BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Keloid
2.1.1 Definisi Keloid
Keloid adalah tumor jinak jaringan ikat yang tumbuh secara berlebihan meluas melewati defek asal. (Ajab K, 2006). Keloid adalah jaringan parut yang tumbuh melebihi area luka /
cederapada kulit yang menyembuh,sedangkan keloidosis yaitu keloid multipel atau pertumbuhan berulang keloid meski tidak pada tempat yang sama. (Gentur S,2011).
2.1.2 Keloid versus Hipertropik Skar.
‘The cheloide’ Istilah ini diciptakan pada tahun 1802 untuk menggambarkan ekstensi lateral yang sering diamati dalam bekas luka, yang menyerupai kaki kepiting tumbuh menjadi jaringan normal (Urioste, Arndt & Dover 1999). Keloid biasanya dibandingkan dengan bekas luka hipertropik, dan memiliki beberapa kesamaan seperti peningkatan sekresi kolagen dan penampilan yang sama. Namun, tidak seperti bekas luka hipertropik yang terbatas pada daerah cedera, keloid dapat meluas melewati batas-batas luka asli. Selain itu, bekas luka hipertropik biasanya mereda dengan waktu, sedangkan keloid terus berkembang dari waktu, tanpa fase diam atau regresi (Nemeth 1993). Sementara bekas luka hipertropik biasanya berkembang dalam beberapa minggu setelah cedera kulit, keloid biasanya menunjukkan onset yang tertunda, biasanya terbentuk beberapa bulan setelah trauma kulit (Marneros & Krieg 2004).
Tabel 1. Perbedaan antara hipertropik skar dengan keloid
Clinical Features of Hypertrophic Scars
Hypertrophic scarring Keloids
Incidence 40% to 70% following
surgery, up to 91% following burn injury
6% to 16% In African populations
Predilection sites Shoulders, neck, presternum, knees and ankles
Anterior chest, shoulders, earlobes, upper arms and
cheeks
Less affected: eyelids, cornea, palms, mucous membranes, genitalia and soles
Time course
Appearance
Histological characteristics
Within 4 to 8 weeks following wounding, rapid growth phase for up to 6 months, then regression over a period of a few years
Low recurrence rates after excision of the original hypertrophic scar
Do not extend beyond the initial site of injury
Primarily fine, well-organized, wavy type III collagen bundles oriented parallel to epidermis
Within years after minor injuries or spontaneous formation on the midchest in the absence of any known injury. Persistence for
Disorganized, large, thick, type I and III hypocellular collagen bundles with no nodules or excess myofibroblasts. Poor
vascularization with widely scattered dilated blood vessels. PCNA/p53-level/ATP expression high
(dikutip dari Hypertrophic Scarring and Keloids: Pathomechanisms and Current and Emerging Treatment Strategies, Gauglitz Gerd G., et al)and Keloids
Catures of Hypertrophic Scars
and Keloids Clinical Features of Hypertrophic Scars 2.1.3 Etiologi Keloid
Etiologi keloid tidak diketahui tetapi sejumlah faktor pencetus misalnya operasi, tato, gigitan, vaksinasi, trauma tumpul, luka bakar dan luka tindik pada daun telinga. Terdapat peran growth factor pada pembentukan keloid,yaitu peningkatan kadar TGF – beta. (Gentur
penyakit dermatologis lainnya yang berhubungan dengan pembentukan keloid. Berbagai modalitas pengobatan dengan sukses dilaporkan meliputi terapi kompresi, steroid intralesi, krioterapi, eksisi bedah, radiasi, interferon, 5 – fluorouracil, bleomycin, gel silikon, UV-A1 terapi, methotrexate, Quercetin dan terapi laser. (Ajab K, 2006)
2.1.4 Epidemiologi
Hal ini tidak terdokumentasi dengan baik bagaimana keloid terjadi pada populasi umum
tetapi telah dilaporkan berbagai kejadian yang lebih 16% dari kalangan orang dewasa di Zaire dan kurang dari 1% di antara orang dewasa di Inggris (English & Shenefelt 1999). Hal ini diterima secara luas bahwa populasi kulit hitam memiliki kejadian keloid yang lebih tinggi daripada populasi berkulit terang, dengan rasio kejadian yang dilaporkan antara kedua kelompok mulai 2 : 1 – 19 : 1 (Atiyeh, Costagliola & Hayek ,2005). Di antara orang-orang Asia, kejadian keloid tampaknya lebih umum di Cina (Shaffer, Taylor & Bolden, 2002). Kedua warisan genetik autosomal dominan dan autosomal resesif telah diusulkan tetapi tidak dikonfirmasi dan beberapa data menunjukkan terjadinya keloid secara familial (Bloom 1956; Omo-Dare 1975).
Glikosiltransferase sebagai enzim yang berperan dalam pembentukan polisakarida yang menjadi dasar penggolongan darah sistem ABO, ternyata berhubungan dengan sintesis glikosaminoglikan. Sintesis glikosaminoglikan yang berlebih akan meningkatkan risiko
lebih berat dibandingkan akibat jaringan parut yang lain, yaitu parut hipertropik. Keloid mempunyai kecenderungan untuk terus membesar melewati batas tepi luka (Hillmer, 2002). 2.1.5 Gambaran Klinis
Keloid umumnya dianggap sebagai hasil dari penyembuhan luka yang berlebihan, meskipun beberapa juga percaya bekas luka ini menjadi jenis tumor jinak berserat (Slemp & Kirschner 2006). Keloid ditandai oleh pertumbuhan berlebih dari jaringan fibrosa padat ditambah dengan deposisi berlebihan komponen matriks ekstraseluler (ECM) seperti kolagen dan
fibronectin (Rockwell, Cohen & Ehrlich 1989; Babu, Diegelmann & Oliver 1989). Keloid hanya terjadi pada manusia, dan dapat terjadi bahkan dari luka kulit paling kecil, seperti gigitan serangga atau jerawat (Urioste, Arndt & Dover 1999).
Keloid sering terkait dengan gatal-gatal, rasa sakit , bila melibatkan kulit di atasnya sendi, terbatas rentang gerak (Lee et al. 2004). Untuk alasan yang tidak diketahui, keloid lebih sering terjadi pada dada, bahu, punggung bagian atas, belakang leher, dan telinga (Bayat et al. 2004). Jaringan parut keloid pada kornea juga telah diamati (Shukla, Arora & Arora 1975).
2.1.6 Histopatologi
Kulit normal mengandung bundelan kolagen yang berbeda yang berjalan sejajar dengan permukaan epitel. Di bekas luka hipertrofik, berkas-berkas kolagen datar, kurang berbatas tegas, dan disusun dalam pola bergelombang. Dalam keloid, bundel kolagen tebal dan secara acak berorientasi melingkar (Rockwell, Cohen & Ehrlich 1989). Formasi keloid ditandai dengan angiogenesis aktif dan hipoksia (Appleton, Brown & Willoughby 1996). Oklusi beberapa microvessels oleh sel endotel yang berlebihan dapat menyebabkan
kondisi hipoksia lokal dan apoptosis (Kischer 1982).
2.1.7 Karakteristik Keloid
A. Peningkatan Selularitas
1. Lebih banyak sel secara histologi 2. Peningkatan kandungan DNA 3. Peningkatan aktivitas metabolik
B. Konten Proteoglikan Abnormal 1. Peningkatan kandungan proteoglikan 2. Peningkatan kadar air
3. Peningkatan ditandai di kondroitin-4 konten sulfat
C.Sintesis Kolagen Abnormal
1. Peningkatan sintesis kolagen dalam jaringan dan fibroblas keloid 2. Peningkatan jenis-III sintesis kolagen
3. Peningkatan kolagen terlarut
4. Kolagen cross-link yang masih imatur
D. Degradasi Kolagen Abnormal 1. Peningkatan konten kolagenase
2. Peningkatan isi α1-antitrypsin dan α2-macroglobulin
2.1.8 Etiologi
spontan seperti itu bisa menjadi hasil dari anak di bawah umur,akibat trauma yang diabaikan pada kulit (Marneros & Krieg 2004).
Namun, telapak kaki dan telapak tangan yang merupakan lokasi tinggi ketegangan kulit jarang menjadi tempat pembentukan keloid, dan tempat yang paling terpengaruh adalah daun telinga yang berada di bawah tekanan minimal (Seifert & Mrowietz, 2009).
Peran faktor imunologi dalam pembentukan keloid belum diteliti secara rinci dan masih harus dijelaskan. Infiltrasi sel kekebalan pada keloid termasuk limfosit T dan sel
dendritik ( Santucci et al . 2001) dan peningkatan jumlah makrofag , epidermal sel-sel langerhans dan sel mast telah dicatat juga ( Niessen et al , 2004; . Smith , Smith & Finn , 1987) . Beberapa penulis telah melaporkan hubungan dengan membran sel protein , seperti HLA - DRB - 16 , B - 14 , dan BMW - 16 ( Datubo - Brown , 1990) , peningkatan tingkat jaringan dari IgG , IgA , dan IgM ( Kischer et al . 1983) , dan respon imun yang abnormal untuk sebum ( Yagi , Dafalla & Osman 1979) . Hipotesis sebum memberikan penjelasan untuk adanya keloid di lokasi anatomi yang memiliki sedikit kelenjar sebaceous , seperti telapak tangan dan kaki ( Seifert & Mrowietz 2009). Cedera dermal pada unit pilosebasea ke sirkulasi sistemik, memulai respon imun yang diperantarai sel pada orang yang memiliki T limfosit yang peka terhadap sebum. Yang berperan berikutnya sitokin , termasuk berbagai interleukin dan TGF - beta , merangsang kemotaksis dari sel mast dan produksi kolagen oleh fibroblas. Hipotesis ini juga memberikan alasan yang masuk akal mengapa hanya manusia , satu-satunya mamalia dengan kelenjar sebaceous, dipengaruhi oleh keloid jaringan parut ( Al - Attar et al . 2006 ).
Beberapa studi telah menunjukkan bahwa banyak sitokin yang berbeda dan faktor pertumbuhan yang terlibat dalam pembentukan keloid. Beberapa molekul penting yang meningkat dalam keloid termasuk faktor pertumbuhan transformasi beta ( TGF - β ) ( Lee et al . 1999) , interleukin - 6 ( IL - 6 ) ( Ghazizadeh , 2007) dan faktor pertumbuhan endotel vaskular ( VEGF ) ( Ong et al . 2007). Fibroblas keloid juga lebih responsif dalam tes mitogenik untuk faktor pertumbuhan platelet derived ( PDGF ) ( Haisa , Okochi & Grotendorst 1994) .
Faktor lain yang mungkin mendasari pertumbuhan dan pembentukan keloid adalah
Hipoksia jaringan bisa menjadi faktor lain untuk patogenesis peningkatan tingkat penanda hipoksia , hipoksia diinduksi faktor - 1α ( HIF - 1α ) terdeteksi pada keloid jaringan dan hipoksia tampaknya meningkatkan ekspresi plasminogen activator inhibitor – 1 ( PAI - 1 ) ( Zhang et al . 2003). Peningkatan aktivitas PAI - 1 berkorelasi dengan tingginya ekspresi kolagen gel fibrin fibroblas pada keloid ( Tuan et al . 2003). Hipoksia –derivat VEGF juga meningkat pada keloid ( Wu et al . 2004) .
Sementara sebagian besar penelitian in vitro fokus pada fibroblast keloid , bukti
terbaru menunjukkan interaksi antara keratinosit dan fibroblast di keloid . Untuk menguji epitel - mesenchymal cross-talk di kulit , percobaan menggunakan keratinosit normal atau keloid co -kultur dengan fibroblast normal atau keloid, keratinosit keloid menginduksi terjadinya proliferasi fibroblas keloid ke tingkat yang lebih besar daripada keratinosit normal, sedangkan proliferasi paling terlihat di fibroblas keloid tanpa keratinoctyes ( Lim et al 2001; . Funayama et al . 2003). Selain itu , co- kultur normal atau keloid fibroblast dengan keratinosit keloid mengakibatkan peningkatan ekspresi kolagen I dan III dibandingkan dengan non co – kultur ( Lim et al . 2002) . Data ini menunjukkan bahwa interaksi epitel – mesenchymal dapat memberikan kontribusi untuk patogenesis keloid.
2.1.9 Penatalaksanaan
Seperti banyak penyakit lainnya, pengobatan terbaik untuk keloid adalah pencegahan. meskipun banyak modalitas pengobatan yang berbeda telah diusulkan, tak ada satupun yang terbukti optimal. Bedah eksisi keloid yang dikaitkan dengan tingkat kekambuhan tinggi dan karena itu harus dikombinasikan dengan beberapa terapi tambahan lainnya. Ini termasuk terapi kompresi, terpal silikon, cryotherapy, radiasi atau terapi laser (Slemp & Kirschner 2006; Louw 2007).
Sayangnya, ada banyak kelemahan dari metode kompresi ini. Terapi akhirnya dibatasi oleh kemampuan untuk menyesuaikan memadai garmen kedaerah cedera dan ketidaknyamanan pasien sering mengurangi kepatuhan (Cheng et al. 1984). Keberhasilan terpal silikon juga dibatasi oleh kepatuhan pasien, dan silikon dapat menyebabkan efek samping, termasuk maserasi kulit dan ekskoriasi (Slemp & Kirschner 2006). Cryotherapy
Di sisi lain, terapi radiasi menyebabkan hiperpigmentasi dan membawa risiko radiasi yang menyebabkan keganasan (Wolfram et al. 2009). Efikasi perawatan laser rendah dengan tingkat kekambuhan 50% (Apfelberg et al. 1989).
Terapi farmakologis lain yang paling terkenal untuk mengurangi tingkat kekambuhan adalah dengan penerapan kortikosteroid. Potensi efek samping suntikan kortikosteroid termasuk rasa sakit , atrofi kulit , pembentukan talangiectasia , depigmentasi , dan infeksi ( Urioste , Arndt & Dover 1999) . Pengobatan dengan interferon, yang merupakan sitokin
yang disekresikan oleh sel T -helper , dapat membantu mengurangi fibrosis , tetapi pengobatan juga telah dilaporkan beberapa keberhasilan , tetapi memiliki efek samping yang parah termasuk demam , menggigil , berkeringat di malam hari , kelelahan , mialgia dan sakit kepala ( Wolfram et al . 2009).
5-Fluorouracil adalah senyawa lain yang telah berhasil digunakan sebagai agen antiproliferatif suntikan bisa menyakitkan dan purpura dan ulkus telah dilaporkan ( Wolfram et al . 2009 ) .
Efek samping dari perawatan di atas meskipun , pada akhirnya , tidak ada metode di atas benar-benar efektif dalam mencegah kambuhnya keloid . Banyak upaya telah dilakukan dengan tujuan utama mencari alternatif yang terbaik. Penelitian diarahkan untuk mengetahui distribusi timbulnya keloid menurut golongan darah pada pasien pasca luka di RSUP H..Adam Malik Medan.
2.2. Penyembuhan Luka .
Untuk memahami mekanisme yang mendasari keterlibatan dalam kondisi patologis seperti jaringan parut dan fibrosis, hal ini berguna untuk review pertama apa yang diketahui tentang respon jaringan normal terhadap cedera. Setelah melukai, serangkaian tertib acara dipicu, dengan hasil akhir yang diinginkan menjadi pemulihan struktur anatomi dan fungsi. Peristiwa ini dapat dikelompokkan menjadi empat tahap yang berbeda tetapi tumpang tindih, hemostasis, inflamasi, proliferasi dan remodeling (Mast , 1992).
2.2.1. Hemostasis dan peradangan
Setelah hemostasis, neutrofil menyusup ke lokasi luka dan monosit diaktifkan menjadi makrofag luka. Sel-sel inflamasi ini melayani dua tujuan: pertama sebagai sarana untuk menghilangkan bahan asing, bakteri dan rusak komponen matriks oleh fagositosis, dan kedua sebagai sumber faktor pertumbuhan yang diperlukan untuk memulai tahap berikutnya dari proses penyembuhan (Sylvia 2003; Diegelmann, Cohen & Kaplan 1981).
2.2.2. Proliferasi
Pada fase proliferatif , sel dominan di lokasi luka adalah fibroblast dermal ( Stadelmann , Digenis & Tobin 1998) . Sel ini bertanggung jawab untuk memproduksi kolagen dan komponen matriks ekstraseluler lainnya yang diperlukan untuk mengembalikan struktur dan fungsi dari cedera jaringan. Setidaknya 23 jenis kolagen telah diidentifikasi tetapi tipe I adalah dominan dalam jaringan parut kulit ( Prockop & Kivirikko 1995) . Juga selama ini fase , keratinosit pada epidermis berkembang biak dan bermigrasi dari tepi luka menyebabkan proses reepithelialization ( Santoro & Gaudino 2005). Selain itu, faktor-faktor lokal dalam lingkungan mikro luka seperti pH rendah dan kurangnya tekanan oksigen memulai pelepasan faktor angiogenik yang menyebabkan migrasi dan proliferasi sel endotel ( Knighton et al . 1983) . Angiogenesis besar mengarah pada pembentukan pembuluh darah baru , dan jaringan ikat luka yang dihasilkan dikenal sebagai granulasi jaringan karena penampilan granular dari banyak kapiler ( Werner & Grose . 2003). Sekitar seminggu setelah luka telah terjadi , fibroblas dibedakan menjadi myofibroblasts dan luka mulai berkontraksi . Myofibroblasts berisi sama jenis aktin seperti yang ditemukan dalam sel-sel otot polos , aktin otot alpha - halus ( α - SMA ) untuk menghasilkan kekuatan lebih selama kontraktur ( Hinz , 2006 ) .
2.2.3. Remodelling
Pada tahap akhir, kolagen mengalami silang untuk meningkatkan kekuatan dan stabilitas. Tahap ini ditandai dengan sintesis kolagen terus menerus dan katabolisme kolagen akhirnya mengakibatkan bekas luka normal (Taman 1999). Proses ini membutuhkan keseimbangan antara matriks biosintesis dan degradasi matriks. Sebuah gangguan dalam keseimbangan ini
Gambar 2.1: Skema representasi dari berbagai tahap perbaikan luka (Werner & Grose. 2003). A: 12-24 jam setelah cedera daerah terluka diisi dengan bekuan darah. neutrofil menyerang ke dalam bekuan darah. B: pada hari 3-7 setelah cedera, makrofag yang melimpah di jaringan luka. Sel endotel bermigrasi ke dalam gumpalan, mereka berkembang biak dan membentuk pembuluh darah baru. fibroblas bermigrasi ke jaringan luka, di mana mereka berkembang biak dan deposito matriks ekstraseluler. Keratinosit berkembang biak di tepi
2.3. Kejadian Keloid menurut Golongan Darah
Alloantigen sel darah merah terdapat pada permukaan membran sel darah merah dan epitel tertentu sel. Beberapa penelitian telah mendokumentasikan hubungan antara golongan darah dan penyakit kulit tertentu (Abas, 2012).
Di India, Ramakrishnan et al. pada tahun 1974 telah menemukan bahwa ada lebih banyak pasien golongan darah A yang menimbulkan koloid dibandingkan dengan golongan darah lainnya (Abas, 2012).
Adanya kasus penyakit keloid familial, onset penyakit pada anak kembar, dan prevalensi tinggi di beberapa kelompok etnis merupakan alasan yang kuat untuk mendukung predisposisi genetik terhadap timbulnya keloid. Metode penurunannya adalah autosomal dominan dengan penetrasi yang tidak lengkap di kebanyakan penelitian di orang Afrika-Amerika dan Asia. Kelemahan gen dari keloid terletak pada kromosom 2q23 pada orang Jepang, dan pada kromosom 7p11 pada orang
Meskipun tidak ada pewarisan yang telah diidentifikasi, pola telah diidentifikasi, keloid berhubungan dengan golongan darah A dan antigen leukosit manusia antigen (HLA)-B14, B21-,-BW35, -DR5,-DRB1,-DQA1,-DQB1, dan-DQW3. Penelitian yang dilakukan menunjukkan bahwa mutasi dari gen CDC2L1 yang mengkode protein-a kinase penting untuk kontrol siklus sel dan berkorelasi dengan pembentukan keloid (Melinda, 2013).
Afrika-Amerika (Abas, 2012).
Hasil penelitian di RSU DR.Sutomo Surabaya,didapatkan golongan darah yang terbanyak menimbulkan keloid pasca luka adalah golongan darah B (Perdanakesuma D,Gayatri,2009),
