BAB
BAB II
PEN
PENDA
DA
H
H
U
UL
LUAN
UAN
Obat merupakan salah satu penyebab penting dari kerusakan hati. Lebih dari Obat merupakan salah satu penyebab penting dari kerusakan hati. Lebih dari 9 !enis "bat# t"ksin dan herbal telah dilap"rkan dapat mengakibatkan kerusakan 9 !enis "bat# t"ksin dan herbal telah dilap"rkan dapat mengakibatkan kerusakan pada
pada sel$sel sel$sel hati# hati# dan dan %&'( %&'( dari dari semua semua ke!adian ke!adian gagal gagal hati hati )ulminan)ulminan diakibatkan "leh "bat. *erusakan hati akibat "bat +Drugs Indu,ed Li-er In!u diakibatkan "leh "bat. *erusakan hati akibat "bat +Drugs Indu,ed Li-er In!ur r yy adalah alasan paling banyak dimana suatu "bat dapat ditarik dari peredarannya adalah alasan paling banyak dimana suatu "bat dapat ditarik dari peredarannya ataupun dibatasi penggunaannya. /e"rang d"kter harus lebih peka dalam ataupun dibatasi penggunaannya. /e"rang d"kter harus lebih peka dalam mengi
mengidenti)identi)ikasi kasi "bat$""bat$"bat bat yang berhubungyang berhubungan an dengadengan n kerusakkerusakan an hati hati karenakarena dengan deteksi a0al dapat menurunkan beratnya tingkat hepat"t"ksisitas dari dengan deteksi a0al dapat menurunkan beratnya tingkat hepat"t"ksisitas dari suatu "bat apabila penggunaan "bat segera dihentikan. 1ani)estasi dari kerusakan suatu "bat apabila penggunaan "bat segera dihentikan. 1ani)estasi dari kerusakan hati yang diinduksi "leh "bat sangat ber-ariasi# mulai dari peningkatan en2im$ hati yang diinduksi "leh "bat sangat ber-ariasi# mulai dari peningkatan en2im$ en2im hati yang tanpa ge!ala +asimpt"matik sampai ter!adinya gagal hati en2im hati yang tanpa ge!ala +asimpt"matik sampai ter!adinya gagal hati )ulminan.
)ulminan.33
/alah satu )ungsi hati
/alah satu )ungsi hati yang penting ialah melinduyang penting ialah melindungi tubuh terhadapngi tubuh terhadap ter!adinya penumpukan 2at berbahaya yang masuk dari luar# misalnya "bat. ter!adinya penumpukan 2at berbahaya yang masuk dari luar# misalnya "bat. Bany
Banyak ak diadiantarntara a "ba"bat t yang bersiyang bersi)at larut )at larut daladalam m lemalemak k dan tidak dan tidak mudmudahah diekskresikan "leh gin!al. Untuk itu maka sistem en2im pada mikr"s"m hati akan diekskresikan "leh gin!al. Untuk itu maka sistem en2im pada mikr"s"m hati akan melakukan bi"trans)"rmasi sedemikian rupa sehingga terbentuk metab"lit yang melakukan bi"trans)"rmasi sedemikian rupa sehingga terbentuk metab"lit yang lebih mudah larut dalam air dan dapat dikelua
lebih mudah larut dalam air dan dapat dikeluarkan melalui urin atau empedu.rkan melalui urin atau empedu. Dengan )aal
Dengan )aal sedemisedemikian ini# kian ini# tidak mengherantidak mengherankan bila kan bila hati mempunyaihati mempunyai kemungkinan yang ,ukup besar pula untuk dirusak "leh "bat. *erusakan hati kemungkinan yang ,ukup besar pula untuk dirusak "leh "bat. *erusakan hati akibat "bat + Drugs Indu,ed Li-er In!ury pada umumnya tidak menimbulkan akibat "bat + Drugs Indu,ed Li-er In!ury pada umumnya tidak menimbulkan kerusakan permanen# tetapi kadang$kadang dapat berlangsung lama dan )atal.
kerusakan permanen# tetapi kadang$kadang dapat berlangsung lama dan )atal.%%
Di Amerika /erikat# kira$k
Di Amerika /erikat# kira$kira dari % kasus ira dari % kasus ter!adinyter!adinya gagal a gagal hati akuthati akut +A,ute
+A,ute Li-er Li-er 4ailure# 4ailure# lebih dari 5($nya diakibatkan "leh "blebih dari 5($nya diakibatkan "leh "bat +69( karenaat +69( karena asetamin")en# 36( karena reaksi idi"sinkrasi dari peng"batan lain.
BAB
BAB II
PEN
PENDA
DA
H
H
U
UL
LUAN
UAN
Obat merupakan salah satu penyebab penting dari kerusakan hati. Lebih dari Obat merupakan salah satu penyebab penting dari kerusakan hati. Lebih dari 9 !enis "bat# t"ksin dan herbal telah dilap"rkan dapat mengakibatkan kerusakan 9 !enis "bat# t"ksin dan herbal telah dilap"rkan dapat mengakibatkan kerusakan pada
pada sel$sel sel$sel hati# hati# dan dan %&'( %&'( dari dari semua semua ke!adian ke!adian gagal gagal hati hati )ulminan)ulminan diakibatkan "leh "bat. *erusakan hati akibat "bat +Drugs Indu,ed Li-er In!u diakibatkan "leh "bat. *erusakan hati akibat "bat +Drugs Indu,ed Li-er In!ur r yy adalah alasan paling banyak dimana suatu "bat dapat ditarik dari peredarannya adalah alasan paling banyak dimana suatu "bat dapat ditarik dari peredarannya ataupun dibatasi penggunaannya. /e"rang d"kter harus lebih peka dalam ataupun dibatasi penggunaannya. /e"rang d"kter harus lebih peka dalam mengi
mengidenti)identi)ikasi kasi "bat$""bat$"bat bat yang berhubungyang berhubungan an dengadengan n kerusakkerusakan an hati hati karenakarena dengan deteksi a0al dapat menurunkan beratnya tingkat hepat"t"ksisitas dari dengan deteksi a0al dapat menurunkan beratnya tingkat hepat"t"ksisitas dari suatu "bat apabila penggunaan "bat segera dihentikan. 1ani)estasi dari kerusakan suatu "bat apabila penggunaan "bat segera dihentikan. 1ani)estasi dari kerusakan hati yang diinduksi "leh "bat sangat ber-ariasi# mulai dari peningkatan en2im$ hati yang diinduksi "leh "bat sangat ber-ariasi# mulai dari peningkatan en2im$ en2im hati yang tanpa ge!ala +asimpt"matik sampai ter!adinya gagal hati en2im hati yang tanpa ge!ala +asimpt"matik sampai ter!adinya gagal hati )ulminan.
)ulminan.33
/alah satu )ungsi hati
/alah satu )ungsi hati yang penting ialah melinduyang penting ialah melindungi tubuh terhadapngi tubuh terhadap ter!adinya penumpukan 2at berbahaya yang masuk dari luar# misalnya "bat. ter!adinya penumpukan 2at berbahaya yang masuk dari luar# misalnya "bat. Bany
Banyak ak diadiantarntara a "ba"bat t yang bersiyang bersi)at larut )at larut daladalam m lemalemak k dan tidak dan tidak mudmudahah diekskresikan "leh gin!al. Untuk itu maka sistem en2im pada mikr"s"m hati akan diekskresikan "leh gin!al. Untuk itu maka sistem en2im pada mikr"s"m hati akan melakukan bi"trans)"rmasi sedemikian rupa sehingga terbentuk metab"lit yang melakukan bi"trans)"rmasi sedemikian rupa sehingga terbentuk metab"lit yang lebih mudah larut dalam air dan dapat dikelua
lebih mudah larut dalam air dan dapat dikeluarkan melalui urin atau empedu.rkan melalui urin atau empedu. Dengan )aal
Dengan )aal sedemisedemikian ini# kian ini# tidak mengherantidak mengherankan bila kan bila hati mempunyaihati mempunyai kemungkinan yang ,ukup besar pula untuk dirusak "leh "bat. *erusakan hati kemungkinan yang ,ukup besar pula untuk dirusak "leh "bat. *erusakan hati akibat "bat + Drugs Indu,ed Li-er In!ury pada umumnya tidak menimbulkan akibat "bat + Drugs Indu,ed Li-er In!ury pada umumnya tidak menimbulkan kerusakan permanen# tetapi kadang$kadang dapat berlangsung lama dan )atal.
kerusakan permanen# tetapi kadang$kadang dapat berlangsung lama dan )atal.%%
Di Amerika /erikat# kira$k
Di Amerika /erikat# kira$kira dari % kasus ira dari % kasus ter!adinyter!adinya gagal a gagal hati akuthati akut +A,ute
+A,ute Li-er Li-er 4ailure# 4ailure# lebih dari 5($nya diakibatkan "leh "blebih dari 5($nya diakibatkan "leh "bat +69( karenaat +69( karena asetamin")en# 36( karena reaksi idi"sinkrasi dari peng"batan lain.
BAB
BAB II
II
7IN
7IN
8AUAN
8AUAN
P
PU/
U/7
7A
A
*
*
A
A
%.3 De)i %.3 De)innisiisi
*erusakan hati akibat "bat +Drug Indu,ed Li-er In!ury adalah kerusakan *erusakan hati akibat "bat +Drug Indu,ed Li-er In!ury adalah kerusakan hati yang berkaitan dengan gangguan )ungsi hati yang disebabkan "leh karena hati yang berkaitan dengan gangguan )ungsi hati yang disebabkan "leh karena te
terprpa!a!an an "b"bat at atatau au agagen en n"n"n$n$inin)e)ekksisius us lalaininnynya.a.66 4D4DA$A$DDE: E: +%+%33 me
mendnde)ie)ininisiksikan an kekerurusaksakan an hahati ti sebsebagaagai i pepeniningngkakatan tan le-le-elel aallaaninenine a
ammin"tin"tr r aansns) ) eer r aase +AL7;/<P7 lebih dari tiga kali dari batas atas nilaise +AL7;/<P7 lebih dari tiga kali dari batas atas nilai n"rmal# dan peningkatan le-el alkaline ph"sphatase +ALP lebih dari dua kali n"rmal# dan peningkatan le-el alkaline ph"sphatase +ALP lebih dari dua kali dari batas atas nilai n"rmal# atau peningkatan le-el t"tal bilirubine +7BL dari batas atas nilai n"rmal# atau peningkatan le-el t"tal bilirubine +7BL lebih dari dua kali
lebih dari dua kali dari batas atas dari batas atas nilai n"rmal !ika berkaitan dengannilai n"rmal !ika berkaitan dengan peningkatan alanine
peningkatan alanine aammin"tin"tr r aansns) ) eer r aase atau alkaline ph"sphse atau alkaline ph"sphaattaase.se.66
<ambar 3. De)inisi Drug Indu,ed Li-er In!ury berdasarkan tipe kerusakan yang <ambar 3. De)inisi Drug Indu,ed Li-er In!ury berdasarkan tipe kerusakan yang
ter!adi
ter!adi pada pada hatihati''
%.%
%.% EE p piiddeemmi"l"gii"l"gi
Angka ke!adian DILI +Drug Indu,ed Li-er In!ury sebagian besar tidak Angka ke!adian DILI +Drug Indu,ed Li-er In!ury sebagian besar tidak diketahui dengan pasti# hal ini dikarenakan penelitian pr"spekti) pada diketahui dengan pasti# hal ini dikarenakan penelitian pr"spekti) pada p"pulasi
"bat masih relati) rendah. Angka ke!adian DILI pada p"pulasi umum diperkirakan 3&% kasus per 3. "rang pertahun. Pada pusat ru!ukan tersier kira$kira terdapat 3#%( hingga =#=( kasus penyakit hati akut yang diakibatkan "leh DILI. /edangkan estimasi insiden DILI adalah 3' per 3. pasien per tahun pada penelitian pr"spekti) yang dilakukan di Pran,is bagian utara# yang berarti 3 kali lebih tinggi dari rata$rata yang dilap"rkan "leh penelitian lain.5 Lap"ran terbaru mengindikasikan bah0a
DILI ter!adi dalam 3;3 pasien yang dira0at di bagian penyakit dalam.>
DILI adalah ke!adian yang !arang tetapi terkadang men!adi penyakit yang serius. Diagn"sis yang ,epat dan akurat sangat penting di dalam praktek sehari$hari.=
Di negara$negara barat# penyebab may"ritas DILI adalah "bat antibi"tik# antik"n-ulsan dan agen psik"tr"pika.5 Lap"ran lain menyebutkan bah0a
Asetamin")en merupakan penyebab utama DILI di negara$negara barat.> Di
Amerika /erikat# am"ksisilin;kla-ulanat# INH# nitr")urant"in dan
)l"r"kuin"l"ns adalah penyebab DILI yang terbanyak. Perbedaan diantara penelitian di A/ dan Er"pa dikarenakan terdapat perbedaan di dalam penggunaan "bat$"bat yang diterima di masing$masing negara dan kebiasaan
di dalam meresepkan "bat. Di negara Asia# herbal dan suplemen diet adalah penyebab paling sering dari DILI. Herbal dan suplement diet baru$baru ini
menyebabkan kurang dari 3( kasus DILI di negara$negara barat.5
%.6 Eti"l"gi
edera hati dapat menyertai inhalasi# ingesti atau pemberian se,ara parenteral dari se!umlah "bat )armak"l"gis dan bahan kimia. 7erdapat kurang lebih 9 !enis "bat# t"ksin dan herbal yang telah dilap"rkan dapat
mengakibatkan kerusakan pada sel$sel hati.3 Beberapa diantaranya seperti
pada tabel 3 diba0ah ini merupakan penyebab paling sering dari Dr ug Indu,ed Li-er In!ur y.
7abel 3. Obat$"bat yang telah dilap"rkan dapat menyebabkan Dr ug$Indu,ed Li-er In!ur y>
Penelitian yang dilakukan "leh *a2ut" 7a!iri and ?ukihir" /himi2u di 8epang mengungkapkan bah0a penyebab dari Drug Indu,ed Li-er In!u r y diantaranya adalah asetamin")en +3=#9(# anti$HI@ seperti /ta-udine# Didan"sine# Nepirapine# id"-udine +3=#(# 7r"glita2"ne +33#>(# anti k"n-ulsan seperti Asam @alpr"at dan phenit"in +3#6(# anti kanker +3%#6( yang meliputi 4lutamide +6#6(# y,l"ph"sphamide +6#3(# 1eth"treCate
8 +6#( dan ytarabine +%#9(# Antibi"tik +#>( seperti 7r"-a)l"Ca,in +6#%(# /ul)a;trimeth"prim +%#9( dan larithr"my,in +%#(# Anestesi seperti Hal"thane +'#(# Obat Anti$tuber,ul"sis# Is"nia2id +6#%(# Dikl")enak +6#3( dan OCy,"d"ne +6#3(.=
7abel %. Perubahan terpenting dari m"r)"l"gi hati yang diakibatkan "leh
%.' 4akt"r : esik "
Beberapa )akt"r yang dapat mempengaruhi ter!adinya Drug Indu,ed
Li-er In!ury antara lain3
a. : as
Beberapa "bat memiliki perbedaan t"ksisitas terhadap ras tertentu. 1isal# ras kulit hitam akan lebih rentan terhadap t"ksisitas is"nia2id. La!u metab"lisme dik"ntr"l "leh en2im P$'5 dan itu berbeda pada tiap indi-idu
b. Umur
:eaksi "bat !arang ter!adi pada anak$anak. :esik" kerusakan hepar meningkat pada "rang de0asa "leh karena penurunan klirens# interaksi "bat# penurunan aliran darah hepar# -ariasi ikatan "bat# dan -"lume hepar yang lebih rendah. Ditambah lagi# kurangnya asupan makanan# in)eksi# dan sering m"nd"k di rumah sakit men!adi alasan penting akan ter!adinya hepat"t"ksisitas "bat.
,. 8enis * elamin
alaupun alasannya tidak diketahui# reaksi "bat pada hepar lebih banyak pada 0anita.
d. *"nsumsi alk "h"l
Peminum alk"h"l akan lebih rentan pada t"ksisitas "bat karena alk"h"l menyebabkan kerusakan hepar dan perubahan sir"tik yang mengubah metab"lisme "bat. Alk"h"l menyebabkan deplesi simpanan glutati"n yang menyebabkannya lebih rentan terhadap t"ksisitas "bat.
e. Penyakit he par
Pada umumnya# pasien dengan penyakit hati kr"nis tidak semuanya memiliki peningkatan resik" kerusakan hepar. alaupun t"tal sit"kr"m P$ '5 berkurang# beberapa "rang mungkin terpengaruh lebih dari yang lainnya. 1"di)ikasi d"sis pada penderita penyakit hati harus berdasarkan pengetahuan mengenai en2im spesi)ik yang terlibat dalam metab"lisme.
Pasien dengan in)eksi HI@ dan Hepatitis B atau # resik" e)ek hepat"t"ksik meningkat !ika diberikan terapi antiretr"-iral. Pasien dengan sir"sis !uga resik"nya meningkat terhadap dek"mpensasi pada "bat.
). 4akt"r genetik
<en unik mengk"de tiap pr"tein P$'5. Perbedaan genetik pada en2im P$ '5 menyebabkan reksi abn"rmal terhadap "bat# termasuk reaksi
idi"sinkratik. Debris"Fuine merupakan "bat antiaritmia yang
menyebabkan rendahnya metab"lisme karena ekspresi dari P$'5$II$D=. Hal ini dapat diidenti)ikasi dengan ampli)ikasi P: dari gen mutasi.
g. Penyakit lain
/ese"rang dengan AID/# malnutrisi# dan puasa lebih rentan terhadap reaksi "bat karena rendahnya simpanan glutati"n.
h. 4"rmulasi " bat
Obat$"batan l"ng$a,ting lebih menyebabkan kerusakan hepar
dibandingkan dengan "bat$"batan sh"rt$a,ting.
%.5 Pat")isi"l"gi dan 1ekanisme Drug Indu,ed Li-er In !ur y %.5.3 1etab"lisme O bat
/ebagian besar "bat bersi)at lip")ilik sehingga membuat mereka mampu menembus membran sel intestinal. Obat kemudian diubah lebih hidr")ilik melalui pr"ses$pr"ses bi"kimia0i di dalam hepat"sit# menghasilkan pr"duk$ pr"duk larut air yang diekskresi ke dalam urin atau empedu. Bi"trans)"rmasi hepatik ini melibatkan !alur "ksidati) utamanya melalui sistem en2im sit"kr"m P$'5.9
<ambar 6. 1etab"lisme Obat9
%.5.% /istem En2im yang Berperan Dalam Det"k si)ikasi
a. /istem tahap I
/istem det"ksi)ikasi tahap I# melibatkan terutama en2im supergene sit"kr"m P$'5# se,ara umum merupakan en2im pertahanan pertama mela0an bahan asing. /ebagian besar bahan kimia dimetab"lisme melalui bi"trans)"rmasi tahap I. Pada reaksi umum tahap I# en2im sit"kr"m P$'5 +?P'5 menggunakan "ksigen dan sebagai k")akt"r# NADH# untuk
menambah kel"mp"k reakti)# misalnya hidr"ksil radikal. /ebagai hasil dari tahap ini dalam det"ksi)ikasi# dipr"duksi suatu m"lekul reakti) yang lebih t"ksik daripada m"lekul a0al. Apabila m"lekul reakti) ini tidak berlan!ut pada metab"lisme selan!utnya# yaitu tahap II +k"n!ugasi# dapat
menyebabkan kerusakan pada pr"tein# :NA# dan DNA di dalam sel. Beberapa penelitian menun!ukkan bukti terhadap hubungan antara ter!adinya induksi tahap I dan;atau berkurangnya akti-itas tahap II dengan meningkatnya resik" penyakit# misalnya kanker# /LE# dan penyakit Parkins"n.9
b. /istem tahap II
:eaksi k"n!ugasi pada tahap II umumnya mengikuti akti-asi tahap I# dimana akan mengakibatkan Cen"bi"tik yang telah larut air dapat diekskresikan melalui urin atau empedu. Beberapa ma,am reaksi k"n!ugasi terdapat di dalam tubuh# termasuk gluk"r"nidasi# sul)as# dan k"n!ugasi glutati"n serta asam amin". :eaksi ini memerlukan k")akt"r
yang ter,ukupi melalui makanan.9
Banyak yang diketahui mengenai peran dari sistem en2im tahap I pada metab"lism bahan kimia seperti halnya akti-asinya "leh ra,un lingkungan dan k"mp"nen makanan tertentu. alau begitu# peran det"ksi)ikasi tahap I pada praktek klinik tidak terlalu diperhatikan. *"ntribusi dari sistem tahap
II lebih diperhatikan dalam penelitian dan praktek klinik. Dan hanya sedikit yang diketahui saat ini mengenai peran sistem det"ksi)ikasi pada metab"lism 2at end"gen.9
%.5.6 1ekanisme He pat"t"k sisitas
1ekanisme !e!as hati karena "bat yang mempengaruhi pr"tein transp"rt pada membran kanalikuli dapat ter!adi melalui mekanisme ap"pt"sis hepat"sit karena asam empedu. 7er!adi penumpukan asam$asam empedu di dalam hati karena gangguan transp"rt pada kanalikuli yang menghasilkan transl"kasi 4as sit"plasmik ke membran plasma# dimana
resept"r$resept"r ini mengalami pengel"mp"kan sendiri dan mema,u kematian sel melalui ap"pt"sis. Disamping itu# banyak reaksi hepat"seluler melibatkan sistem sit"kr"m P$'5 yang mengandung heme dan menghasilkan reaksi$reaksi energi tinggi yang dapat membuat ikatan k"-alen "bat dengan en2im# sehingga menghasilkan ikatan baru yang tidak
punya peran.9
<ambar '. Ilustrasi yang menggambarkan mekanisme ter!adinya DILI# yang meliputi metab"lisme "bat# kerusakan hepat"sit# akti-asi sistem imun dan menghasilkan ter!adinya kerusakan !aringan. ?P +yt",hr"me P'5# I4N +Inter)er"n# IL +Interleukin# NL +Natural *iller ell# N*7 +Natural *iller 7 ell# dan
7N4 +7um"r Ne,r"sis 4a,t"r.3
*"mpleks en2im$"bat ini bermigrasi ke permukaan sel di dalam -esikel$-esikel untuk berperan sebagai imun"gen$imun"gen sasaran serangan sit"litik sel 7# merangsang resp"ns imun multi)aset yang
melibatkan sel$sel sit"t"ksik dan berbagai sit"kin. Obat$"bat tertentu menghambat )ungsi mit"k"ndria dengan e)ek ganda pada beta$"ksidasi dan en2im$en2im rantai respirasi. 1etab"lit$metab"lit t"ksis yang
dikeluarkan dalam empedu dapat merusak epitel saluran empedu.9
*erusakan dari sel hepar ter!adi pada p"la spesi)ik dari "rganella intraseluler yang terpengaruh. Hepat"sit n"rmal terlihat di tengah$tengah
gambar yang dipengaruhi melalui = ,ara.3#9
a. *erusakan he pat"sit
Ikatan k"-alen dari "bat ke pr"tein intraseluler dapat menyebabkan penurunan A7P# menyebabkan gangguan aktin. *egagalan perakitan benang$benang aktin di permukaan hepat"sit menyebabkan rupturnya
membran hepat"sit.
b. <angguan pr"teintr ans p"r t
Obat yang mempengaruhi pr"tein transp"rt di membran kanalikuli dapat mengganggu aliran empedu. Hilangnya pr"ses pembentukan -ili dan gangguan p"mpa transp"rt misal multidrug resistan,eGass",iated pr"tein 6 +1:P6 menghambat ekskresi bilirubin# menyebabkan
k"lestasis.
,. Akti-asi sel 7 sit"litik
Ikatan k"-alen dari "bat pada en2im P$'5 dianggap imun"gen# mengakti)kan sel 7 dan sit"kin dan menstimulasi resp"n imun multi)aset.
d. Ap"pt"sis he pat"sit
Akti-asi !alur ap"pt"sis "leh resept"r 4as 7N4$ menyebabkan berkumpulnya ,aspase interseluler# yang berakibat pada kematian sel
e. <angguan mit"k "ndr ia
Beberapa "bat menghambat )ungsi mit"k"ndria dengan e)ek ganda pada $"ksidasi +mempengaruhi pr"duksi energi dengan ,ara
menghambat sintesis dinu,le"tide adenine ni,"tinamide dan
dinu,le"tide adenine )la-in# yang menyebabkan menurunnya pr"duksi A7P dan en2im rantai respirasi.
). *erusakan duktus biliar is
1etab"lit ra,un yang diekskresikan di empedu dapat menyebabkan kerusakan epitel duktus biliaris.
/e,ara pat")isi"l"gik# "bat yang dapat menimbulkan kerusakan pada hati dibedakan atas dua g"l"ngan yaitu hepat"t"ksin yang predi,table dan yang unpr edi,ta ble.3#%
3. Predi,table Drug :ea,ti"ns +intrinsik. merupakan "bat yang dapat dipastikan selalu akan menimbulkan kerusakan sel hepar bila diberikan kepada setiap penderita dengan d"sis yang ,ukup tinggi. Dari g"l"ngan ini ada "bat yang langsung merusak sel hati# ada pula yang merusak se,ara tidak langsung yaitu dengan menga,aukan metab"lisme atau )aal sel hati. Obat hepat"t"ksik predi,table yang langsung merusak sel hati umumnya tidak digunakan lagi untuk peng"batan. "nt"hnya ialah karb"n tetrakl"rid dan kl"r")"rm. Hepat"t"ksin yang predi,table yang merusak se,ara tidak langsung masih banyak yang dipakai misalnya parasetam"l# tetrasiklin# met"treksat# etan"l# ster"id k"ntrasepsi dan
ri)ampisin. 7etrasiklin# etan"l dan met"treksat menimbulkan steat"sis yaitu degenerasi lemak pada sel hati. Parasetam"l menimbul kan nekr"sis# sedangkan ster"id k"ntrasepsi dan ster"id yang mengalami alkilasi pada at"m $$3> menimbulkan ikterus akibat terhambatnya pengeluaran empedu. :i)ampisin dapat pula menimbulkan ikterus
karena mempengaruhi k"n!ugasi dan transp"r bilirubin dalam hati.%
%. Unpredi,table Drug :ea,ti"ns;Idi"syn,r ati, drug r ea,ti"ns
kerusakan hati yang tim bul disini bukan disebabkan karena t"ksisitas intrinsik dari "bat# tetapi karena adanya reaksi idi"sinkrasi yang hanya ter!adi pada "rang$"rang tertentu. iri dari kelainan ya ng bersi)at idi"sinkrasi ini ialah timbulnya tidak dapat diramalkan dan biasanya hanya ter!adi pada se!umlah ke,il "rang yang rentan.
1enurut sebab ter!adinya# reaksi yang berdasarkan idi"sinkrasi ini dapat dibedakan dalam dua g"l"ngan yaitu karena reaksi
7abel 6. :eaksi Obat Idi"sinkrasi dan /el$/el yang dipengaruhinya33
&
:eaksi Hi per sensiti-itas
Biasanya ter!adi setelah satu sampai lima minggu dimana ter!adi pr"ses sensitisasi. Biasanya di!umpai tanda$tanda sistemik berupa demam# ruam
kulit# e"sin")ilia dan kelainan hist"l"gik berupa peradangan
granul"mat"sa atau e"sin")ilik pada hati. Dengan memberikan satu atau dua ,hallenge d"se# ge!ala$ge!ala di atas biasanya segera timbul lagi.
& :eaksi idi"sinkrasi karena kelainan metab"lisme +1eta b"li,$
idi"syn,r ati,
1empunyai masa laten yang sangat ber-ariasi yaitu antara satu minggu sampai lebih dari satu tahun. Biasanya tidak disertai demam# ruam kulit# e"sin")ilia maupun kelainan hist"pat"l"gik yang spesi)ik seperti di atas. Dengan memberikan satu atau dua ,hallenge d"se kelainan ini tidak dapat diinduksi untuk timbul lagi J untuk ini "bat perlu diberikan lagi selama
hepat"t"ksik dari "bat sampai pada tara) yang memungkinkan ter!adinya
kerusakan hati.%
<ambar =. 1ekanisme ter!adinya kerusakan hati yang dimediasi "leh
sistem imun3%
%.= *lasi)ikasi Drug$Indu,ed Li-er In !ur y
Berdasarkan 7he "un,ils ) "r Internati"nal Organi2ati"ns ") 1edi,al
/,in,es +IO1/ DILI dibagi men!adi tiga tipe# yaitu=#36
3. 7ipe He pat"seluler ;Par enk imal
7ipe hepat"seluler dide)inisikan sebagai peningkatan alanine
amin"tr an) er ase +AL7 K % kali batas atas nilai n"rmal +ULNupper Limit ") N"rmal atau : M 5# dimana : adalah rasi" akti-itas serum AL7;akti-itas alkaline ph"sphatase +ALP# yang keduanya ter!adi peningkatan terhadap batas atas nilai n"rmal. *erusakan hati lebih berat ter!adi pada tipe hepat"seluler daripada tipe k"lestasis atau ,ampuran# dan pasien dengan peningkatan bilirubin le-el pada kerusakan hati hepat"seluler mengindikasikan kerusakan hati yang serius dengan tingkat kematian yang tinggi. 7ipe ini ditemukan rata$rata #> sampai 3#6 dari 3. indi-idu yang menerima pemberian "bat.
%. 7ipe * "lestasis
7ipe k"lestasis dide)inisikan sebagai peningkatan ALP K % kali ULN atau : %.
6. 7ipe 9am pur an
7ipe ,ampuran dide)inisikan sebagai peningkatan AL7 K % kali ULN dan %:5. Pasien dengan tipe k"lestasis atau ,ampuran lebih sering berkembang men!adi penyakit kr"nik daripada tipe hepat"seluler.
Drug$Indu,ed Li-er In!ury .et0"r k +DILIN mengembangkan sistem
penilaian untuk menentukan dera!at berat Drug$Indu,ed Li-er In!ur y berdasarkan ge!ala# ikterik# membutuhkan pera0atan rumah sakit# tanda$tanda
gagal hati dan kematian atau membutuhkan transplantasi hati.5
7abel '. Dera!at Berat DILI berdasarkan DILIN Pr"spe,ti-e /tudy5
%.> 1ani)estasi * linis
<ambaran klinis hepat"t"ksisitas karena "bat sulit dibedakan se,ara klinis dengan penyakit hepatitis atau k"lestasis dengan eti"l"gi lain. :i0ayat pemakaian "bat$"batan atau substansi hepat"t"ksik lain harus dapat diungkap. Onset umumnya ,epat# ge!ala berupa malaise dan ikterus# serta dapat ter!adi
gagal hati akut berat terutama bila pasien masih meminum "bat tesebut setelah a0itan hepat"t"ksisitas. Apabila !e!as hepat"sit lebih d"minan maka k"nsentrasi amin"trans)erase dapat meningkat hingga paling tidak lima kali batas atas n"rmal# sedangkan kenaikan k"nsentrasi alkali )"s)atase dan bilirubin men"n!"l pada k"lestasis. 1ay"ritas reaksi "bat idi"sikratik
melibatkan kerusakan hepat"sit seluruh l"bus hepatik dengan dera!at nekr"sis dan ap"pt"sis ber-ariasi. Pada kasus ini ge!ala hepatitis biasanya mun,ul dalam beberapa hari atau minggu se!ak mulai minum "bat dan mungkin terus
berkembang bahkan sesudah "bat penyebab dihentikan pemakaiannya.9
%.. Diagn"sis
7erdapat beberapa met"de diagn"stik yang digunakan untuk membantu di dalam mendiagn"sis DILI diantaranya adalah 7he .ar an!" Ad-erse Dr ug :ea,ti"ns Pr"bability /,ale +NAD:P/ yang digunakan untuk menilai reaksi e)ek samping "bat# 7he "un,il ) "r Internati"nal Organi2ati"ns ") 1edi,al
/,ien,es "r :"ussel U,la) ausality Assessment 1eth"d +IO1/;:UA1#
1aria and @i,t"rin" +1@# dan di 8epang terdapat skala diagn"stik yang digunakan untuk mendiagn"sis DILI berdasarkan kriteria IO1/;:UA1 dengan menambahkan QDrug$lymph",yte stimulati"n testR +DL/7 yang disebut Digesti-e Disease eek 8apan +DD$8. /kala DD$8 telah dilap"rkan mempunyai nilai sensiti-itas yang lebih tinggi bila dibandingkan dengan IO1/;:UA1 +96#( -s >>#( pada analisis terhadap 3%> pasien di 8epang. Bagaimanapun# skala ini harus die-aluasi pada pasien n"n$
8epang untuk melihat e)ekti-itas penggunaannya se,ara uni-ersal.= Diantara
semua kriteria yang ada# IO1/;:UA1 merupakan met"de diagn"stik yang paling banyak digunakan dan baru$baru ini men!adi met"de standar untuk diagn"sis DILI.=
7abel 5. /kala kriteria IO1/;:UA1 /,ale3'
7ype ") li-er
in !ur y
He pat",ellular 9h"lestati,;1iCed P"ints
7ime ") "nset ") the e-ent
4irst eCp"sur e
/e,"nd
eCp"sure 4irst eCp"sure
/e,"nd
eCsp"sur e S 7ime )r"m drug
intake untilr ea,ti"n "nset
5 t" 9 days 3 t" 35 days 5 t" 9 days K9 days T%
5 "r K9
days K 35 days 5 "r K9 days K9 days T3
7ime )r"mdrug
0ithdra0aluntil rea,ti"n"nset
35 days 35 days 6 days 6 days T3
:isk )a,t"r Al,"h"l Al,"h"l "r pregnan,y T3 Age M 55 years Age M 55 years T3
"urse ") the rea,ti"n
K 5( impr"-ement days S T6
K 5( impr"-ement 6 days K 5( impr"-ement 3 days T% S 5( impr"-ement 3 days T3 La,k in)"rmati"n "rn" im pr"-ement La,k in)"rmati"n "rn" im pr"-ement "rsening "r 5(
impr"-ement 6 days S &3
/,"re Analysis K +de)initi-e;highly pr"bable# =& +pr"bable# 6&5 +p"ssible# 3&% +unlikely# +eC,luded
Pada gambar > di ba0ah ini menun!ukkan :e-ie0 terhadap =3 lap"ran kasus DILI yang telah dikumpulkan selama dekade terakhir dengan membandingkan beberapa skala kriteria yang ada. 7ampak bah0a IO1/;:UA1 merupakan met"de diagn"stik yang paling banyak digunakan +3=#'(# diikuti "leh NADP:/ +36#3(# 1@ +D/ +6#6(# HO Database +6#6(# 1edline +3#=(# Original +3#=(# DD$8 +3#=( dan n"ne +=%#6(.=
<ambar >. Perbandingan met"de penilaian untuk diagn"sis DILI di antara berbagai met"de diagn"stik yang ada=
Berdasarkan internati"nal ,"n,ensus ,riteria maka diagn"sis
hepat"t"ksisitas karena "bat berdasarkan 35
3. aktu dari mulai minum "bat dan penghentian "bat sampai a0itan reaksi nyata adalah sugesti) +5$9 hari dari a0al minum "bat atau k"mpatibel +kurang dari lima hari atau lebih dari 9 hari se!ak mulai minum "bat dan tidak lebih 35 hari dari penghentian "bat untuk reaksi hepat"seluler dan tidak lebih dari 6 hari dari penghentian "bat untuk reaksi k"lestatik dengan hepat"t"ksisitas "bat.
%. Per!alanan reaksi sesudah penghentian "bat adalah sangat sugesti) +penurunan en2im hati paling tidak 5( dari k"nsentrasi di atas batas atas n"rmal dalam hari atau sugesti) +penurunan en2im hati paling tidak 5( dari k"nsentrasi di atas batas atas n"rmal dalam 6 hari untuk reaksi hepat"seluler dan 3 hari untuk reaksi k"lestatik dari reaksi "bat.
6. Alternati) sebab lain telah dieksklusi dengan pemeriksaan teliti# termasuk bi"psi hati tiap kasus.
'. Di!umpai resp"ns p"siti) pada pemaparan ulang dengan "bat yang sama paling tidak kenaikan dua kali lipat en2im hati.
Dikatakan reaksi drugs related !ika semua ketiga kriteria terpenuhi atau !ika dua dari tiga kriteria pertama terpenuhi dengan resp"ns p"siti) pada pemaparan ulang "bat.
7abel =. Elemen yang diperlukan untuk pelap"ran kasus DILI5
1engidenti)ikasi reaksi "bat dengan pasti adalah hal yang sulit tetapi kemungkinan seke,il apapun adanya reaksi terhadap "bat harus dipertimbangkan pada setiap pasien dengan dis)ungsi hati. :i0ayat
pemakaian "bat harus diungkap dengan seksama termasuk di dalamnya "bat herbal atau "bat alternati) lainnya. Obat harus selalu men!adi diagn"sis banding pada setiap abn"rmalitas tes )ungsi hati dan;atau hist"l"gi. *eterlambatan penghentian "bat yang men!adi penyebab berhubungan dengan resik" tinggi kerusakan hati persisten. Bukti bah0a pasien tidak sakit sebelum minum "bat# men!adi sakit selama minum "bat dan membaik se,ara nyata setelah penghentian "bat merupakan hal esensial dalam diagn"sis hepat"t"ksisitas karena "bat.35
7abel >. Elemen pendukung untuk menilai dan membantu di dalam
%.9 Penatalak sanaan
*e,uali penggunaan N$a,etyl,ysteine untuk kera,unan asetamin")en +parasetam"l# tidak ada antid"tum spesi)ik terhadap setiap "bat. 7erapi e)ek hepat"t"ksik "bat terdiri dari penghentian segera "bat$"batan yang di,urigai. 8ika di!umpai reaksi alergi berat dapat diberikan k"rtik"ster"id# meskipun belum ada bukti penelitian klinis dengan k"ntr"l. Demikian !uga penggunaan
urs"di"l pada keadaan k"lestatik. Pada "bat$"batan tertentu seperti am"ksisilin# asam kla-ulanat dan )enit"in berhubungan dengan sindr"m dimana k"ndisi pasien memburuk dalam beberapa minggu sesudah peng"batan dihentikan dan perlu 0aktu berbulan$bulan untuk pulih seperti sedia kala. Pr"gn"sis gagal hati akut karena reaksi idi"sinkratik "bat buruk#
dengan angka m"rtalitas lebih dari (.9
%.3 Beberapa Obat yang Dapat 1engakibatkan DILI %.3.3 Hepat"t"ksisitas "bat anti tuberkul"sis +OA7
Obat anti tuber,ul"sis terdiri dari is"nia2id# ri)ampisin# pira2inamid# dan etambut"l;strept"misin# dan tiga "bat yang disebut pertama bersi)at hepat"t"ksik. 4akt"r$)akt"r resik" hepat"t"ksisitas yang pernah dilap"rkan adalah usia lan!ut# pasien perempuan# status nutrisi buruk# k"nsumsi tinggi alk"h"l# memiliki dasar penyakit hati# karier hepatitis B# pre-alensi hepatitis -iral yang meningkat di negara sedang berkembang# hip"albuminemia# tuber,ul"sis lan!ut# serta pemakaian "bat yang tidak sesuai aturan dan status asetilat"rnya. 7elah dibuktikan se,ara meyakinkan adanya keterkaitan HLA$ D:% dengan tuberkul"sis paru pada berbagai p"pulasi dan keterkaitan -arian gen N:A1P3 dengan kerentanan terhadap tuberkul"sis# sedangkan resik" hepat"t"ksisitas karena "bat anti tuberkul"sis berkaitan !uga dengan tidak adanya HLA$DA3V3% dan adanya HLA$DB3V%3 disamping usia lan!ut# albumin serum 6#5 gram;dl dan tingkat penyakit yang m"derat atau tingkat lan!ut berat. Dengan demikian resik" hepat"t"ksisitas pada pasien dengan "bat anti tuberkul"sis dipengaruhi )akt"r$)akt"r klinis dan genetik. Pada pasien 7B dengan hepatitis atau HI@ mempunyai resik" hepat"t"ksisitas terhadap "bat anti tuberkul"sis lima dan empat kali lipat. /ementara pasien tuberkul"sis dengan karier HbsAg$p"siti) dan HbeAg$ negati) yang inakti) dapat diberikan "bat standar !angka pendek INH# ri)ampisin# etambut"l dan;atau pira2inamid dengan syarat penga0asan tes )ungsi hati paling tidak dilakukan setiap bulan. /ekitar 3( pasien tuberkul"sis yang mendapatkan is"nia2id mengalami kenaikan k"nsentrasi amin"trans)erase serum dalam minggu$minggu pertama terapi yang nampaknya menun!ukkan resp"ns adapti) terhadap metab"lit t"ksik "bat. Is"nia2id dilan!utkan atau tidak tetap akan ter!adi penurunan k"nsentrasi amin"trans)erase sampai batas n"rmal dalam beberapa minggu. Hanya sekitar 3( yang berkembang men!adi seperti hepatitis -iralJ 5( kasus ter!adi pada
%.3.% Hepat"t"ksisitas "bat k em"ter a pi
8e!as hati yang timbul selama kem"terapi kanker tidak selalu disebabkan "leh kem"terapi itu sendiri. *linisi harus memperhatikan )akt"r$ )akt"r lain seperti reaksi "bat terhadap antibi"tik# analgesik# antiemetik# atau "bat lainnya. Pr"blem$pr"blem medis yang sudah ada sebelumnya# tum"r# imun"supresi# -irus hepatitis dan in)eksi lain# serta de)isiensi nutrisi atau nutrisi parenteral t"tal# semuanya mungkin mempengaruhi kerentanan h"spes terhadap ter!adinya !e!as hati. /ebagian besar reaksi hepat"t"ksisitas "bat bersi)at idi"sinkratik# melalui mekanisme imun"l"gik atau -ariasi pada resp"ns metab"lik pe!amu. /ikl")"s)amid# suatu alkylating agent# diubah "leh sistem sit"kr"m P$'5 di hati men!adi '$hydr"Cy,y,l"ph"sphamide. 1eskipun mengalami metab"lism di hati# sikl")"s)amid dapat diberikan pada keadaan en2im hati dan;atau bilirubin yang meningkat. 1el)alan dengan ,epat dihidr"lisis dalam plasma dan sekitar 35( diekskresi tanpa perubahan dalam urin. Pada d"sis yang dian!urkan tidak bersi)at hepat"t"ksisitas# hanya menimbulkan abn"rmalitas tes )ungsi hati sementara pada d"sis tinggi pada transplantasi sumsum tulang "t"l"gy. *l"rambusil berhubungan dengan kerusakan hati. Busul)an# kelas alkilsul)"nat# ,epat hilang dari darah dan diekskresikan le0at urin. 1etab"lisme le0at hati tidak begitu penting sehingga pada d"sis standar tidak menimbulkan hepat"t"ksisitas. yt"sine Arabin"side +Ara$ e)ek hepat"t"ksisitasnya belum !elas. 5$4U tidak menimbulkan kerusakan hati bila diberikan se,ara per "ral dan !ara ng dilap"rkan menimbulkan hepat"t"ksisitas pada pemberian intra-ena. Akan tetapi berbeda bila diberikan se,ara intraarterial dengan p"mpa in)use untuk terapi metastasis hepar karena kanker k"l"rektal dimana ter!adi
hepat"t"ksisitas berupa !e!as hepat"seluler dengan peningkatan
amin"trans)erase# alkali )"s)atase# dan bilirubin serum# atau ter!adinya striktur duktus biliaris intrahepatik atau ekstrahepatik dengan peningkatan bilirubin dan alkali )"s)atase. =$mer,apt"purine +=$1P bersi)at hepat"t"ksik terutama bila d"sis melebihi d"sis yang biasa digunakan +d"sis de0asa % mg;kg dan
dapat berupa hepat"seluler atau k"lestatik. Perbedaan rute "bat "ral atau parenteral tidak mengubah si)at hepat"t"ksisitasnya. A2ati"prin +A memiliki si)at hepat"t"ksisitas meskipun !arang ter!adi. Hepat"t"ksisitas berupa peningkatan k"nsentrasi bilirubin serum dan alkali )"s)atase dengan peningkatan sedang k"nsentrasi amin"trans)erase dan se,ara hist"l"gik berupa k"lestasis dengan nekr"sis parenkim hati yang ber-ariasi. =$
thi"guanine dikenal menyebabkan penyakit "klusi -ena. 1et"treksat +17W pada d"sis standar diekskresi tanpa perubahan melalui urin. Pada d"sis tinggi sebagian dimetab"lisir "leh hati men!adi >$hydr"Cymeth"treCate. Pada terapi rumatan leukemia akut anak$anak# met"treksat dapat menimbulkan )ibr"sis dan sir"sis hati. Pada pemakaian d"sis tinggi# 17W meningkatkan amin"trans)erase dan la,tate dehydr"genase +LDH. Pasien arthritis remat"id atau ps"riasis dengan 17W d"sis kumulati) kurang dari % gram mempunyai insidens hepat"t"ksisitas yang rendah meskipun durasi terapinya lama# %'$' bulan. Dengan demikian pemakaian 17W d"sis rendah !angka pan!ang dapat menimbulkan )ibr"sis;sir"sis# sementara d"sis tinggi menyebabkan perubahan tes )ungsi hati. <em,itabine sering menyebabkan kenaikan transaminase sementara tetapi tidak bermakna. 1it"ksantr"n mempunyai insidens t"ksisitas serius lebih rendah dibandingkan "bat$"bat kanker antrasiklin yang lain# dan hanya menimbulkan kenaikan k"nsentrasi A/7 dan AL7 sementara sa!a. Insidensi dis)ungsi hati karena pemakaian ble"my,in sangat rendah. Hepat"t"ksisitas mit"mysin belum !elas# tetapi ditemukan dalam k"nsentrasi tinggi dalam empedu. Pa,litaCel dan d",etaCel sebagian besar diekskresi melalui hati dan perlu hati$hati pada pasien dengan gangguan )ungsi hati. Et"p"side tidak menimbulkan hepat"t"ksisitas pada d"sis standar meskipun diekskresikan terutama dalam empedu. isplatin !arang menyebabkan hepat"t"ksisitas pada d"sis standar tetapi kadang$kadang di!umpai kenaikan A/7. Pada d"sis tinggi ,isplatin menimbulkan kenaikan A/7 dan AL7.
Pr",arba2ine dikenal dapat menyebabkan hepatitis granul"mat"sa.
Hydr"Cyurea dapat menimbulkan t"ksisitas hati dan pernah dilap"rkan sebagai penyebab peli"sis hepatis.9#35
%.3.6 Hepat"t"ksisitas "bat anti in)lamasi n"n ster "id
Obat anti in)lamasi n"nster"id +OAIN/ merupakan salah satu "bat yang sering diresepkan meskipun penggunaannya tidak selalu tepat sasaran. :esik" epidemi"l"gik hepat"t"ksisitas g"l"ngan "bat ini rendah +3$ kasus per 3. pasien pengguna OAIN/. Hepat"t"ksisitas karena OAIN/ dapat ter!adi kapan sa!a setelah "bat diminum# tetapi e)ek samping berat sangat sering ter!adi dalam =$3% minggu dari a0al peng"batan. Ada dua p"la klinis utama hepat"t"ksisitas karena OAIN/. Pertama# adalah hepatitis akut dengan ikterus# demam# mual# transaminase naik sangat tinggi# dan kadang$kadang di!umpai e"sin")ilia. P"la yang lain adalah dengan gambaran ser"l"gik +Anti Nu,lear 4a,t"r G p"siti) dan hist"l"gik +in)lamasi perip"rtal dengan in)iltrasi plasma dan lim)"sit serta )ibr"sis yang meluas ke dalam l"bul hepatik dari hepatitis kr"nik akti). 7es )ungsi hati dapat kembali n"rmal dalam '$ minggu se!ak penghentian "bat penyebab. Dua mekanisme utama bertanggung!a0ab atas !e!as hati "leh OAIN/# yaitu hipersensiti-itas dan aberasi metab"lik. 1eskipun masih perlu diteliti lebih lan!ut# )akt"r$)akt"r resik" hepat"t"ksisitas idi"sinkratik karena OAIN/ meliputi perempuan# umur K5 tahun# dan penyakit aut"imun yang mendasari. 4akt"r resik" lain adalah paparan "bat lain yang !uga bersi)at hepat"t"ksik pada saat bersamaan. :eaksi hipersensiti-itas sering mengalami titer anti$nu,lear )a,t"r atau antib"di anti sm""th$mus,le yang bermakna# lim)aden"pati# dan e"sin")ilia. Aberasi metab"lik dapat ter!adi karena p"lim"r)isisme geneti, yang dapat mengubah kerentanan terhadap berma,am$ma,am "bat. Pasien yang mengalami hepat"t"ksisitas karena OAIN/ harus dian!urkan untuk tidak minum OAIN/ lagi selamanya. Parasetam"l merupakan "bat pilihan untuk analgesi, sedangkan aspirin dapat digunakan sebagai pengganti OAIN/# karena t"ksisitas OAIN/ berhubungan dengan struktur m"lekul ,in,in
%.33 Pr "gn"sis
Pr"gn"sis pada pasien Drug Indu,ed Li-er In!ury akan semakin baik apabila penetapan diagn"sis dilakukan sea0al mungkin.
BAB III
*
E/I
1
PULAN
*erusakan hati akibat "bat +Drug Indu,ed Li-er In!ury adalah kerusakan hati yang berkaitan dengan gangguan )ungsi hati yang disebabkan "leh karena terpa!an "bat atau agen n"n$in)eksius lainnya. Lebih dari 9 !enis "bat# t"ksin dan herbal telah dilap"rkan dapat mengakibatkan kerusakan pada sel$ sel hati. *erusakan hati akibat "bat +Drugs Indu,ed Li-er In!ury adalah alasan paling banyak dimana suatu "bat dapat ditarik dari peredarannya
ataupun dibatasi di dalam penggunaannya.
1ani)estasi dari kerusakan hati yang diinduksi "leh "bat sangat ber-ariasi# mulai dari peningkatan en2im$en2im hati yang tanpa ge!ala
+asimpt"matik sampai ter!adinya gagal hati )ulminan.
7erdapat banyak met"de diagn"stik yang dapat digunakan untuk
mendiagn"sis Drug Indu,ed Li-er In!ury. Akan tetapi kriteria
IO1/;:UA1 merupakan met"de diagn"stik yang paling banyak dan luas di dalam penggunaannya dan saat ini merupakan met"de diagn"stik standar yang dian!urkan.
1engidenti)ikasi reaksi "bat dengan pasti adalah hal yang sulit tetapi kemungkinan seke,il apapun adanya reaksi terhadap "bat harus dipertimbangkan pada setiap pasien dengan dis)ungsi hati. :i0ayat pemakaian "bat harus diungkap dengan seksama termasuk di dalamnya "bat herbal atau "bat alternati) lainnya. Obat harus selalu men!adi diagn"sis banding pada setiap abn"rmalitas tes )ungsi hati.
7erapi e)ek hepat"t"ksik "bat terdiri dari penghentian segera "bat$"batan yang di,urigai. 8ika di!umpai reaksi alergi berat dapat diberikan k"rtik"ster"id# meskipun belum ada bukti penelitian klinis dengan k"ntr"l
DA47A: PU/7A
*
A
3. 1ehta N. Drug$Indu,ed Hepat"t"Ci,ity. 7ersedia pada
http;; 000 .e m e di , in e .m e ds ,a p e . , "m; ar ti , le ;3=9 3' $ " -er -i e0. Updates %= maret %3 diakses pada tanggal % 8uni %33
%. /etiabudy :. Hepatitis *arena Obat. Bagian 4armak"l"gi 4akultas *ed"kteran Uni-ersitas Ind"nesia. ermin Dunia *ed"kteran 39>9J 35 &3%
6. Dhingra 1/. Drug Indu,ed Li-er In!ury. %=.
'. *apl"0it2 N. Drug Indu,ed Li-er In!ury. lini,al In)e,ti"us Diseases %'J 6+% ''G
5. 4"ntana :8# /ee)) LB# Andrade :8# 1ss"n EB# Day P# /erran" # et al. 1eeting rep"rt /tandardi2ati"n ") N"men,lature and ausality Assessment in Drug$Indu,ed Li-er In!ury /ummary ") a lini,al :esear,h "rksh"p. Hepat"l"gy %3J 5%>6&>'%
=. 7a!iri * and /himi2u ?. Pra,ti,al <uidelines )"r Diagn"sis and Early 1anagement ") Drug$Indu,ed Li-er In!ury. "rld 8 <astr"enter"l %J 3'+'' =>>'G=>5
>. hau 7N. Drug Indu,ed Li-er In!ury An Update. 7he H"ngk"ng 1edi,al Diary %J 36+6 %6&%=
. Dienstag 8L and Isselba,her *8. 7"Ci, and Drug Indu,ed Hepatitis. In Harris"nXs Prin,iples ") Internal 1edi,ine 3=th Editi"n. Edit"rs *asper DL# 4au,i A/# L"ng" DL# et al. %5J36&3''
9. Ben-ie. Hepat"ksisitas Obat. %9. 7ersedia pada
http;;d" , t" r "l"g y .n e t; p 6 3. Diakses pada tanggal % 8uni %33.
3. H"lt 1P and 8u . 1e,hanisms ") Drug$Indu,ed Li-er In!ury. 7he AAP/ 8"urnal %=J +3 '&5'
33. Lee 1. Drug Indu,ed Hepat"t"Ci,ity. N Engl 8 1ed %6J 6'9'>'&'5 3%. Adams DH# 8u # :amaiah /*# Uetre,ht 8# and 8aes,hke H. 1e,hanisms
") Immune$1ediated Li-er In!ury. 7"Ci,"l"gi,al /,ien,es %3J 335+% 6>G6%3.
36. BYni,h"u . riteria ") Drug$Indu,ed Li-er Dis"rders. :ep"rt ") An Internati"nal "nsensus 1eeting. 8 Hepat"l. 399J33%>%G%>=.
3'. An"nym"us. IO1/;:UA1 /,ale. 7ersedia pada http;; 0 ikip e di a ., "m. Diakses pada tanggal % 8uni %33.
35. Bayupurnama P. Hepat"ksisitas Imbas Obat. Dalam Buku a!ar Ilmu Penyakit Dalam 8ilid I Edisi I@. Edit"r /ud"y" A# /etiy"hadi B# Al0i I
