Laporan Kasus
MUCOSAL-ASSOCIATED LYMPHOID TISSUE (MALT)
LYMPHOMA ARISING IN HASHIMOTO’S THYROIDITIS
Oleh :
Made Priska Rusmana
Pembimbing :
dr. Ni Wayan Winarti, Sp.PA, dr. I Made Gotra, Sp.PA, dr. Luh Putu Iin Indrayani Maker, Sp.PA(K)
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-I PATOLOGI ANATOMI FK UNUD/RSUP SANGLAH
DENPASAR 2017
MUCOSAL-ASSOCIATED LYMPHOID TISSUE (MALT) LYMPHOMA ARISING INHASHIMOTO’S THYROIDITIS
Laporan Kasus dan Tinjauan Pustaka
Made Priska Rusmana, Ni Wayan Winarti, I Made Gotra, Iin Indrayani Maker Bagian / SMF Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana /
RSUP Sanglah Denpasar
ABSTRAK
Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma arising in hashimoto’s thyroiditis merupakan kasus yang sangat jarang terjadi.Tumor ini membesar
perlahan, cenderung terlokalisir dan secara klinis tidak spesifik. Gambaran histomorfologi cukup khas dan umumnya memiliki prognosis baik. Kami melaporkan sebuah kasus MALT lymphoma pada pasien wanita usia 39 tahun. Pasien datang dengan keluhan benjolan di leher depan. Kesimpulan dari pemeriksaan FNAB adalah florid lymphocytic thyroiditis dengan fokus atypical lymphoid
hyperplasia. Makroskopis, pada irisan tampak massa putih memenuhi seluruh lobus
tiroid, konsistensi kenyal sebagian padat, meluas ke jaringan otot sekitar. Mikroskopis, massa tumor terdiri dari proliferasi sel-sel limfoid neoplastik yang tersusun difus. Sel-sel tersebut terdiri dari dominan sel-sel limfoid kecil atipik, dengan berbagai sel yang menyerupai centrocyte, sel plasma dan
lymphoplasmacytoid lymphocytes. Tampak gambaran lymphoepithelial lesion dan germinal centre reaktif. Sebagian sel folikel tiroid mengandung inti dengan
gambaran ground glass. Pasien didiagnosis dengan mucosa-associated lymphoid
tissue (MALT) lymphoma arising in hashimoto’s thyroiditis. Diagnosis ditegakkan
berdasarkan data klinis, radiologis, dan pemeriksaan histopatologi.
2 MUCOSAL-ASSOCIATED LYMPHOID TISSUE (MALT) LYMPHOMA
ARISING IN HASHIMOTO’S THYROIDITIS Case Reports and Literature Review Made Priska Rusmana, Ni Wayan Winarti
Department of Pathology Anatomy, Udayana University Faculty of Medicine / Sanglah Hospital Denpasar
ABSTRACT
Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma arising in Hashimoto's thyroiditis is an extremely rare case. These tumors grow slowly, localized and not specific clinically. Histomorphologyappearance is quite typical and generally have a good prognosis. We reported a case of MALT lymphoma in a 39 years old female. Patient presented with a lump in the neck. The conclusion from FNAB is florid lymphocytic thyroiditis with focal atypical lymphoid hyperplasia. Grossly, the cut surface appear mass in the entire lobe of the thyroid, white, soft to solid consistency, extended into the surrounding muscle tissue. Microscopically, the mass composed of diffuse proliferation of lymphoid cells,consist of predominantly atypical small lymphoid cells, centrocyte-like cells, plasma cells and lymphoplasmacytoid lymphocytes. Lymphoepithelial lesion and reactive germinal centerare found. Some of follicular cells have nuclei with ground glass appearance. The patient diagnosed with mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma arising in Hashimoto's thyroiditis. The diagnosis based on clinical, radiological, and histopathological examination.
PENDAHULUAN
Hashimoto’s thyroiditismerupakan penyakit pada organ tiroid yang menggambarkan
proses inflamasi kronik diperantarai oleh reaksi imun, disebut juga autoimmmune
thyroiditis. Penyakit ini secara fungsional ditandai dengan terbentuknya autoantibodi
yang merusak kelenjar tiroid dan menyebabkan gangguan fungsi tiroid. Prevalensi penyakit ini pada usia 45-65 tahun, dan lebih banyak terjadi pada wanita dibanding laki-laki yaitu 10:1 sampai 20:1.1,2Pasien dengan hashimoto’s thyroiditismemiliki
risiko untuk berkembang menjadi limfoma tiroid primer, dimana terjadi pada sekitar 0,5% kasus. Dua subtipe yang tersering adalah diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) dan Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma.3
MALT lymphoma arising in hashimoto’s thyroiditis merupakan kasus yang
sangat jarang dengan angka kejadian sekitar 10-23% kasus. Keganasan tersebut harus dicurigai pada pasien wanita dengan benjolan di leher, terutama dengan riwayat
hashimoto’s thyroiditis. Sebagian besar kasus MALT lymphomamembesar perlahan,
cenderung terlokalisir dan secara klinis tidak spesifik. Tumor ini secara umum memiliki prognosis yang baik dan dengan manajemen terapi yang tepat dapat memberikan angka harapan hidup 5 tahun yang tinggi.3Berdasarkan data di
atas,penulis menilai bahwa kasus ini menarik untuk dibahas terutama dari aspek klinikopatologi.
KASUS
Pasien adalah seorang wanita usia 39 tahun datang dengan keluhan benjolan di leher depan kiri sejak 2 tahun yang lalu. Benjolan dikatakan makin lama makin membesar. Keluhan lainnya kadang pasien merasa sesak. Benjolan tidak nyeri saat ditekan. Keluhan berdebar maupun tremor tidak dirasakan oleh pasien. Tidak ada keluhan penurunan berat badan. Pasien sudah pernah menjalani operasi pada tiroid kanan 2 tahun yang lalu, tepatnya 5 bulan setelah muncul benjolanpada tiroid kanan. Saat itu pasien tidak memiliki keluhan lain. Namun pasien tidak mengetahui hasil pemeriksaan PA dari operasi tersebut. Tiga bulan pasca operasi muncul benjolan pada tiroid sebelah kiri, dan dibiarkan sampai sekarang.Dalam rentang waktu 2 tahun tersebut, pasien tidak pernah mendapatkan terapi lanjutan maupun melakukan kontrol. Keluarga pasien tidak ada yang memiliki keluhan yang sama.
4 Pemeriksaan fisik pada status lokalis regio colli anterior sinistra teraba massa berukuran 7x6 cm, berbatas tegas, konsistensi kenyal, bergerak saat menelan. Nyeri tekan tidak ada.
Pemeriksaan laboratorium fungsi tiroid menunjukkan nilai free T4 0,97 ng/dL (0,93-1,70) dan TSH 2,54 µL/mL (0,25-5,00). Pemeriksaan ultrasonografi (USG) tiroid diperoleh gambaran single nodulehyperechoicberbatas tegas di tiroid lobus sinistra. Selanjutnya pasien dilakukan pemeriksaanfine needle aspiration biopsy (FNAB) dan ditemukan gambaran florid lymphocytic thyroiditis dengan fokus
atypical lymphoid hyperplasia.
Gambar 1. Hasil USG tiroid berupa single nodulehyperechoicberbatas tegas di tiroid lobus sinistra.
Gambar 2. A,B,C. FNAB menunjukkan florid lymphocytic thyroiditis dengan fokus
atypical lymphoid hyperplasia.
Selanjutnya pasien dilakukan tindakan operasi dan pada pemeriksaan makroskopis berupa 1 potong jaringan tiroid terdiri dari 1 lobus disertai jaringan otot skelet ukuran 8x6,5x3,5 cm. Pada irisan tampak massa putih memenuhi seluruh lobus tiroid disertai area perdarahan, konsistensi kenyal sebagian padat. Irisan pada jaringan otot sekitar juga mengandung infiltrasi massa berwarna putih.
A
6 Gambar 3. Makroskopis : massa putih memenuhi seluruh lobus tiroid.
Pemeriksaan mikroskopis jaringan tiroid mengandung massa tumor terdiri dari proliferasi sel-sel limfoid neoplastik yang tersusun difus, infiltratif di antara folikel tiroid dan meluas sampai ke jaringan otot sekitar. Sel-sel tersebut terdiri dari dominan sel-sel limfoid kecil atipik, dengan berbagai sel yang menyerupai
centrocyte, sel plasma dan lymphoplasmacytoid lymphocytes. Pada beberapa fokus
tampak germinal centre reaktif. Di antaranya tampak fokus-fokus folikel tiroid yang mengandung infiltrasi sel-sel limfoid (lymphoepithelial lesions / LELs). Folikel tiroid dilapisi sel epitel kuboid dengan lumen mengandung bahan amorf eosinofilik.
Gambar 4. Mikroskopis : (A, B) sel-sel limfoid neoplastik tersusun difus, berukuran kecil (A:40x, B:400x)
A
8 Gambar 5. Mikroskopis : (A)Infiltrasisel limfoid di antara folikel tiroid. (B)
Lymphoepithelial lesion. (C) folikel tiroid mengandung bahan koloid dan marginal
vacuola.
Berdasarkan data yang diperoleh dari hasil anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan penunjang, dan gambaran sitohistopatologi, maka ditarik suatu kesimpulan yaitu mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma arising in
hashimoto thyroiditis. Selanjutnya untuk dapat menegakkan diagnosis akhir pada
kasus pasien ini, sebaiknya dikonfirmasi diagnosis dengan melakukan pemeriksaan lanjutan imunohistokimia panel limfoma dan sitokeratin.
A
DISKUSI / PEMBAHASAN
Limfoma primer pada kelenjar tiroid merupakan kasus yang sangat jarang terjadi.Angka kejadiannya diperkirakan sekitar 5% dari semua tumor tiroid dan 2,5-7% dari semua limfoma ekstranodal.4 Keganasan ini banyak ditemukan pada pasien
berusia tua (rata-rata usia 65 tahun, rentang usia 27-90 tahun) dengan perbandingan wanita dengan laki-laki sebanyak 3-7:1.1,3-6Kasus ini terjadi pada wanita usia 39
tahun.
Sebagian besar limfoma tiroid berasal dari non-Hodgkin’s, B-cell type.Dua subtipe yang terbanyak adalah diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)dimana lebih dari 50% kasus dan mucosa-associated–lymphoid tissue (MALT) lymphoma sekitar 10-23% kasus.MALT lymphoma cenderung berkembang lebih lambat dibandingkan
DLBCL yang lebih agresif.3 Beberapa kasus MALT lymphomaditemukan berkembang
menjadi DLBCL, sementara DLBCL lainnya berkembang secara de novo.5Limfoma
tiroid primer yang muncul berasal dari proses autoimun (chronic autoimmune
thyroiditis / CAT) atau inflamasi kronik.7Penelitian menunjukkan bahwa lebih dari
90% pasien dengan limfoma tiroid primer memiliki riwayat hashimoto’s
thyroiditis.5,8Pasien dengan hashimoto’s thyroiditis memiliki angka insiden yang
lebih tinggi 40-80 kali untuk menjadi limfoma tiroid dibandingkan pada populasi umum.3-5,7Pada kasus ini pasien pernah menjalani operasi hemitiroidektomi dekstra
karena pembesaran kelenjar tiroid, namun diagnosis histopatologinya tidak diketahui. Sebagian besar pasien datang dengan gejalaberupa pembesaran kelenjar tiroid, disertai nyeri, dispnea, disfagia, serak, sesak, batuk, dan hemoptisis.3,4,9
Sebanyak 90% pasien tidak mengeluhkan adanya nyeri atau nyeri tekan (asimptomatik), karena tumor yang tetap terlokalisir dalam jangka waktu lama.9,10Limfoma tiroid primer dapat disertai gejala klinis atau subklinis hipotiroid
terkait dengan hashimoto’s thyroiditis.4,11 Area limfoma tampak ‘cold’ pada
pemeriksaan 131I scan.4Pemeriksaan fisik pada massa di leher biasanya teraba padat
dengan permukaan lunak, dapat mengenai unilateral atau bilateral.3 Pasien ini datang
dengan keluhan benjolandi leher depan kiri yang semakin membesar dalam waktu 2 tahun,kadang-kadang disertai sedikit sesak. Pasien dengan riwayat benjolan pada leher depan kanan dan sudah dioperasi sebelumnya. Saat ini tidak ada keluhan lain yang dirasakan.Perkembangan tumor tersebut lambat dan cenderung terlokalisir. Pemeriksaan laboratorium fungsi tiroid menunjukkan hasil yang normal.Hal ini
10 sesuai dengan literatur bahwa sebagian pasien dengan hashimoto’s thyroiditis tidak menunjukkan gejala hipotiroid, selain adanya pembesaran tiroid yang difus.
Pemeriksaan ultrasonografi (USG) merupakan modalitas diagnosis awal yang digunakan untuk menilai pembesaran dan nodul tiroid. Walaupun tidak spesifik, terdapat beberapa karakteristik yang mengesankan limfoma tiroid primer, seperti
internal echoes, tepi, dan posterior echoes.3 Pada kasus ini dari hasil USG ditemukan
gambaran single nodulehyperechoic batas tegas tiroid lobus sinistra.
Sitologi MALT lymphoma menunjukkan gambaran heterogen, tetapi umumnya selularitas tinggi, dengan populasi sel-sel limfoid berukuran sedang yang
prominent, LELs, folikel limfoid reaktif, serta komponen sel plasma berukuran besar.
Gambaran campuran sitologi DLBCL dan MALT lymphomaditemukan pada sepertiga kasus.3 Pada kasus ini diperoleh gambaran sitologi berupa florid lymphocytic
thyroiditis dengan fokus atypical lymphoid hyperplasia. Gambaran tersebut mulai
mengarahkan kecurigaan terhadap suatu limfoma, yang memerlukan konfirmasi melalui pemeriksaan histopatologi maupun imunohistokimia.
Pemeriksaan makroskopis pada tumor memiliki ukuran yang bervariasi, dan dapat mencapai dimensi terbesar sampai 20 cm. Tumor dapat mengenai satu atau kedua lobus tiroid, konsistensi lunak sampai padat, berlobus, multinodul, dengan penipisan difus pada arsitektur tiroid normal.9 Tumor dapat berupa area solid dan
kistik.4 Permukaan irisan tumor halus dan sedikit menonjol, berwarna cokelat pucat,
putih abu-abu, atau kemerahan dengan gambaran fish-flesh, homogen. Tumor berukuran besar dapat disertai fokus perdarahan atau nekrosis. Sering ditemukan perluasan ke jaringan lemak sekitar atau otot skelet.1,4 Makroskopis pada kasus ini
berupa massa putih yang memenuhi seluruh lobus tiroid, konsistensi kenyal sebagian padat, mengandung area perdarahan, yang meluas ke jaringan otot sekitar.
Sebagian besar pasien dengan limfoma tiroid datang pada stadium IE (ekstranodal) atau IIE. Penyebaran tumor paling sering ke kelenjar getah bening leher atau peritiroid, diikuti mediastinum dan abdomen. Lokasi perluasan lainnya yaitu : sumsum tulang, saluran gastrointestinal, paru-paru, bladder, dan hati.4,9
Gambaran mikroskopis kasus MALT lymphoma yaitu tampak infiltrasi sel-sel limfoid samar-samar membentuk struktur nodular sampai tersusun difus, terdiri dari
atypical small lymphocytes, centrocytes-like (cleaved) cells, monocytoid B-cells, dan
sebaran sel-sel imunoblast besar dan sel plasma. Sel tersebut dapat meluas ke
sel-sel neoplastik (follicular colonization).4,10LELsmenunjukkan infiltrasi sel B
neoplastik ke folikel tiroid, yang tampak seperti bola-bola bulat atau massa, mengisi lumen folikel tiroid sampai menggelembung (MALT balls).1,4 Pengecatan
imunohistokimia dengan sitokeratin sangat membantu untuk melihat infiltrasi sel limfoma ke dalam folikel. Sel plasma dan sel plasmasitoid dengan dutcher bodies atau imunoglobulin sitoplasma dapat ditemukan. Perluasan peritiroid ditemukan pada lebih kurang setengah kasus. Dapat pula ditemukan fokus tunggal atau multifokal transformasi sel besar di sekitar komponen low-grade. Beberapa limfoma tiroid kadang menunjukkan gambaran menyerupai Burkitt dengan aktivitas mitosis tinggi, apoptosis, dan starry sky. Sisa parenkim tiroid yang tidak terkena mengalami atrofi dan fibrosis, serta dapat mengandung nodul adenomatoid, adenoma, atau fokus karsinoma.4 Pemeriksaan mikroskopis pada kasus ini berupa proliferasi sel-sel
limfoid neoplastik yang tersusun difus, infiltratif di antara folikel tiroid dan jaringan otot sekitar. Sel-sel tersebut terdiri dari dominan sel-sel limfoid kecil atipik, dengan berbagai sel yang menyerupai centrocyte, sel plasma dan lymphoplasmacytoid
lymphocytes. Tampak fokus-fokus LELsdan germinal centre reaktif.
Pewarnaan imunohistokimia menunjukkan hasil positif terhadap CD20, CD22, dan CD79a, serta hasil negatif terhadap CD5, CD10, cyclinD1, dan CD23.4,10,12 Pewarnaan lainnya yaitu Bcl-2 yang reaktif terhadap sel neoplastik
colonizing B cells (tapi bukan di sel-sel germinal centre reaktif yang tersisa). Immunoglobulin light chain restriction sesuai untukMALT lymphoma.3Antibodi
terhadap sitokeratin digunakan untuk melihat sisa epitel pada LELs.4
Diagnosis banding limfoma tiroid yaitu lymphocytic / hashimoto’s thyroiditis, yang sering sulit dibedakan pada pemeriksaan histopatologi. Dapat dipertimbangkan untuk melakukan pemeriksaan lanjutan seperti imunohistokimia, flow cytometry atau analisis genetik molekular. MALT lymphoma dengan nodularitas prominent dapat menyerupai follicular lymphoma. Kolonisasi germinal centre reaktif pada MALT
lymphomaperlu dibedakan dari germinal centre neoplastik pada follicular lymphoma.
Sebagian besar kasusfollicular lymphoma akan menunjukkan imunoreaktifitas terhadap bcl-2 dan akan mengekspresikan penanda sel germinal centre yaitu CD10 dan bcl-6.4 Diagnosis banding lainnya termasuk small cell variant medullary
carcinoma.1Selain itu limfoma tiroid primer harus dibedakan dari limfoma yang
12 tiroid. Namun hal tersebut akan sulit dibedakan terutama pada tumor yang berukuran sangat besar.4
Prognosis MALT lymphoma secara umum adalah sangat baik, walaupun hal tersebut sangat tergantung pada stadium klinis dan histologi. Beberapa faktor prognostik klinis yaitu : ukuran tumor (> 10 cm), stadium lanjut (> stadium IE), adanya gejala obstruktif lokal, pertumbuhan tumor cepat, dan perluasan ke mediastinum.3,9Usia di atas 60 tahun merupakan faktor signifikan dalam menentukan
angka harapan hidup.6Tumor yang terlokalisir (stadium IE) dengan gambaran
histologi low-grade memiliki prognosis yang baik.4,11 Pasien yang memiliki tumor
dengan komponen large cell atau terdiri dari large B-cells, memiliki prognosis yang lebih buruk secara signifikan.4,6Adanya perluasan peritiroid, invasi vaskular, aktivitas
mitosis yang tinggi, dan apoptosis terkait dengan prognosis buruk.4Pada kasus ini
pasien denganMALT lymphoma yang secara umum prognosisnya baik. Namun adanya infiltrasi sel ganas ke jaringan sekitar menyebabkan prognosisnya menjadi lebih buruk.
KESIMPULAN
Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma arising in hashimoto’s thyroiditismerupakan keganasan tiroid primer dan limfoma ekstranodal yang jarang.
Diagnosis ini perlu dipertimbangkan pada pasien perempuan dengan riwayat
hashimoto’s thyroiditis. Sebagian besar kasus dengan gejala klinis yang tidak
spesifik, dikarenakan sifat tumor yang cenderung tumbuh lambat dan terlokalisir. Penanganan yang tidak tepat dan terlambat dapat menyebabkan perubahan tipe
MALT lymphoma menjadi tipe DLBCL yang lebih agresif. Terapi dan prognosis
pasien tergantung dari stadium klinis dan gambaran histopatologi. Kasus ini memiliki gambaran klinis, makroskopis dan mikroskopis yang tipikal untuk diagnosis
DAFTAR PUSTAKA
1. Rosai J, Tallini G. Thyroid gland. In: Rosai J, editor. Rosai and Ackerman's Surgical Pathology. 1. 10th ed. New York: Elsevier; 2011.
2. Maitra A. Endocrine system. In: Kumar V, Abbas AK, Aster JC, editor. Robbins and Cotran pathologic basis of disease. 9th ed. Philadelphia: Elsevier; 2015. p. 1086-8.
3. Stein SA, Wartofsky L. Primary thyroid lymphoma: a clinical review. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2013;98(8):3131-8.
4. Abbondanzo S, Aozasa K., Boerner S., Thompson LDR. Primary lymphoma and plasmacytoma. In: DeLellis R, Lloyd R., Heitz P., Eng C., editor. World Health Organization Classification of Tumours, Pathology and Genetics of Tumour of Endocrine Organs. Lyon: IARC Press; 2004. p. 109-11.
5. Watanabe N, Noh JY, Narimatsu H, Takeuchi K, Yamaguchi T, Kameyama K, et al. Clinicopathological features of 171 cases of primary thyroid lymphoma: a long-term study involving 24553 patients with Hashimoto's disease. British journal of haematology. 2011;153(2):236-43.
6. Onal C, Li YX, Miller RC, Poortmans P, Constantinou N, Weber DC, et al. Treatment results and prognostic factors in primary thyroid lymphoma patients: a rare cancer network study. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. 2011;22(1):156-64.
7. Nam YJ, Kim BH, Lee SK, Jeon YK, Kim SS, Jung WJ, et al. Co-occurrence of papillary thyroid carcinoma and mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma in a patient with long-standing hashimoto thyroiditis. Endocrinol Metab (Seoul). 2013;28(4):341-5.
8. Cakir M, Celik E, Tuncer FB, Tekin A. A rare coexistence of thyroid lymphoma with papillary thyroid carcinoma. Ann Afr Med. 2013;12(3):188-90.
9. Hwang Y, Kim T, Kim W, Shong Y, Yi K, Shong M, et al. Clinical characteristics of primary thyroid lymphoma in koreans. Endocrine journal. 2009;56(3):399-405.
10. Latheef N, Shenoy V, Kamath MP, Hegde MC, Rao AR. Maltoma of thyroid: a rare thyroid tumour. Case reports in otolaryngology. 2013;2013:740241.
11. Melo GM, Sguilar DA, Petiti CM, Eichstaedt AG, Caiado RR, Souza RA. Concomitant thyroid Malt lymphoma and papillary thyroid carcinoma. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2010;54(4):425-8.
12. Troch M, Woehrer S, Streubel B, Weissel M, Hoffmann M, Mullauer L, et al. Chronic autoimmune thyroiditis (Hashimoto's thyroiditis) in patients with MALT lymphoma. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. 2008;19(7):1336-9.
