Efektivitas Antikoagulan Baru Dibandingkan
dengan Warfarin dalam Mencegah
Stroke
pada Pasien Atrial Fibrilasi
Alvin Nursalim,* Edwin Setiabudi** *Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta
**SMF Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Maranatha/ Rumah Sakit Immanuel, Bandung
Abstrak
Warfarin, suatu antagonis vitamin K, telah digunakan cukup lama untuk menurunkan kejadian
stroke pada penyandang fibrilasi atrium (FA). Sayangnya, warfarin memiliki beberapa
keterbatasan seperti indeks terapi sempit, banyak berinteraksi dengan obat lain, dan memerlukan pemantauan berkala. Pengembangan berbagai antikoagulan baru dimaksudkan untuk mengatasi keterbatasan warfarin itu. Dabigatran, antitrombin oral, dengan dosis 150 mg menurunkan kejadian stroke lebih besar dibandingkan warfarin (RR 0,64; IK 95% 0,51-0,81 dan p<0,001). Namun, dabigatran dapat meningkatkan risiko terjadinya perdarahan gatrointestinal. Rivaroxaban, inhibitor faktor Xa, tidak kurang efektif daripada warfarin dalam pencegahan stroke dan emboli sistemik (RH 0,79, IK 95% 0,66-0,96 dan p<0,001 untuk
noninferiority rivaroxaban). Tidak ditemukan perbedaan bermakna pada perdarahan mayor
antara kelompok rivaroxaban dan warfarin. Apixaban (5 mg),sebuah inhibitor faktor Xa, tampil superior dibandingkan warfarin dalam menurunkan stroke dan emboli sistemik (RH 0,79; KI
95% 0,65 to 0,95; P=0,01). Apixaban menyebabkan perdarahan yang lebih sedikit dibandingkan warfarin. Sebelum terdapat studi berskala besar yang dapat memberikan panduan yang jelas untuk penggunaan berbagai antikoagulan baru ini, dokter harus melakukan penilaian yang cermat sebelum memberikan obatnya pada pasien FA. Berbagai faktor yang perlu dipertimbangkan meliputi: riwayat kecocokan pasien FA dengan penggunaan warfarin, harga antikoagulan baru, frekuensi pemberian antikoagulan baru, dan profil keamanan antikoagulan baru. J Indon Med Assoc. 2012;62:407-12.
Kata kunci: fibrilasi atrium, stroke, warfarin, dabigatran, rivaroxaban, apixaban
Korespondensi: Alvin Nursalim,
The Efficacy of Novel Anticoagulants Compared with Warfarin for Stroke Prevention in Patients with Atrial Fibrillation
Alvin Nursalim,* Edwin Setiabudi**
*Faculty of Medicine Universitas Indonesia, Jakarta
**Department of Internal Medicine,Faculty of Medicine Maranatha Christian University/ Immanuel Hospital, Bandung
Abstract
Warfarin, a vitamin K antagonist, has been used for a long time to prevent stroke in patients with atrial fibrillation (AF) . Despite its high efficacy, warfarin has several limitations. The sought of novel anticoagulants is for aimed at overcome this limitations. Hundred and fifty mg of dabigatran is superior to warfarin regarding stroke prevention (RR 0.64; 95% CI 0.51-0.81, p<0.001). Dabigatran, however, increases the risk of gastrointestinal bleeding. Rivaroxaban (20 mg), is noninferior to warfarin for the prevention of stroke and systemic embolism (HR 0.79, 95% CI 0.66-0.96, p<0.001 for non-inferiority). There was no significant difference in terms of major bleeding. Apixaban (5mg) is superior to warfarin in reducing the occurence of stroke and systemic embolism (HR 0.79; 95%, CI 0.65 to 0.95; p=0.01). Apixaban causes less bleeding. While no guideline available for use of novel anticoagulants , one has to thoroughly consider the following before prescribing: AF patients’ history of tolarable warfarin use, affordability of the drug, frequency of administration, and the safety profile of the drug. J Indon Med Assoc. 2012;62:407-12.
Keywords: atrial fibrillation, stroke, warfarin, dabigatran, rivaroxaban, apixaban
Pendahuluan
Antikoagulan telah lama digunakan untuk pencegahan
stroke pada pasien dengan fibrillasi atrial (FA).1 Pada pasien
FA dengan skor CHADS2 lebih besar atau sama dengan 2, pemberian antikoagulan sangatlah dianjurkan untuk mengurangi kejadian serebrovaskular pada pasien dengan FA.2 CHA
2DS2-VASc merupakan akronim dari Congestive
heart failure/left ventricular dysfunction, Hypertension, Age >75 (doubled), Diabetes, Stroke (doubled) - Vascular di-sease, Age 65-74, and Sex category (female).
Warfarin, suatu antagonis vitamin bekerja dengan mencegah terbentuknya faktor pembekuan VII, IX, X, dan II. Penggunaan warfarin efektif menurunkan kejadian stroke pada pasien dengan FA nonvalvular sebesar 68%. Namun, ada beberapa keterbatasan dalam penggunaan warfarin seperti indeks terapi yang sempit, banyak ber-interaksi dengan obat lain atau makanan, dan diperlukan pemantauan laboratorium secara berkala. Hal itu menye-babkan ambang terapi warfarin kurang dari dua pertiga keseluruhan pasien yang memakainya.3
Antikoagulan baru: Dabigatran, Rivaroxaban, dan Apixaban
Seiring dengan berkembangnya pengobatan FA, dikembangkan juga berbagai antikoagulan baru dari kelas yang berbeda-beda dengan masing-masing keunggulan dan
kerugiannya. Target antikoagulan baru ini berbeda-beda dan ditunjukkan pada gambar 1.
Antikoagulan diharapkan memperlihatkan ciri ideal seperti dapat diberikan per oral satu kali sehari (meningkatkan kepatuhan minum obat), efektif mencegah kejadian trom-boembolik, dikenal sifat farmakokinetiknya, lebih jarang menyebabkan perdarahan, dan berinteraksi minimal dengan obat/makanan. Dabigatran, rivaroxaban, dan apixaban adalah contoh jenis antikoagulan baru dan di bawah ini ulasan perbedaannya dengan warfarin.
Dabigatran
Dabigatran adalah antikoagulan oral golongan peng-hambat trombin. Dabigatran eteksilat segera dihidro-lisasi pada pemberian oral menjadi bentuk aktifnya yaitu dabigatran. Setelah diserap di saluran cerna, kadar plasma tertinggi dicapai dalam 0,5-2 jam, kemudian obat ini dibuang melalui ginjal. Waktu paruh dari obat ini berkisar antara 12-17 jam sehingga dabigatran perlu diberikan 2 x sehari.5 Mula
kerja dabigatran relatif cepat, interaksi dengan obat lain dan makanan lebih sedikit dibandingkan warfarin, dan tidak membutuhkan pemantauan labratorium yang intensif.6
Uji klinis fase III yang dikenal sebagai RE-LY study membandingkan dabigatran 110 mg atau 150 mg dua kali
Gambar 1. Target Kerja Berbagai Antikoagulan.
sehari dengan warfarin dalam dosis yang disesuaikan dengan nilai International Nornalized Ratio (INR) antara 2.0-3.0.7
Pasien yang terlibat dalam studi ini rata-rata berumur 72 tahun dengan rerata skor CHADS2 sebesar 2,1. Pengamatan dilakukan selama 2 tahun dengan parameter akhir berupa
stroke dan emboli sistemik. Setelah 2 tahun, tidak ada perbedaan bermakna dalam kejadian stroke antara kedua kelompok (RR 0,92; KI 95% 0,74 to 1,13, p=0,41). Dabigatran 2x110 mg menyebabkan lebih sedikit perdarahan dibandingkan dengan warfarin. Sementara itu, dabigatran 2xsebanyak 150 mg lebih baik dibandingkan warfarin dalam pencegahan stroke (RR 0,64; KI 95% 0,51-0,81, p<0.001), dan perdarahan mayor lebih rendah pada kelompok dabigatran dibandingkan kelompok warfarin. Namun, perdarahan gas-trointestinal pada kelompok dabigatran lebih tinggi dibandingkan kelompok warfarin. Hal ini rupanya terjadi karena tablet dabigatran mengandung asam tartar (tartaric
acid) yang menyebabkan peningkatan asam lambung. Tambahan asam tartar tersebut dimaksudkan untuk meningkatkan penyerapannya. Hal itu pula yang berkontribusi pada meningkatnya keluhan dispepsia dan perdarahan gastrointestinal pada pasien yang menerima dabigatran.
Rivaroxaban
Rivaroxaban adalah antikoagulan golongan pengham-bat faktor Xa yang mencegah trombogenesis tanpa me-merlukan bantuan kofaktor antitrombin. Rivaroxaban ditoleransi dengan baik oleh pasien dewasa yang sehat, dan efek antikoagulannya dapat diramalkan terjadi pada kisaran dosis 5-80 mg.8
Efektivitas rivaroxaban dibandingkan dengan warfarin dalam uji klinis fase III ROCKET AF-trial yang melibatkan 14.264 pasien FA nonvalvular.9 Pada studi itu, rerata umur
pasien AF adalah 73 tahun dengan rerata skor CHADS2 3,47. Pasien secara acak dimasukkan ke dalam kelompok yang menerima rivaroxaban 20 mg atau warfarin dengan dosis yang disesuaikan dengan INR (2,0-3,0). Pengamatan dilakukan selama 770 hari dan parameter yang dilihat adalah kejadian stroke dan emboli sistemik.
Pada analisis primer, kejadian stroke lebih rendah pada kelompok rivaroxaban (RH 0,79; KI 95% 0,66-0,96, p<0,001 untuk noninferiority). Perdarahan mayor dan nonmayor terjadi pada 1 475 pasien AF pada kelompok rivaroxaban dibandingkan 1 449 pada kelompok warfarin (RH 1,03; KI 95% 0,96-1,11, p=0,44). Dengan demikian studi ini memperlihatkan rivaroxaban dosis tetap sama efektifnya
Tissue factor X VIIa X Xa VIIIa IXa IX XIa XIa XIIa XIIa Permukaan pembuluh darah yang rusak Kininogen, kallikrein Va Protrombin (faktor II) Trombin (faktor IIa) Fibrin (faktor Ia) Fibrinogen (faktor I) XIIIa Tautan fibrin (cross link fibrin clot)
Penghambat faktor Xa
(contoh: rivaroxaban, apixaban)
Penghambat trombin (contoh: Dabigatran) Antagonis vitamin K (Warfarin) Antagonis vitamin K (Warfarin)
dengan warfarin dalam pencegahan stroke. Tidak ditemukan perbedaan bermakna dalam aspek perdarahan mayor antara kedua kelompok. Penurunan hemoglobin >2 g/dl dan transfusi lebih sering terjadi pada kelompok rivaroxaban, tetapi jumlah perdarahan fatal lebih rendah pada kelompok rivaroxaban.
Apixaban
Apixaban adalah inhibitor faktor Xa yang cepat diserap dan memiliki waktu paruh 12 jam. Profil farmakokinetik dan farmakodinamik obat ini dapat diramalkan sehingga tidak diperlukan pemantauan berkala seperti warfarin. Namun, apixaban berinteraksi dengan berbagai obat lain karena metabolismenya oleh CYP450 3A4.10
Salah satu studi yang membandingkan efektivitas apixaban dengan warfarin dilakukan oleh Granger, et al.11
Pada uji klinis acak tersamar ganda ini, dipelajari efektivitas apixaban untuk pencegahan stroke pada 18 201 penyandang fibrilasi atrium yang memiliki setidaknya satu faktor risiko
stroke. Penelitian ini merupakan penelitian berskala besar yang melibatkan penyandang FA dengan nilai rerata CHADS2 sebesar 2,1. Subjek penelitian berasal dari berbagai benua, termasuk Asia Pasifik. Dosis apixaban yang digu-nakan adalah 2 x 5 mg sehari dan warfarin tablet 2 mg diberikan dengan dosis untuk nilai INR 2,0-3,0. Setelah pemantauan selama 1,8 tahun, dilakukan penilaian terhadap parameter primer berupa stroke iskemik, stroke hemoragik, atau emboli sistemik. Kejadian stroke pada kelompok apixaban ditemukan 1.19%, sedangkan pada kelompok warfarin 1,51% (RH 0,79; KI 95% 0,65 to 0,95; p=0,01). Hasil ini menunjukkan superioritas apixaban dibandingkan warfarin dalam men-cegah stroke dengan penurunan RR sebesar 25%. Selain itu, apixaban juga dinilai lebih aman, yang dapat dilihat dari angka perdarahan yang lebih rendah dibandingkan warfarin sebesar 31%.
Selain studi di atas, Ogawa, et al mempelajari keamanan dan efektivitas apixaban pada 222 penyandang AF. Subjek dikelompokkan ke dalam kelompok apixaban 2,5 mg dan 5 mg, atau kelompok warfarin (dosis disesuaikan untuk mencapai INR 2,0-3,0). Setelah 12 minggu dilakukan dilihat parameter seperti kejadian stroke, emboli sistemik, dan kematian. Pada kelompok apixaban, tidak dijumpai stroke, emboli sistemik, maupun kematian. Sementara pada kelompok warfarin ditemukan 2 stroke iskemik, 1 perdarahan subarak-noid, dan tidak ada kematian.12
Berdasarkan dua studi di atas, dapat disimpulkan bahwa apixaban merupakan pilihan yang aman dan efektif dalam pencegahan stoke dibandingkan warfarin. Dua studi ini juga menyimpulkan bahwa terdapat kejadian perdarahan yang lebih sedikit pada kelompok apixaban dibandingkan warfarin. Studi AVERROES membandingkan apixaban dan aspi-rin pada 5 600 penyandang FA yang tidak dapat menerima warfarin. Uji klinis ini dihentikan lebih awal karena adanya bukti keuntungan nyata apixaban dibandingkan aspirin dan
tidak ada perbedaan signifikan pada perdarahan mayor.13
Pemilihan antikoagulan yang terbaik
Penentuan pilihan yang lebih baik antara dabigatran, rivaroxaban, atau apixaban dalam pencegahan stroke atau emboli sistemik merupakan pertanyaan kunci yang memer-lukan pertimbangan khusus. Sampai sekarang belum ada uji klinis yang membandingkan secara langsung berbagai antikoagulan ini dalam pencegahan stroke pada penyandang FA. Oleh sebab itu, belum dapat ditetapkan antikoagulan yang terbaik. Tabel 1 merangkum berapa sifat antikoagulan baru beserta hasil uji klinis yang pernah dilakukan. Namun, berdasarkan beberapa studi yang diuraikan di atas, dapat diambil beberapa kesimpulan tentang berbagai antikoagulan baru ini.
Dabigatran sebesar 110 mg sebanding dengan warfarin dalam pencegahan stroke dengan tingkat perdarahan yang lebih rendah dibanding warfarin. Oleh sebab itu, pemberian dabigatran 110 mg dapat dipertimbangkan pada penyandang AF dengan risiko perdarahan yang tinggi.7 Rivaroxaban tidak
kalah dari warfarin dalam pencegahan stroke dan emboli sistemik dan tidak ada perbedaan bermakna dalam hal menimbulkan perdarahan mayor. Penggunaan rivaroxaban yang satu kali perhari diharapkan dapat meningkatkan kepatuhan terhadap pengobatan.9 Sementara itu, apixaban
dapat menjadi kandidat untuk pasien FA dengan risiko perdarahan yang relatif lebih tinggi.11
Guideline tata laksana fibrilasi atrium dari European
Society of Cardiology tahun 2012 menyatakan bahwa antikoagulan harus diberikan pada penyandang AF yang memiliki skor CHA2DS2-VASc >2. Sistem skor ini lebih baik dalam menggolongkan risiko stroke penyandang AF dibandingkan skor CHADS2. Setiap komponen dari sistem skoring ini merupakan faktor risiko yang meningkatkan kemungkinan seorang penyandang atrial fibrilasi men-dapatkan stroke di kemudian hari.14
Menurut ESC pemberian dabigatran 2 x 150 mg sehari merupakan pilihan yang lebih baik dibandingkan dabigatran 110 mg. Namun, dosis 110 mg dapat dipertimbangkan untuk pasien usia lanjut (>80 tahun), pasien yang menggunakan obat lain yang berinteraksi dengan dabigatran (misalnya, verapamil), risiko perdarahan yang tinggi, dan gangguan fungsi ginjal sedang (CrCl 30-49 ml/menit). Pemberian rivaroxaban 20 mg lebih dianjurkan dibandingkan dengan dosis 15 mg. Dosis 15 mg dapat dipertimbangkan untuk penyandang AF dengan risiko perdarahan yang tinggi dan gangguan fungsi ginjal sedang. Dabigatran, rivaroxaban, dan apixaban tidak dianjurkan untuk penyandang AF yang dengan gangguan fungsi ginjal yang lebih berat (CrCl<30 ml/menit). Namun, perlu diingat bahwa antikoagulan baru ini tidak memiliki obat penawar. Jika terjadi perdarahan, cukup di-berikan pengobatan suportif, mengingat waktu paruhnya yang relatif singkat.14
memper-timbangkan riwayat pengobatan sebelumnya. Penyandang FA yang terkendali dengan warfarin dan nilai INR berada pada rentang acuan, tentu lebih baik tetap menggunakan warfarin. Namun, penyandang FA baru atau penyandang FA dengan nilai INR yang tidak stabil dapat dipertimbangkan untuk mendapatkan antikoagulan baru. Aspek pembiayaan merupakan perhatian khusus di Indonesia yang belum menerapkan sistem asuransi kesehatan yang mumpuni. Harga obat baru ini lebih mahal dibandingkan warfarin, tetapi perbedaan harga ini menjadi lebih kecil mengingat tidak adanya biaya yang diperlukan untuk pemantauan INR berkala pada penggunaan warfarin.
Kita baru memasuki tahapan awal penggunaan berbagai antikoagulan baru ini, maka penggunaan antikoagulan baru ini perlu dikaji ketepatan indikasi dan dosisnya. Selain itu, terlepas dari tidak diperlukannya pemantauan INR, kondisi pasien selama penggunaan antikoagulan baru tetap harus dipantau secara berkala untuk mencegah atau mendeteksi berbagai efek samping yang mungkin terjadi.
Penutup
Dabigatran, rivaroxaban dan apixaban merupakan beberapa pilihan antikoagulan baru yang dapat dipertim-bangkan untuk pencegahan stroke pada penyandang AF. Penemuan berbagai antikoagulan baru ini merupakan jalan keluar untuk berbagai keterbatasan antikoagulan klasik, war-farin. Namun, antikoagulan baru ini masih berada pada tahap awal penggunaan dengan uji klinis yang memberikan kesimpulan dari hasil pemantauan paling lama hanya dua tahun. Jadi pengalaman klinis dalam penggunaannya masih terbatas dan masih terdapat kemungkinan munculnya efek samping yang masih belum diketahui. Oleh sebab itu, penggunaannya harus dilakukan secara hati-hati. Masih diperlukan studi lanjutan untuk menilai manfaat dan risiko setiap obat agar dapat dipilih antikoagulan yang terbaik.
Daftar Pustaka
1. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, Adams RJ, Berry JD, Brown TM, et al. Heart disease and stroke statistics–2011 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2011;123:e18–e209
2. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010;19 (31):2369-429.
3. Sikka P, Bindra VK. Newer antithrombotic drug. Indian J Crit Care Med. 2010;14:188–95
4. Bounameaux H. The novel anticoagulants:entering a new era. Swiss Med WKLY. 2009;139:60-4.
5. Ogawa S, Koretsune Y, Yasaka M, Aizawa Y, Atarashi H, Inoue H, et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation- evaluation and positioning of new oral anticoagulant agents. Circ J. 2011;75:1539-47.
6. Tran A, PharmD, Ceng-Lai A. Dabigatran Etexilate, the first oral anticoagulant available in the united states since warfarin. Cardiology in Review. 2011;19:154-61.
7. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.
8. Kubitza D, Becka M, Mueck W, Zuehlsdorf M. Rivaroxaban (BAY 59-7939)- an oral, direct Factor Xa inhibitor-has no clini-cally relevant interaction with naproxen. Br J Clin Pharmacol. 2006;63:469-76.
9. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Eng J Med. 2011;365:883-91.
10. Raghavan N, Frost CE, Yu Z, He K, Zhang H, humphreys G, et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral adminis-tration to humans. Drug Metab Dispos. 2009;37:74-81 11. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, Lopes RD, Hylek
EM, Hanna M, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med. 2011;365:981-92.
12. Ogawa S, Shinohara Y, Kanmuri K. Safety and efficacy of the oral direct factor Xa inhibitor apixaban in japanese patients with non-valvular atrial fibrillation. Circ J. 2011;75:1852-9. 13. Conolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn
S, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;364:806-17.
14. Camm AJ, Lip GYH, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al. 2012 focused update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J. doi:10.1093/ eurheartj/ehs253
