi
pupil) ketika digunakan pada mata
contoh: atropin, homatropin, tropikamida, siklopentolat dan skopolamin.
midriasis diinduce oleh obat-obat
Simpatomimetik dan Parasimpatomimetik
Antimicrobial & anti-inflamatory agents
Digunakan utk treatment infeksi ocular pada tempat infeksi, topikal atau intraocular
Infeksi mata kebanyakan disebabkan oleh bakteri dan virus. Infeksi oleh fungi spt. fungi keratitis relatif jarang
Banyak anti infeksi yang dipasarkan,
diformulasikan dg kombinasi dua/lebih senyawa Ocular inflamasi biasanya dipadukan dg ocular infeksi
Banyak produk-produk yg dibuat dg kombinasi anti infeksi dan anti inflamasi
Medications for dry eye syndromes
Dry eye syndrom adalah kondisi dimana pasien mengeluh sakit/nyeri ocular akibat sensasi dari dryness pada mata
dry eye syndrom disebabkan karena defisiensi/kekurangan aqueous atau
komponen mucin pada precorneal tear film Demulcent dan emollient adalah 2 katagori produk yg digunakan utk mengobati Dry eye syndrom
Demulcent adalah larutan air mata buatan yg berisi polimer cellulosic, merupakan produk OTC dan telah direview oleh FDA Emollient adalah preparat non aqueous utk membentuk film occlusive pada permukaan ocular utk mengurangi friksi (gesekan) dg mengurangi pengurangan dari tear film
Biasanya tersedia dalam kemasan multidose ointment tubes. Salep ini biasanya
digunakan pada saat mau tidur karena blurring of vision
Intraocular Products
Produk intraocular dapat diklasifikasikan sbb:
Irrigating solution Viscoelastic agents Midriatics
Miotics
Enzymatic product
Safety pemerian formula intraocular sangat penting sebab sel endothelial sangat sensitif terhadap benda asing
Preservatif antimikroba tdk diperbolehkan dlm produk introcular sebab menyebabkan ketoksikan pada jaringan ocular
Produk bisanya dikemas dalam kemasan unit dose pemerian
Komponen-komponen yg digunakan dalam produk intraocular tidak boleh toksik pada jar. ocular(endothelium corneal sgt sensitif)
Komponen-komponen yg digunakan harus biodegradabel karena kecepatan eliminasi komponen-komponen dari intraocular
chamber merupakan proses yg sangat
lambat. Tidak spt pada penggunaan topikal obat dpt dieliminasi dg cepat
ABSORPSI OBAT DARI MATA
Absorpsi obat yg diberikan oral/parenteral dpt dievaluasi dg mengukur konsentrasi obat dalam plasma/urin sbg ukuran
bioavailabilitasnya.
Bioavailabilitas topikal sed. Ophthalmic tdk dapat dievaluasi dg sampling cairan
jaringan ocular tanpa menyebabkan kerusakan parah pada ocular
Sementara itu pada kasus obat obat midriatik dan miotik, eficacy dapat dievaluasi dengan mengukur perubahan diameter pupil.
Eficacy dari obat glaucoma dapat dideterminasi dengan memonitor tekanan intraocular. Ini termasuk noninvasive method
Pada kasus infeksi dan inflamasi eksternal mata, seperti konjungtivitis atau blepharitis, absoprsi obat melewati cornea bukan merupakan pertimbangan yang penting.
Sementara itu penetrasi transcorneal
dan/atau transcojunctival menjadi faktor terapetik yang penting untuk deep-seat inflammation seperti iritis atau uveitis
Absorpsi pada pemberian topikal produk ophthalmic dipengaruhi oleh beberapa faktor:
1. Kapasitas volume yg terbatas yg bisa
ditampung oleh mata pada pemberian sediaan 2. Sekresi dan aliran dari air mata
3. Absorpsi oleh jaringan conjunctival vascular
4. Penetrasi obat melewati cornea dan sclera 5. Blinking rate
6. Reflex tearing akibat pemberian produk
Rendahnya cul-de-sac dg kapasitas hanya 7 l (mata manusia bisa menampung 30 l dalam keadaan tidak berkedip).
Kebanyakan sed. Tetes mata yg dikemas dalam botol PE atau PP dg plugs dapat memberikan 20-60 l/tetes (pustaka lain 50-70 l)
Sehingga sangat penting mengontrol
banyaknya/besarnya tetesan yg harus diberikan
Patton telah membuktikan dg memberi tetes mata pilocarpin nitrat dalam 2 konsentrasi :
5 ul dg kadar 1,61 x 10 –2 M 25 ul dg kadar 1,0 x 10 –2 M
Pemberian tetes mata dalam jumlah besar akan percuma karena akan tumpah dan mengalir dari lakrimal
Corneal permeation
Penetrasi transcorneal diyakini sebagai rute utama untuk absorpsi obat kedalam mata.
Keberatannya epithelium cornea relative impermeable untuk kebanyakan obat-obat ocular
Cornea terdiri dari 3 lapisan utama:
1. the lipid-rich epithelium (lipophilic) 2. the lipid-poor stroma (hydrophilic)
3. the lipid-rich endothelium (lipophilic)
Struktur dan komposisi dari cornea merupakan barier bagi transport obat terutama untuk obat-obat dg bobot molekul besar, polaritas besar dan bentuk garam
untuk meningkatkan bioavailabilitas ocular, dg meningkatkan permeabilitas cornea
absorbsi obat melewati cornea dapat dipelajari dg invitro dan invivo
pengujian absorpsi invitro lebih simple untuk menganalisanya dibandingkan studi invivo
untuk melihat korelasi ivivc dibuat permodelan farmakokinetik
Koefisien permeabilitas cornea merupakan salah satu parameter kunci dalam absorpsi ocular dan telah dipelajari secara mendalam secara invitro
Permeabilitas ditunjukkan dg peningkatan koefisien partisi oktanol-air sampai plateau dan dapat dicapai oleh seri molekul yang sama besarnya
Epithelium adalah model dari barier lipid, kemungkinan dg pore aqueous dan stroma sebagai aqueous barrier
endothelium sangat tipis dan lebih porous dibandingkan dg epithelium
Grass dan rekan telah mempelajari kinetika penetrasi obat melewati cornea
Model dikembangkan dari hub. Koefisien permeabilitas dg koefisien partisi serta molekuler weight dari penetrating spesies
Model ini menganggap cornea sbg lapisan membran dg lipid layer (epithelium) dan aqueous layer (stroma)
1 K per =
(Ls/Ds) + Le/(Dp + PDe)
Kper = koef. Permeabilitas P = koef. Partisi
Ls = ketebalan stroma Le = ketebalan epithelium Ds = koef. Difusi stroma
De = koef. Difusi epithelium
Dp = Koef. Difusi pori epithelium
Bila Dp = 0
P Kper =
PLs/Ds + Le/De
Terlihat koefisien permeabilitas linear dg koefisien partisi utk koefisien partisi yg kecil dan konstan untuk koefisien partisi besar
Jadi:
Epithelium adalah barier untuk nilai koefisien partisi rendah
Stroma untuk nilai koefisien partisi tinggi
