Ö S S Z E F O G L A L Ó R E F E R Á T U M O K
Új lehetőségek a vesedaganatok
onkológiai kezelésében
Maráz Anikó dr.
Szegedi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Onkoterápiás Klinika, Szeged
Az előrehaladott, világossejtes veserák kezelési palettája a molekuláris patológiai ismeretek szélesedése által új, célzott terápiás készítmények megjelenésével bővült. A magasan erezett vesedaganatok progressziójában központi szerepet játszik a daganat érújdonképződése, amelynek kulcsmolekulája a vascularis endothelnövekedési faktor, a modern targetszerek direkt vagy indirekt célpontja. A jelenleg törzskönyvezett készítmények hatásmechanizmusuk alapján a következő csoportokba sorolhatók: vascularis endothelnövekedési faktor ligandot blokkoló monoklonális antitestek (bevacizumab), a vascularis endothelnövekedési faktor receptorait gátló tirozinkináz-inhibitorok (sorafenib, sunitinib, pazopanib) vagy az intracelluláris jelátvitelben kulcsszerepet játszó mTOR-kináz-gátlók (temsirolimus, everolimus). Randomizált vizsgálatok alapján a nemzetközi ajánlások első vonalban sunitinib, pazopanib vagy interferon-α -bevacizumab kombinációt javasolnak jó és közepes prognózisú betegeknél, míg rossz prognózisúaknál temsiroli-must. A korábbi standard citokinterápia hatástalansága esetén sorafenib vagy pazopanib alkalmazható. Eredményte-len tirozinkináz-gátló terápiát követően jeEredményte-lenlegi ismereteink szerint az everolimuskezelés hatékonyságának bizonyítékai a legerősebbek. A betegek életkilátásai várhatóan folyamatosan javulni fognak a targetkészítmények spektrumának további bővülésével. Orv. Hetil., 2011, 152, 655–662.
Kulcsszavak: világossejtes veserák, targetterápia, VEGF, tirozinkináz-gátlók, mTOR-gátlók
Novelties of treatment in advanced renal-cell cancer
Therapeutic options in advanced renal-cell cancer have expanded through better understanding of molecular patho-logy and development of novel targeted therapeutics. Vascular endothelial growth factor, the key ligand of angioge-nesis, has a major role in the progression of vascularized kidney tumors and this is the target molecule of modern medications. The three types of the mechanism of action of current therapies are: monoclonal antibodies blocking directly vascular endothelial growth factor ligand (bevacizumab), tyrosine-kinase inhibitors blocking vascular en-dothelial growth factor receptors (sorafenib, sunitinib, pazopanib) and inhibitors of the intracellular mTOR-kinase (temsirolimus, everolimus). Based on randomized studies, sunitinib, pazopanib or interferon-α-bevacizumab combi-nation should be the fi rst-line therapy in patients with good/moderate prognosis, while temsirolimus is recom-mended in those with poor prognosis. Following an ineffective cytokine therapy sorafenib or pazopanib are the se-cond-line treatment. In case of tyrosine-kinase inhibitor ineffi cacy, current evidence favors everolimus. Patient outcome can further be improved by the involvement of more modern and effective target products.
Orv. Hetil., 2011, 152, 655–662.
Keywords: renal-cell cancer, target therapy, VEGF, tyrosine-kinase inhibitors, mTOR inhibitors (Beérkezett: 2011. március 4.; elfogadva: 2011. március 21.)
A szerkesztőség felkérésére írt közlemény. Rövidítések
ASCO = American Society of Clinical Oncology; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; EMEA = European Medicines Agency; EORTC = European Organisation for Re-search and Treatment of Cancer; ESMO = European Society for Medical Oncology; FDA = Food and Drug Administration; HIF-α = hypoxiaindukciós faktor-alfa; IFN-α = interferon–alfa; IL-2 = interleukin-2; MSKCC = Memorial Sloan-Kettering
Cancer Center; mPFS = medián progressziómentes túlélés; mTOR = mammalian target of rapamycin; NCCN = National Comprehensive Cancer Network; PDGF = vérlemezke-eredetű növekedési faktor; PDGFR = vérlemezke-eredetű növekedési faktor receptor; PFS = progressziómentes túlélés; TKI = tiro-zinkináz-gátló; OS = teljes túlélés; VEGF = vascularis endothel-növekedési faktor; VEGFR = vascularis endothelendothel-növekedési faktor receptor; VHL = von Hippel–Lindau-tumorszuppresszor gén
A vesesejtes rák a felnőttkori malignus tumorok 3–5%-a, férfi akban a hetedik, nőkben a nyolcadik leggyakoribb előfordulású daganat [1]. Hazánkban a daganatos halá-lozási okok között a 12. helyen áll [2]. A betegek har-madánál már a diagnóziskor távoli áttét igazolódik [3]. Szövettanilag a világossejtes a leggyakoribb típus (70%), ezt követi a papillaris (10%), a kromofób (5%), illetve az egyéb, lényegesen ritkább altípusok [4].
A számos daganatnál eredményes kemoterápia csak minimális hatékonyságot mutat az áttétes vesesejtes rá-kok esetén [5]. Több mint két évtizeden át az inter-feron-alfa (IFN-α) és az interleukin-2 (IL-2) voltak az egyedüli terápiás opciók, amelyek viszonylag szerény klinikai hasznot (15% tumorválasz) és sok mellékhatást eredményeztek [6]. Az immunterápiából főként a neph-rectomizált, jó általános állapotú és csak tüdőáttétes betegek profi táltak [6].
Az előrehaladott, főként világossejtes veserákok ke-zelési palettája a molekuláris patológiai ismeretek széle-sedése által új, célzott terápiás lehetőségek megjelenésé-vel bővült [7]. Napjainkban az immunterápia mellett 6 új, regisztrált készítmény áll rendelkezésre: sorafenib (Nexavar), sunitinib (Sutent), bevacizumab (Avastin) (IFN-α-val kombinációban), temsirolimus (Torisel), everolimus (Afi nitor) és a pazopanib (Votrient). A leg-újabb szer az axitinib, amelynek törzskönyvező vizs-gálata sikeresen lezárult. A végpontok ismertetése a 2011-es ASCO-n várható. A targetszerek klinikai haté-konysága lényegesen kedvezőbb, mint az immunterápia eredményei voltak [8]. A legtöbb vizsgálat világossej-tes veserákkal történt, emiatt az európai és amerikai nemzetközi ajánlások is főként erre a hisztológiai típusra terjednek ki. A különböző társaságok randomizált, kont-rollált vizsgálatokra alapozott magas evidenciájú irány
-elvei gyakorlatilag azonosak (1. táblázat).Prognózis meghatározása
Az áttétes veserák prognózisának kockázatmodellje IFN-bázisú klinikai vizsgálatok eredményeiből született a túléléssel mutatott szignifi káns összefüggések alapján. A modell adatai a Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerből (MSKCC, Amerikai Egyesült Államok) szár-maznak, Motzer nevéhez fűződnek, és később más vizs-gálók is validálták. A modell öt, kedvezőtlen prognózist jelentő faktort alkalmaz: alacsony Karnofsky perfor-mance status (<80), a vesetumor diagnózisa és az IFN-terápia közt eltelt 1 évnél rövidebb időtartam, csökkent szérumhemoglobin, emelkedett LDH (>1,5x) és emel-kedett korrigált kalcium (2. táblázat). A betegeket 3 csoportra osztják: kedvező (nincs kockázati faktor, me-dián túlélés 30 hónap), intermedier (1–2 kockázati faktor, medián túlélés 14 hónap) és rossz prognózisú (3 vagy több kockázati faktor, medián túlélés 6 hónap) csoport [9]. A kockázatmodell a targetterápiák érájában validációt igényelt [10]. Sunitinib vs. IFN fázis III vizs-gálat során a vizsvizs-gálati karokban a TKI-kezeléssel
kap-csolatosan is megerősítették. A PFS prediktorai az LDH-szint és a ≥2 áttétes szerv voltak. Az ECOG performance status kivételével a többi prediktor összefüggést muta-tott a teljes túléléssel [11]. A RECORD-1 vizsgálatban is találtak összefüggést az alacsony hemoglobin, korrigált kalcium, alacsony Karnofsky, máj-csont érintettség és a prognózis között. A túlélési eredmények everolimuste-rápia mellett is korreláltak az MSKCC-modell adataival [12].
Hatásmechanizmus
Míg az immunterápia általános citotoxikus, antiproli-feratív és immunstimuláló hatást fejt ki, addig az új ké-szítmények specifi kus targetmolekulákhoz kötődnek, ezáltal gátolják a tumornövekedést, áttétképződést és az angiogenezist [8].
Az angiogenezis központi szerepet játszik a tumor-növekedésben és -progresszióban, különösen az erősen vascularizált vesesejtes daganatok esetén [13]. A világos-sejtes veserákok közel 70%-ában mutatható ki a von Hippel–Lindau- (VHL-) tumorszuppresszor gén inak-tivációja, amely megakadályozza a hypoxiaindukciós faktor-1 alfa (HIF-1α) lebontását és fokozza számos hypoxiaindukciós gén transzkripcióját. A tumor-angio-genezis kulcsmediátora a vascularis endothelialis növe-kedési faktor (VEGF), amely fokozott expresszió által serkenti a vascularitást [7, 8]. A VEGF gátlása követ-keztében csökken és normalizálódik a kóros, tumoros érhálózat, gátlódik az újabb erek képződése [14].
A mammalian target of rapamycin (mTOR) a jelátvi-teli utak központi receptorkomplexe, amely a sejtet érő stimulusok (például növekedési faktorok) hatására akti-válódik. Az mTOR két aktív multiprotein-komplexből áll. Az mTORC-1 kináz aktivitása fehérjeszintézist sza-bályoz és a rapamycinanalógok által direkt blokkolható, míg az mTORC-2 kináz aktivitása Akt-függő, s rapa-lógokra inszenzitív. Az mTOR aktiválódása is okoz-hat HIF-1α-akkumulációt, következményes VEGF- és PDGF-túltermelődést. Ezek a ligandok az endothelsej-tek felszínén található receptorokhoz (VEGFR, PDGFR) kapcsolódnak, elősegítve a proliferációt, migrációt és adhéziót [15].
Az új targetkészítményeknek tehát direkt vagy indi-rekt célpontja a VEGF, hatásmechanizmusuk alapján 3 csoportba sorolhatók:
1. VEGF-et direkt blokkoló monoklonális antitestek (bevacizumab);
2. tirozinkináz-gátlók (TKI), amelyek több tirozinki-názreceptor-utat gátolnak, köztük a VEGF-receptort (VEGFR) is (sorafenib, sunitinib, pazopanib, axi-tinib);
3. rapamycinderivátumok, amelyek az mTOR komp-lex-1 blokkolása által proliferációt és proangioge-netikus mechanizmust gátolnak (temsirolimus, eve-rolimus) (1. ábra).
1. táblázat Áttétes világossejtes vesedaganatok nemzetközi terápiás ajánlásai
Nemzetközi ajánlás Első vonal Másodvonal
Prognózis Evidencia Citokin után Evidencia TKI után
NCCN Jó és közepes Sunitinib Bevacizumab-IFN Pazopanib
Nagy dózis IL-2 (jó KPS, normális szervfunkciók) Sorafenib (szelektált betegeknél) 1 1 1 2A 2A Sorafenib Pazopanib Sunitinib Temsirolimus Bevacizumab 1 1 1 2A 2A 2B 2B 2B 3 Everolimus Sorafenib Sunitinib Temsirolimus Bevacizumab IFN v. IL-2 Pazopanib Rossz Temsirolimus 1
ESMO Jó és közepes Sunitinib Bevacizumab-IFN Pazopanib
(citokin, nagy dózis IL-2 opció)
Sorafenib
Pazopanib (sunitinib opció) Everolimus
Rossz Temsirolimus (sunitinib opció)
EORTC Jó és közepes Sunitinib Bevacizumab-IFN
Pazopanib SorafenibPazopanib Everolimus
Rossz Temsirolimus
EORTC = European Organisation for Research and Treatment of Cancer; ESMO = European Society for Medical Oncology; IFN = interferon; IL-2 = interleukin-2; KPS = Karnofsky performance status; NCCN = National Comprehensive Cancer Network; TKI = tirozinkináz-gátló
Az új szerek hatásmechanizmusának pontos megis-merése lehetővé teszi a készítmények eltérő targetre-ceptoraiból adódó mellékhatásprofi l megértését is, ez-által a betegek számára az optimális, individuális terápiás döntést.
Az eddigi hatékony gyógyszerek tulajdonképpen a VEGF és az mTOR jelátviteli utak gátlását célozzák. További vizsgálatok folynak egyéb, újabb generációs VEGF- (ramucirumab, afl ibercept) és VEGFR-gátlók (tivozanib) hatékonyságának vizsgálatára, új releváns bi-ológiai utak keresésére, valamint a komplementer utak gátlására, például a mesenchymal-epithelial transition factor (c-Met) gátlása papillaris szövettanban (EXEL-880, ARQ 197, rilotumumab) és angiopoietin-gátlás (AMG 386), amelyet sorafenibkombinációban vizsgál-tak [15].
Direkt VEGF-gátlás (bevacizumab)
A bevacizumab humanizált rekombináns IgG1 mono-klonális antitest, amely erős affi nitással és specifi citással kötődik a keringő VEGF-hez, gátolja a VEGFR-hez való kötődését, az endothelsejtek proliferációját, ezáltal a tumornövekedést. Ez volt az első hatékony target-készítmény az áttétes veserákok kezelésében [16].
Áttétes, világossejtes vesedaganatos, korábban nem kezelt betegeknél történt fázis III vizsgálatokban (AVOREN és CALGB 90206) a bevacizumab és IFN-α kombinációja szignifi kánsan jobb PFS-t és tumorválasz rátát eredményezett az IFN-α-monoterápiához képest (3. táblázat). A grade 3–4 mellékhatás a kombinált cso-portban gyakoribb volt: thromboemboliás esemény 3%,
gastrointestinalis perforáció 1%-ban az AVOREN, fára-dékonyság, anorexia, proteinuria és hypertensio a CALGB vizsgálatban [17, 18].
A vizsgálatok alapján Európában és az Amerikai Egyesült Államokban is törzskönyvezték a bevacizumab-terápiát IFN-α-val kombinálva áttétes veserák első vonalbeli kezelésére. Hazánkban ez a kombináció nem fi -nanszírozott.
Multikinázgátlók
(sorafenib, sunitinib, pazopanib, axitinib)
A tirozinkináz-receptorok nagy számban expresszálód-nak különböző sejtvonalakban, fontos szerepet töltenek be a jelátviteli utakban a növekedés, differenciáció, meta-bolizmus, motilitás és apoptózis folyamatában normális és tumoros sejtvonalakban egyaránt [19]. Az áttétes ve-sesejtes rákok kezelésében alkalmazott TKI-k fő mole-kuláris targetjei a VEGFR-1, -2 és -3.
Sorafenib
Törzskönyvező, fázis III, multicentrikus, randomizált vizsgálatban (TARGET) citokinrefrakter, jó és közepes prognózisú áttétes világossejtes veserákos betegeknél a sorafenib a placebóhoz képest szignifi kánsan kedve-zőbb PFS-t eredményezett. A placebokaron progre-diáló betegeknél a cross over megengedett volt, azaz sorafenibkezelést kaphattak, amely a teljes túlélés ered-ményeit a két kar között kiegyenlítette. A végső túlélési értékelés során egy előre tervezett statisztikai analízissel cenzorálták a cross over miatti eredményeket, így szig-nifi káns, a másodvonalú kezelésre vonatkoztatott
túl-2. táblázat MSKCC prognosztikai faktorok
Rizikófaktor Jó prognózis Közepes prognózis Rossz prognózis
Karnofsky-status <80%
0 faktor 1–2 faktor 3 vagy több faktor
Diagnózis és IFN-terápia közötti idő <12 hónap
Hemoglobin <Alsó referenciaérték
LDH >1,5-szeres felső referenciaérték Korrigált szérumkalcium >10 mg/dl (>2,4 mmol/l) MSKCC = Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
1. ábra Hypoxia hatására, illetve a VHL tumorszuppresszor gén inaktivációja következtében (amely vesetumorban gyakori) HIF-α-akkumuláció jön létre a sejtben, amit az mTORC1 aktiválódása is létrehozhat. A HIF-α transzkripciós faktorként génaktivációt, VEGF- és PDGF-túltermelődést eredményez. Ezek a ligandok az endothelsejtek felszínén található receptorokhoz kapcsolódnak, elősegítik a sejtmigrációt, -proliferációt, érképződést. A targetszerek fő célpontjai a VEGF, VEGFR és mTOR
Akt = proteinkináz, FKBP-12 = kötődési fehérje; HIF-α = hypoxiaindukciós faktor-alfa; mTORC1 = mammalian target of rapamycin komplex 1; PI3K = foszfatidil-inozitol-3-kináz; PDGF = vérlemezke-eredetű növekedési faktor; PDGFR = vérlemezke-eredetű növekedési faktor receptor; PTEN = foszfatáz- és tenzinhomológ; VEGF = vascularis endothelnövekedési faktor; VEGFR = vascularis endothelnövekedési faktor receptor; VHL = von Hippel–Lindau-tumorszuppresszor gén
élési előnyt tudtak igazolni a sorafenibbel kezelt cso-port javára (3. táblázat). A leggyakoribb grade 3 mellékhatás a hasmenés (6,2%), bőrrash (6,2%) és hand-foot szindróma (11,3%) voltak [20]. Más szerzők érté-kelték a sorafenibkezelést csökkent kardiális funkciójú betegeknél, ahol a terápia nem rontotta az ejekciós frakciót [21].
Még nem kezelt, jó és közepes prognózisú metasz-tatikus vesetumoros betegeknél fázis II vizsgálatban a sorafenib és IFN-α összehasonlítása történt, progresszió esetén dóziseszkalációval. A két csoportban a PFS
azonos volt (3. táblázat). Tumorregresszió 41,9%-ban alakult ki dóziseszkaláció hatására, IFN melletti prog-resszió után adott sorafenib hatására 76,2%-ban. A sora-fenib eredményei első vonalban nem mutattak előnyt az IFN-α-kezeléssel szemben [22].
A sorafenibet citokinrefrakter, illetve citokinkezelésre alkalmatlan, előrehaladott világossejtes veserákos be-tegek kezelésére törzskönyvezték 2005 decemberében. A szer hazánkban a kijelölt centrumok által felírva, in-gyenesen érhető el másodvonalban, citokinterápiára re-zisztens vagy intoleráns betegek részére. A sorafenibbel
3. táblázat Nemzetközi ajánlások alapját képező klinikai vizsgálatok eredményei Kezelési
vonal
Target hatásmechanizmus Indikáció Vizsgálati szerek n PFS (hó) Tumorválasz (%) OS (hó) Szerző, vizsgálat neve Első vonal
Direkt VEGF-gátlás Jó-közepes prognózis Bevacizumab-IFN IFN 327 322 10,2 5,4 31 13 23,3 21,3 Escudier AVOREN Bevacizumab-IFN IFN 369 363 8,4 4,9 25,5 13,1 18,3 17,4 Rini CALGB 90206 TKI Jó-közepes prognózis Sunitinib IFN 375 375 11 5 39 8 26,4 21,8 Motzer Pazopanib Placebo 155 53 11,1 2,8 32 4 22,9 20,5 Sternberg Sorafenib IFN 97 92 5,7 5,6 5,2 8,7 – – Escudier mTOR-gátló Rossz prognózis Temsirolimus IFN Temsirolimus+IFN 209 207 210 5,5 3,1 4,7 8,6 4,8 8,1 10,9 7,3 8,4 Hudes Másodvonal
TKI Citokin után Sorafenib Placebo 451 452 5,5 2,8 11 8 17,8 15,2 Escudier TARGET Pazopanib Placebo 135 47 7,4 4,2 29 3 22,9 20,5 Sternberg Sunitinib 106 8,3 34 – Motzer–Rini
mTOR-gátló TKI után Everolimus Placebo 277 139 4,9 1,8 5 0 14,8 14,4 Motzer
n = esetszám; IFN = interferon; mTOR = mammalian target of rapamycin receptor; OS = teljes túlélés; PFS = progressziómentes túlélés; VEGF = érendothel-növekedési faktor; TKI = tirozinkináz-gátló
számos klinikai vizsgálat van folyamatban adjuváns te-rápiák, illetve több új készítmény kontrolljaként.
Sunitinib
A sunitinib befogadása 2006 januárjában történt előre-haladott vesesejtes rákok kezelésére, egymástól függet-len fázis II vizsgálatok alapján, másodvonalban, koráb-ban citokinnel kezelt betegeknél alkalmazva [23, 24]. Fázis III, randomizált vizsgálatban korábban nem ke-zelt, jó és közepes prognózisú, döntően világossejtes szövettanú betegeknél a sunitinibterápia szignifi kánsan hosszabb PFS-t és remissziós rátát eredményezett az IFN-α-kezeléshez képest, a teljes túlélés javulásával (3. táblázat). A sunitinibkaron magasabb arányban mu-tatkozott grade 3 hasmenés (5%), hányás (4%), hyper-tensio (8%) és hand-foot szindróma (5%). A betegek életminősége a sunitinibágon volt kedvezőbb. Ezek alapján a sunitinib vált az áttétes veserákok első vonalú referencia standard gyógyszerévé [25, 26, 27]. Kedvező hatékonyságát a dózisintenzitás tartása és a mellékha-tások effektív klinikai ellátása eredményezi [28].
A sunitinib Magyarországon elsővonalú terápiaként, áttétes vagy lokálisan irreszekábilis világossejtes vese-carcinomás betegek számára ingyenesen érhető el a kije-lölt centrumokban.
Folyamatban van a sunitinib neoadjuváns hatásának elemzése sebészi beavatkozás előtt, illetve nephrectomia után, az adjuváns terápia értékelése is. A preoperatív vizsgálatok korai eredményei kedvezőek lokálisan elő-rehaladott tumorok esetén a tumorméret nagyarányú
zsugorodása miatt, jelentősen csökken a primer tumor volumene, javul a reszekabilitás és a vena cava thrombu-sok aránya [29].
Pazopanib
Fázis III vizsgálatban jó és közepes prognózisú, citokin-nal előkezelt és nem kezelt betegeknél 2:1 arányban történt pazopanib- vagy placeboterápia. A pazopanib ha-tására kedvezőbb PFS és tumorválasz alakult ki mind első, mind másodvonalban. Leggyakoribb mellékhatá-sok a hasmenés, hypertensio, hajszínváltozás, GOT- és GPT-emelkedés (53%), artériás thromboemboliás ese-mény (3%), grade 3–4 súlyosságú hypertonia (4%) és hasmenés (4%) voltak. A placebokaron progrediáló be-tegek 54%-a részesült pazopanibkezelésben, amely az első- és másodvonalú betegek összesített teljes túlélési adatait a két kar között kiegyenlítette. Az elsővonalú tel-jes túlélés vonatkozásában egyelőre nem állnak ren-delkezésre adatok [30, 31].
A pazopanib FDA, majd 2010-ben EMEA általi be-fogadása is megtörtént a fenti eredmények alapján. Magyarországon tárgyalások folynak fi nanszírozásáról jó és közepes prognózisú áttétes betegek első vonalbeli kezelésére.
Tekintettel a mellékhatások kedvező arányára, fázis III noninferior vizsgálat (COMPARZ) indult a pazo-panib és sunitinib direkt összehasonlításával a hatékony-ság és toxicitás értékelésére, ezáltal az előrehaladott vagy áttétes világossejtes vesetumor legoptimálisabb első vonalbeli terápiájának meghatározására.
Axitinib
Az axitinib (Pfi zer) az egyik legújabb orális tirozinkináz-receptor-gátló. Nagyobb affi nitással és szelektívebben kötődik a VEGF-1, -2, -3, a PDGFR és c-kit receptorok-hoz, mint az eddig alkalmazott TKI-k. Az axitinib ha-tékonyságot mutatott sorafenib- és citokinrefrakter át-tétes vesesejtes daganatoknál fázis II vizsgálatokban. A medián progresszióig eltelt idő 15,7, a medián teljes túlélés 29,9 hónap volt az első vizsgálatban, mPFS 7,4, medián teljes túlélés 13,6 hónap a másodikban. Leggya-koribb grade 3–4 mellékhatások a hypertonia (16,1%), fáradékonyság (16,1%), hand-foot szindróma (16,1%), dyspnoe (14,5%) és diarrhoea (14,5%) voltak, protein-uria is jelentkezett. A hypertonia legtöbbször antihi-pertenzív terápia mellett kezelhető volt. Hypothyreosis 29%-ban igényelt hormonpótlást [32].
Az axitinib TKI-hatástalanság utáni effektivitásának mechanizmusa nem tisztázott, valószínűleg a VEGFR-hez való magasabb affi nitás és szelektívebb kötődés miatt jön létre.
Az axitinib hatékonyságát fázis III, multicentrikus, nyitott vizsgálatban (AXIS), metasztatikus vesetumoros betegeknél, másodvonalban (sunitinib, citokin, temsiro-limus vagy bevacizumab-IFN-α után) hasonlították össze sorafenibbel.
A vizsgálat eredményeiből még nem történt publi-káció, de 2010. november 19-én a New York-i Pfi zer tájékoztatása szerint az axitinib szignifi kánsan hosszabb progressziómentes túlélést eredményezett sorafenibbel szemben TKI-rezisztens betegek kezelése során. A cég a szer regisztrációját rövidesen kezdeményezi az ame-rikai és európai gyógyszerhatóságoknál.
Az mTOR-gátlók
(temsirolimus, everolimus)
Temsirolimus
A temsirolimus infúziós készítmény, az FKBP-12 fehér-jéhez kapcsolódik, amellyel együtt gátolja az mTORC1-komplex kinázaktivitását. Törzskönyvező fázis III vizsgálatában korábban nem kezelt, rossz prognózisú, áttétes betegeknél a temsirolimus szignifi kánsan jobb PFS-t és tumorválaszt eredményezett, mint IFN-α -kezelés önmagában vagy a temsirolimus-IFN-α kombi-náció (3. táblázat). Mellékhatásként rash (47%), peri-fériás oedema (27%), hyperlipidaemia (27%), grade 3–4 súlyosságban anaemia (20%), hyperglykaemia (11%) je-lentkeztek leggyakrabban a temsirolimuskaron, grade 3–4 asthenia az IFN-karokon [33].
Az FDA 2007 májusában törzskönyvezte a temsiro-limust rossz prognózisú, áttétes vesesejtes daganat első vonalú kezelésére. A készítmény Magyarországon ko-rábban nem kezelt, rossz prognózisú vesetumoros be-tegek számára fi nanszírozott. Számos vizsgálat van folyamatban bevacizumab + temsirolimus vs. bevacizu-mab + INF-α (INTORACT) vagy temsirolimus-sorafenib kombinációval.
Everolimus
Az everolimus szájon át szedhető mTOR-gátló szer. Törzskönyvező, fázis III (RECORD-1) vizsgálatában sunitinib, sorafenib vagy mindkét szer (esetenként bevacizumab, IL-2 vagy IFN-α) hatástalansága után az everolimus placebóval szemben szignifi kánsan hosszabb PFS-t és betegségstabilizálást (62 vs. 32%) eredménye-zett (3. táblázat). Grade 3–4 súlyosságban stomatitis, fáradékonyság, infekció és pneumonitis fordult elő leg-gyakrabban. Az eredmények alapján az FDA 2009 már-ciusában törzskönyvezte a készítményt áttétes világos-sejtes vesedaganatos betegek kezelésére, VEGF-ellenes terápia melletti progresszió esetén másod- és többed-vonalban [12]. Az everolimus hatékonynak és bizton-ságosnak bizonyult alcsoport-elemzés alapján idős betegeknél is [34]. Hazánkban az everolimus egyedi méltányossági kérelmezés alapján érhető el a betegek számára, tirozinkináz-gátlóra kialakult rezisztencia vagy intolerancia esetén.
Fázis I/II vizsgálatok vannak folyamatban az evero-limus és más targetszerek kombinációival (sorafenib, sunitinib, bevacizumab), például bevacizumab + evero-limus vs. bevacizumab+IFN-α (RECORD-2). Fázis II vizsgálat tanulmányozza az everolimus-sunitinib vagy sunitinib-everolimus szekvencia eredményességét terve-zetten 390 betegen (RECORD-3).
Mellékhatások
Tekintettel a targetterápiák során a VEGF központi szerepére, a direkt gátló bevacizumab és a VEGFR gát-lók esetén is jelentkeznek a VEGF fi ziológiás hatásai-nak felfüggesztéséből adódó tünetek, bár a pontos pa-tofi ziológiai háttér még nem teljesen ismert. Ezek a hypertonia, proteinuria, sebgyógyulási zavarok és vér-zéses események [8]. Egyes TKI-knál a grade 3–4 hypertonia gyakrabban fordult elő [20, 25]. Proteinuriá-ról is beszámoltak multikinázgátló terápia során [35]. A vérzéses események oka is a VEGF-gátlás akár beva-cizumab-, akár TKI-terápia mellett, ekkor a normális érendothelsejtek trauma utáni regenerációja gátlódik, amely fokozza a vérzés kockázatát. A leggyakoribb hae-morrhagiás esemény az orrvérzés volt a vizsgálatokban [17, 20, 25].
A multikinázgátló készítmények, ahogy nevük is jelzi, nem szelektíven hatnak a VEGF-receptorokra, hanem a tirozinkináz-receptorok széles spektrumát gátolják, különböző affi nitással, mint például PDGFR-α, -β, c-kit vagy az FLT-3. A tumorproliferáció, -migráció, túlélés és angiogenezis elleni hatást elsősorban a VEGFR-2, az áttétképződés, angiogenezis és lymphangiogenesis-ellenes hatást a VEGFR-1 és -3 blokkolása okozza.
A szerek hatékonyságában és mellékhatásaikban ész-lelhető eltérések a különböző receptoraffi nitásból adód-nak. A leggyakoribb mellékhatások, amelyek nem a VEGFR blokkolásából adódnak, a bőrtünetek rash vagy kéz-láb szindróma formájában, a bőr vagy haj
de-pigmentációja, kardiális diszfunkció, csontvelő-szupp-resszió vagy a hypothyreosis. Az újabb készítmények egyre nagyobb affi nitással és szelektivitással kötődnek a tumorellenes hatásért főként felelős VEGFR-hez, keve-sebb típusú tirozinkináz-receptort gátolnak vagy kikeve-sebb affi nitással, így potenciálisan jobb hatékonyság mellett kedvezőbb toxicitási profi lt mutatnak a nem VEGF-hez kötött mellékhatások csökkenésével.
Az mTOR-gátlók általánosságban jól tolerálhatóak, mellékhatásaik részben azonosak a tirozinkináz-gátló-kéval, ezek a gyengeség, bőreltérések, anaemia, prote-inuria. A specifi kusan mTOR-hoz kötött tünetek a hyperglykaemia, hypertrigliceridaemia, hypercholesteri-naemia és hypophosphataemia. Pneumonitis is előfor-dult, everolimus mellett 13%-ban, többnyire nem súlyos formában [8].
Megbeszélés
A kemoterápiára csaknem rezisztens világossejtes vese-rákok kezelését gyökeresen megváltoztatta a biológiai szerek térhódítása. A tumor kifejezett vascularizáltsága miatt, az angiogenezis direkt vagy indirekt gátlásán ke-resztül vezetett az út a jelenleg törzskönyvezett target-készítmények sikeres eredményeihez, amelyek hatására a betegek túlélése jelentősen nőtt. A nagyszámú klinikai vizsgálat eredményei alapján az egyes gyógyszerek helye évről évre pontosodik a kezelési palettán.
Több közlemény elemzi a megfelelő terápiás válasz-tás szempontjait. Nem vitatott, hogy a betegek állapo-tának, társbetegségeinek, a tumor kiterjedésének, tüne-teinek és a progresszió tempójának ismeretében, illetve a hazai lehetőségeknek megfelelően kell a döntést meg-hozni. Evidencia, hogy jó és közepes prognózisú bete-geknél, amennyiben kísérő betegségük engedi, illetve a tumorvolumen csökkentése és gyors tumorválasz a cél, elsőként választandó készítmény a sunitinib [25, 26, 27, 28, 29]. A szélesedő terápiás gyakorlattal – a szer hosszú távú hatékonyságához nélkülözhetetlen dózisintenzitás érdekében – a mellékhatások megfelelő kezelése is egyre gördülékenyebbnek tűnik az ajánlások és hazai tapaszta-latok szerint egyaránt [28].
A pazopanib ugyancsak első vonalban alkalmazható gyógyszer, eddigi eredményei alapján kedvező mellék-hatásprofi llal [30, 31]. Pontos terápiás helye és fi nanszí-rozása még nem alakult ki a nemzetközi és a hazai gya-korlatban.
Azok a betegek, akik bizonyos ok miatt a fenti kezelé-sekre nem alkalmasak (például társbetegségek, kardiális ok), illetve a tumor kiterjedése kicsi, a progresszió mér-téke lassú, opcionálisan IFN-α-terápiát kaphatnak (lehe-tőség szerint bevacizumab kombinációban, amelyre ha-zánkban azonban nincs fi nanszírozott lehetőség) [6, 17, 18].
Rossz prognózisú esetekben egyetlen igazoltan haté-kony és fi nanszírozott készítmény a temsirolimus, ame-lyet evidenciára alapozva választhatunk [34].
Érdekes kérdés az első vonalbeli kezelés hatástalansága utáni terápiás lehetőségek optimalizálása. A jelenlegi ajánlások szerint citokinterápia után sorafenibet (vagy pazopanibot), tirozinkináz-gátló után leginkább mTOR-gátló everolimust alkalmazzunk. A megfelelő szekvencia kialakítása molekuláris patológiai szempontból is vita-tott, így több közlemény alapját képezi [36].
Retrospektív vizsgálatok azt sugallják, hogy VEGFR-TKI után alkalmazott másik VEGFR-VEGFR-TKI is lehet haté-kony, bár prospektív vizsgálatok ezt nem támasztották alá, a toxicitás pedig nőtt. Más hatásmechanizmussal működő szerek alkalmazása azonban az everolimussal történt pivotális vizsgálat alapján megalapozott, a toxi-citás fokozódása nélkül [12, 37]. Előzetes adatok alap-ján a VEGFR-TKI újra alkalmazásának (rechallenge) is lehet helye mTOR-gátló terápia melletti progresszió után, de prospektív vizsgálattal alátámasztása szükséges.
A vesetumoros betegek életkilátásai tovább javulhat-nak a targetkészítmények spektrumájavulhat-nak bővülése (köz-tük akár az úttörő axitinib megjelenése) és kedvező te-rápiás eredményeik által.
Irodalom
Jemal, A., Siegel, R., Ward, E. és mtsai:
[1] Cancer statistics 2009.
CA Cancer J. Clin., 2009, 59, 225–249. Ottó Sz., Kásler M.:
[2] A hazai és nemzetközi daganatos halálozási és megbetegedési mutatók alakulása. A népegészségügyi prog-ramok jellegzetességei és várható eredményei. Magy. Onkol., 2005, 49, 99–107.
Kroog, G. S., Motzer, R. J.:
[3] Systemic therapy for metastatic renal cell carcinoma. Urol. Clin. North Am., 2008, 35, 687–701. Prasad, S. R., Humphrey, P. A., Catena, J. R. és mtsai:
[4] Common
and uncommon histologic subtypes of renal cell carcinoma: imaging spectrum with pathologic correlation. RadioGraphics, 2006, 26, 1795–1810.
Milowsky, M. I., Nanus, D. M.:
[5] Chemotherapeutic strategies
for renal cell carcinoma. Urol. Clin. North Am., 2003, 30, 601– 609.
Jonasch, E., Haluska, F. G.:
[6] Interferon in oncological practice: review of interferon biology, clinical applications, and toxicities. Oncologist, 2001, 6, 34–55.
Tímár J., Kopper L., Bodrogi I.:
[7] A világossejtes veserák célzott terápiája és molekuláris patológiai alapjai. Magyar Onkológia, 2006, 50, 309–314.
Schmidinger, M., Bellmunt, J.:
[8] Plethora of agents, plethora of targets, plethora of side effects in metastatic renal cell carci-noma. Cancer Treat. Rev., 2010, 36, 416–424.
Motzer, R. J., Bacik, J., Murphy, B. A. és mtsai:
[9] Interferon-alfa
as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol., 2002, 20, 289–296.
Escudier, B., Kataja, V.:
[10] Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. On behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Ann. Oncol., 2010, 21 (Suppl. 5), v137–v139.
Patil, S., Figlin, R. A., Hutson, T. E. és mtsai:
[11] Prognostic factors
for progression-free and overall survival with sunitinib targeted therapy and with cytokine as fi rst-line therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann. Oncol., 2011, 22, 295– 300.
Motzer, R. J., Escudier, B., Oudard, S. és mtsai:
[12] Effi cacy of
ran-domised, placebo-controlled phase III trial. Lancet, 2008, 372, 449–456.
Jacobsen, J., Grankvist, K., Rasmuson, T. és mtsai:
[13] Expression of
vascular endothelial growth factor protein in human renal cell carcinoma. BJU Int., 2004, 93, 297–302.
Willett, C. G., Boucher, Y., di Tomaso, E. és mtsai:
[14] Direct evidence
that the VEGF specifi c antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. Nat. Med., 2004, 10, 145–147. Varella, L., Rini, B. I.:
[15] Emerging drugs for renal cell cancer. Expert Opin. Emerg. Drugs, 2010, 15, 343–353.
Yang, J. C., Haworth, L., Sherry, R. M. és mtsai:
[16] A randomized
trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N. Engl. J. Med., 2003, 349, 427–434.
Escudier, B., Pluzanska, A., Koralewski, P. és mtsai:
[17] Bevacizumab
plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carci-noma: a randomised, doubleblind phase III trial. Lancet, 2007, 370, 2103–2111.
Rini, B., Halabi, S., Rosenberg, J. és mtsai:
[18] CALGB 90206:
a phase III trial of bevacizumab plus interferon-alpha mono-therapy in metastatic renal cell carcinoma. Presented at Geni-tourinary Cancers Symposium, 2008, p. 267. Abstract 350. Fabbro, D., Ruetz, S., Buchdunger, E. és mtsai:
[19] Protein kinases as
targets for anticancer agents: from inhibitors to useful drugs. Pharmacol. Ther., 2002, 93, 79–98.
Escudier, B., Eisen, T., Stadler, W. M. és mtsai:
[20] Sorafenib in
ad-vanced clear-cell renal cell carcinoma. N. Engl. J. Med., 2007, 356, 125–134.
Kamada, P., Dudek, A. Z.:
[21] Sorafenib therapy for metastatic renal carcinoma in patients with low cardiac ejection fraction: report of two cases and literature review. Cancer Invest., 2010, 28, 501–504.
Escudier, B., Szczylik, C., Hutson, T. E. és mtsai:
[22] Randomized
phase II trial of fi rst-line treatment with sorafenib versus inter-feron alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol., 2009, 27, 1280–1289.
Motzer, R. J., Michaelson, M. D., Redman, B. G. és mtsai:
[23] Activity
of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor re-ceptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol., 2006, 24, 16–24.
Motzer, R. J., Rini, B. I., Bukowski, R. M. és mtsai:
[24] Sunitinib in
patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA, 2006, 295, 2516–2524.
Motzer, R. J., Hutson, T. E., Tomczak, P. és mtsai:
[25] Sunitinib versus
interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N. Engl. J. Med., 2007, 356, 115–124.
Motzer, R. J., Hutson, T. E., Tomczak, P. és mtsai:
[26] Overall survival
and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol., 2009, 27, 3584–3590.
Hutson, T. E.:
[27] Sunitinib (SUTENT) for the treatment of meta-static renal cell carcinoma. Expert Rev. Anticancer Ther., 2008, 8, 1723–1731.
Escudier, B.:
[28] Sunitinib for the management of advanced renal cell carcinoma. Expert Rev. Anticancer Ther., 2010, 10, 305–317. Rathmell, W. K., Pruthi, R., Wallen, E.:
[29] Neoadjuvant treatment
of renal cell carcinoma. Urol. Oncol., 2010, 28, 69–73. Sternberg, C. N., Davis, I. D., Mardiak, J. és mtsai:
[30] Pazopanib in
locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: Results of a randomized phase III trial. J. Clin. Oncol., 2010, 28, 1061– 1068.
Sternberg, C. N., Hawkins, R. E., Szczylik, C. és mtsai:
[31]
Rand-omized, double-blind phase III study of pazopanib in patients with advanced/metastatic renal cell carcinoma (mRCC): fi nal overall survival (OS) results. Ann. Oncol., 2010, 21 (Suppl. 8), Abstract LBA22.
Goldstein, R., Pickering, L., Larkin, J.:
[32] Does axitinib (AG-01376) have a future role in metastatic renal cell carcinoma and other malignancies? Expert Rev. Anticancer Ther., 2010, 10, 1545– 1557.
Hudes, G., Carducci, M., Tomczak, P. és mtsai:
[33] Temsirolimus,
in-terferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N. Engl. J. Med., 2007, 356, 2271–2281.
Osanto, S., Hutson, T. E., Calvo, E. és mtsai:
[34] Effi cacy and safety of
everolimus in elderly patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J. Clin. Oncol., 2010, 28 (May 20 Suppl.), Abstr. 4608.
Patel, T. V., Morgan, J. A., Demetri, G. D. és mtsai:
[35] A
preeclamp-sia-like syndrome characterized by reversible hypertension and proteinuria induced by the multitargeted kinase inhibitors sunitinib and sorafenib. J. Natl. Cancer Inst., 2008, 100, 282– 284.
Escudier, B., Albiges, L., Blesius, A. és mtsai:
[36] How to select
tar-geted therapy in renal cell cancer. Ann. Oncol., 2010, 21 (Suppl. 7), vii59–vii62.
Oudard, S., Ravaud, A., Escudier, B.:
[37] Sequencing of therapeutic agents in the treatment of advanced renal cell carcinoma: Focus on mechanism of action. Annals of Urology, 2010, 10, 4.
(Maráz Anikó dr., Szeged, Korányi fasor 12., 6720 e-mail: dr.manna@freemail.hu)
A Zala Megyei Kórház (Zalaegerszeg) pályázatot hirdet induló Sürgősségi Centrumához sürgősségi szakorvosok, szakorvosjelöltek részére
(belgyógyászat, sürgősségi orvostan, oxyológia, aneszteziológia-intenzív terápia)
a Kjt. alapján, megegyezés szerinti kiemelt bérezéssel. A Zala Megyei Kórház pályázatot hirdet még belgyógyász (gasztroenterológus, hematológus)
infektológus, geriáter, urológus, neurológus, fül-orr-gégész, pszichiáter, szívsebész és klinikai laboratóriumi szakorvosok,
illetve az e területek iránt érdeklődő pályakezdők részére is.
