Calcium
N. ALUR KETERKAITAN MASALAH
Gambar 21. Alur Keterkaitan Masalah
O. PEMBAHASAN
Laporan kasus ini membahas seorang wanita 68 tahun dengan Sirosis Hepatis Dekompensata Child Pugh C ec Hepatitis B Occult dengan Ascites Permagna, Pansitopenia dan HRS AKI, ISK, HHD, Frailty, Osteosarkopenia, Malnutrisi, Imbalans Elektrolit.
Seorang pasien geriatri dengan sirosis hepatis datang dengan keluhan perut membesar, diketahui pasien sebelumnya mempunyai riwayat sakit hepatitis B Occult. Perut membesar pada pasien ini merupakan komplikasi dari penyakit sirosis hepatis yang diderita pasien. Sirosis hepatis merupakan tahap akhir proses difus fibrosis hati progresif yang ditandai oleh distorsi arsitektur hati dan pembentukan nodul regeneratif. Gambaran morfologi dari Sirosis Hepatis (SH) meliputi fibrosis difus, nodul regeneratif, perunahan arsitektur lobular dan pembentukan hubungan vaskular intrahepatik antara pembuluh darah hati aferen (vena porta dan arteri hepatika) dan eferen (vena hepatika). Secara klinis atau fungsional SH dibagi atas sirosis hepatis kompensata dan sirosis hepatis dekompensata disertai dengan tanda-tanda kegagalan hepatoselular dan hipertensi portal.1
Di negara maju, penyebab paling umum dari sirosis adalah hepatitis C virus (HCV), penyakit hati alkoholik, dan nonalcoholic steatohepatitis (NASH), sedangkan hepatitis B virus (HBV) dan HCV adalah penyebab paling umum di negara berkembang. Beberapa sel berperan dalam sirosis hati, termasuk hepatosit dan sel-sel lapisan sinusoidal seperti sel stellate hati, sel endotel sinusoidal, dan Kupffer Cells (KC). HSC membentuk bagian dari dinding sinusoid hati yang fungsinya adalah untuk menyimpan vitamin A. Ketika sel-sel ini terpapar sitokin inflamasi, mereka menjadi aktif, berubah menjadi myofibroblast, dan mulai menyimpan kolagen, yang menyebabkan fibrosis. Sel endotel sinusoidal membentuk lapisan endotel dan ditandai dengan fenestrasi yang mereka buat di dinding yang memungkinkan pertukaran cairan dan nutrisi antara sinusoid dan hepatosit. Defenestrasi dinding sinusoidal dapat terjadi akibat penggunaan alkohol kronis dan memicu fibrosis perisinusoidal. KC adalah makrofag satelit yang melapisi dinding sinusoid juga. Studi terutama dari model hewan menunjukkan bahwa mereka berperan dalam fibrosis hati dengan melepaskan mediator
79
80
berbahaya saat terpapar agen yang merugikan dan bertindak sebagai sel penyaji antigen untuk virus. Hepatosit juga terlibat dalam patogenesis sirosis, karena hepatosit yang rusak melepaskan spesies oksigen reaktif dan mediator inflamasi yang dapat mengaktifkan sel stellate hati dan fibrosis hati seperti yang ditunjukkan pada gambar 21.2,3
Gambar 22. Perjalanan Penyakit Liver Kronis3
Pasien dalam kasus ini datang dengan komplikasi asites, HRS, dan Pansitopenia. Asites adalah penyebab paling umum dari dekompensasi pada sirosis, sebanyak 5% sampai 10% pasien dengan sirosis kompensasi per tahun mengalami komplikasi ini. Penyebab utama pembentukan asites adalah retensi natrium ginjal karena aktivasi sistem penahan natrium, seperti renin-angiotensin- aldosteron system (RAAS) dan sistem saraf simpatis seperti pada gambar 22.
Pasien dengan episode pertama tingkat 2 (sedang) asites harus menerima obat anti-mineralokortikoid saja, mulai dari 100 mg/hari dengan peningkatan bertahap setiap 72 jam (dalam langkah 100 mg) hingga maksimum 400 mg/hari jika tidak ada respons terhadap dosis yang lebih rendah. Pada pasien yang tidak merespons anti mineralokortikoid, seperti yang didefinisikan oleh penurunan berat badan kurang dari 2 kg/minggu, atau pada pasien yang mengalami hiperkalemia, furosemid harus ditambahkan dengan peningkatan bertahap dosis dari 40 mg / hari hingga maksimum 160 mg / hari (dalam 40 mg secara bertahap). Pasien dengan asites yang sudah berlangsung lama atau berulang harus diobati dengan kombinasi
obat anti-mineralokortikoid dan furosemid, yang dosisnya harus ditingkatkan secara berurutan sesuai dengan respons.4
Gambar 23. Patogenesis Komplikasi Sirosis Hepatis5
Komplikasi pada pasien ini selanjutnya adalah Hepatorenal Syndrome (HRS). HRS didefinisikan sebagai gagal ginjal fungsional yang disebabkan oleh vasokonstriksi intrarenal yang terjadi pada pasien dengan penyakit hati stadium akhir serta pada pasien dengan gagal hati akut atau hepatitis alkoholik.
Patofisiologi HRS meliputi perubahan hemodinamik dan inflamasi. Tidak adanya kerusakan parenkim ginjal, yang mendefinisikan secara fungsional, tidak pernah dibuktikan dengan biopsi ginjal, tidak adanya proteinuria dan/atau hematuria yang signifikan tidak mengesampingkan lesi ginjal, terutama lesi tubular dan interstisial. Penelitian yang menilai ginjal biomarker ginjal menunjukkan bahwa kerusakan tubular dapat terjadi pada pasien dengan HRS Acute Kidney Injury (AKI). HRS AKI dapat terjadi pada pasien dengan Penyakit Ginjal Kronis (PGK) yang mendasari. Tipe 1 dan tipe 2 secara historis didefinisikan berdasarkan kerangka waktu peningkatan serum kreatinin. Dalam klasifikasi yang direvisi baru-baru ini, HRS tipe 1 sekarang sesuai dengan HRS- AKI. HRS tipe 2 sekarang
harus mencakup gangguan ginjal yang memenuhi kriteria HRS tetapi bukan AKI, yaitu HRS Non-AKI (NAKI).4
Gambar 24. Patofisiologi Hepatorenal Syndrome (HRS)6 Pada gambar 23 dijelaskan bahwa sirosis menyebabkan peningkatan pembuluh darah intrahepatik resistensi tetapi vasodilatasi splanknik karena peningkatan produksi vasodilator, termasuk nitric oxyde (NO), karbon monoksida, prostasiklin, dan endocannabinoid dalam sirkulasi splanknik.
Vasodilatasi sistemik menghasilkan pengurangan effective arterial blood volume (EABV) dan tekanan arteri sistemik. Dengan perkembangan penyakit liver, pengurangan curah jantung sering mendahului perkembangan sindrom hepatorenal, sedangkan resistensi pembuluh darah perifer tidak berubah. Jalur vasokonstriktor sistemik, seperti sistem renin-angiotensin-aldosteron, sistem saraf simpatis, dan vasopresin arginin diaktifkan sebagai cara untuk meningkatkan EABV. Mekanisme-mekanisme ini mengakibatkan retensi natrium, gangguan
ekskresi air bebas zat terlarut dan vasokonstriksi ginjal sehingga mengurangi aliran darah ginjal.6
Pada tahap awal, ginjal mampu mempertahankan laju filtrasi glomerulus normal karena efek vasodilatasi dari prostaglandin ginjal (prostaglandin I2 dan prostaglandin E2) pada aferen arteriol ginjal. Dengan demikian, tekanan glomerulus dapat awalnya dapat dipertahankan meskipun aliran darah ginjal berkurang. Keseimbangan ini terganggu dengan perkembangan penyakit hati dan oleh obat-obatan seperti agen antiinflamasi non-steroid yang menghambat sintesis prostaglandin dan mengurangi fraksi filtrasi yang menyebabkan AKI.
Terlipresin dan albumin harus dipertimbangkan sebagai pilihan terapi lini pertama untuk pengobatan HRS AKI. Larutan albumin (20%) harus digunakan dengan dosis 20- 40 g/hari. Noradrenalin dapat menjadi alternatif untuk terlipresin. Akan tetapi, informasi yang tersedia masih terbatas.4,6
Komplikasi lain yang terjadi pada pasien ini adalah Pansitopenia.
Pansitopenia pada penyakit hati kronis dapat disebabkan oleh hipersplenisme, anemia megaloblastik, dan penekanan sumsum tulang primer. Hipersplenisme merupakan penyebab paling umum dari pansitopenia pada penyakit hati kronis.
Hipersplenisme adalah sindrom klinis yang ditandai dengan sitopenia perifer monolineage atau mutilineage, kompensasi hiperplasia sumsum tulang, splenomegali, koreksi sitopenia setelah splenektomi. Menurut etiologinya, hipersplenisme ditandai dengan splenomegali dan sitopenia perifer. Ini dapat diklasifikasikan menjadi tiga kategori yaitu hipersplenisme primer, hipersplenisme sekunder, dan hipersplenisme occult. Sejumlah mekanisme yang menyebabkan hipersplenisme telah diidentifikasi terutama melibatkan retensi dalam limpa, fagositosis, dan autoimunitas. Pilihan pengobatan untuk hipersplenisme meliputi pengobatan etiologi, pengobatan non-bedah, splenektomi total dan transplantasi hati. Bagaimanapun, pengobatan harus bersifat individual untuk setiap pasien7,8
Penyakit dasar pada pasien ini adalah hepatitis B. Pada hasil pemeriksaan didapatkan HbsAg non reaktif, sedangkan Anti HBc total didapatkan positif, sehingga pasien dikategorikan terdapat hepatitis B occult. Occult HBV infection
(OBI) atau hepatitis B occult didefinisikan sebagai adanya replikasi Deoxyribonucleic Acid (DNA) Hepatitis B Virus (HBV) yang kompeten di dalam hati dengan ada atau tidak adanya DNA HBV dalam darah pada individu yang dengan HBsAg negatif yang dinilai dengan tes yang tersedia saat ini. Pada fase khusus infeksi HBV kronis, genom HBV berada dalam bentuk episomal kovalen tertutup melingkar DNA dan dalam keadaan replikasi yang rendah sehingga kemampuan mendeteksi DNA HBV dalam serum/plasma bersifat intermiten, dan ketika terdeteksi, biasanya pada kisaran viremia yang rendah, biasanya lebih rendah dari 200 Unit Internasional (IU) / mL. OBI dapat diklasifikasikan sebagai seropositif atau seronegatif sesuai dengan keberadaan penanda serum paparan HBV. OBI seropositif mengacu untuk subjek dengan antibodi terhadap antigen inti HBV (anti-HBc) dan / atau antibodi terhadap HBsAg (anti-HBs) yang terdeteksi dalam serum dan menyumbang sekitar 80%
dari semua kasus OBI. OBI seronegatif mengacu pada individu OBI dengan penanda serum HBV negatif termasuk anti-HBc dan anti-HBs, yang satu-satunya penanda infeksi HBV yang dapat dideteksi adalah DNA HBV intrahepatik (dan lebih jarang beredar). OBI dilaporkan memainkan peran penting dalam perkembangan sirosis dan perkembangan HCC dalam beberapa studi epidemiologi dan molekuler studi.9,10
Pada gambar 24 dijelaskan bahwa pada fase 5, yaitu fase HbsAg negatif ditandai dengan serum HBsAg negatif dan antibodi positif terhadap HBcAg (anti- HBc), dengan atau tanpa antibodi yang terdeteksi terhadap HBsAg (anti- HBs). Fase ini adalah juga dikenal sebagai OBI. Dalam kasus yang jarang terjadi, tidak ada HBsAg dapat dikaitkan dengan sensitivitas tes yang digunakan yang digunakan untuk mendeteksi. Pasien dalam fase ini memiliki nilai Alanin Aminotransferase (ALT) yang normal dan biasanya namun tidak selalu, Deoxyribonucleic Acid (DNA) serum HBV tidak terdeteksi. Covalently closed circular DNA (cccDNA) HBV dapat sering terdeteksi di dalam hati. Hilangnya HBsAg sebelum timbulnya sirosis dikaitkan dengan risiko minimal sirosis, dekompensasi dan HCC, dan peningkatan kelangsungan hidup. Namun, jika sirosis telah berkembang sebelum kehilangan HBsAg, pasien tetap berisiko mengalami HCC sehingga pengawasan HCC harus dilanjutkan. Imunosupresi dapat menyebabkan reaktivasi HBV pada pasien.12
Gambar 25. Perjalanan Alami Infeksi Hepatitis B Kronis11 Pada pasien ini juga terdapat malnutrisi, yang dimana World Health Organization (WHO) mendefinisikan malnutrisi sebagai kekurangan, kelebihan atau ketidakseimbangan dalam asupan energi dan/atau nutrisi seseorang.
Malnutrisi pada lansia merupakan hal yang kompleks dan multifaktorial.
Berbagai faktor seperti gaya hidup, penyakit, dan proses penuaan mungkin terlibat dan interaksi antara faktor-faktor ini biasa terjadi. Malnutrisi pada sirosis terdiri dari hilangnya otot rangka dan massa jaringan adiposa. Meskipun demikian diakui bahwa kombinasi ini harus didefinisikan sebagai cachexia, yang dominan utama dari hilangnya massa otot pada sirosis menunjukkan bahwa sarkopenia atau hilangnya massa otot rangka adalah konsekuensi nutrisi utama.
Pada pasien dengan sirosis, prevalensi malnutrisi yang ditandai dengan hilangnya massa tubuh tanpa lemak dan berkurangnya berat otot rangka diperkirakan antara 20% hingga 60% dalam berbagai penelitian.13,14
Gambar 26. Patofisiologi Malnutrisi Pada Sirosis15
Pada gambar 2 dijelaskan bahwa asupan makanan yang berkurang memainkan peran sentral dalam patogenesis malnutrisi pada sirosis. Sementara nafsu makan yang buruk disebabkan oleh kesehatan yang buruk secara umum, sedangkan faktor khusus untuk penyakit hati memainkan peran penting.
Inflamasi, rasa kenyang lebih awal akibat asites, ensefalopati hati, gejala gastrointestinal yang merugikan, perubahan rasa dan pembatasan makanan yang tidak enak, semuanya memengaruhi konsumsi makanan dan kontribusinya terhadap keseimbangan energi negatif, sehingga diperlukan identifikasi dan intervensi yang tepat untuk meningkatkan asupan makanan. Semua pasien sirosis hati harus secara cepat diskrining untuk risiko malnutrisi pada setiap kunjungan dengan menilai Skor Child-Pugh dan IMT. Bila berisiko tinggi (skor Child- Pugh C terlepas dari IM, atau IMT < 18,5 kg/m2 terlepas dari skor Child-Pugh) penilaian nutrisi, termasuk penilaian sarkopenia sebagai komplikasi malnutrisi harus segera dilakukan untuk memastikan dan menentukan tingkat keparahan malnutrisi.15,16
Multimorbiditas pada pasien ini mengakibatkan masalah osteosarkopenia. Pada pasien ini setelah dilakukan BMD didapatkan hasil T Score – 1.4 yang sesuai dengan kriteria osteopenia pada yaitu T Score < -1,0 SD (osteopenia/osteoporosis) atau T Score≤ -2,5 SD (osteoporosis). Sedangkan pada pasien ini didapatkan penurnan kekuatan otot setelah dilakukan pemeriksaan handgrip, penurunan
performa fisik pada pemeriksaan Short Physical Performance Battery (SPPB), dan penurunan Appendicular skeletal muscle mass setelah dilakukan pemeriksaan DXA dengan hasil skeletal muscle index 4.5 kg/m2 sesuai dengan kritesia sarkopenia oleh Asian Working Group for Sarcopenia (AWGS).
Osteosarkopenia (OS) didefinisikan dengan adanya osteopenia/osteoporosis yang terjadi bersamaan dengan sarkopenia. Osteoporosis dan osteopenia ditandai dengan berbagai tingkat massa tulang yang rendah dan kerusakan jaringan tulang dan dikaitkan dengan peningkatan kerapuhan tulang. Sarkopenia adalah sindrom yang ditandai dengan hilangnya massa dan kekuatan otot rangka secara progresif dan umum yang terkait dengan risiko hasil yang merugikan seperti kecacatan fisik, kualitas hidup yang buruk, dan kematian. 17,18
Patofisiologi sarkopenia terkait perubahan imunologis terkait usia (ketidakseimbangan hormon, peradangan kronis dan peningkatan stres oksidatif), ketidakseimbangan dalam pergantian protein (degradasi melebihi sintesis), peningkatan adipositas (terutama lemak intra dan inter-otot), penurunan aktivitas fisik dan status gizi yang buruk berkontribusi pada sarkopenia.
Patofisiologi osteoporosis menurut WHO yaitu terjadinya penurunan kepadatan tulang diperkirakan berasal dari ketidakseimbangan antara sel pembentuk tulang (osteoblas) dan sel penyerap (osteoklas), dengan yang terakhir melebihi yang pertama dari waktu ke waktu. Faktor hormonal terutama estrogen, hormon paratiroid dan testosteron (semuanya penting untuk pertumbuhan tulang yang optimal) menurun setelah menopause dan terlibat dalam perkembangan osteoporosis. Pengurangan dalam aktivitas fisik dan status gizi yang buruk (rendahnya asupan protein, vitamin D dan kalsium) juga berkontribusi terhadap osteoporosis.19
Proses osteosarkopenia dimulai secara subklinis sejak dekade keempat kehidupan ketika terjadi penurunan massa otot dan kepadatan mineral tulang apendikular yang lambat dan progresif dimulai. Pada tahap ini, perubahan dalam kinerja otot dalam aktivitas kehidupan sehari-hari, jarang terjadi atau tidak terlihat, sementara tingkat fraktur berkurang dengan baik. Manifestasi ini menghasilkan lebih sedikit aktivitas motorik, penurunan kekuatan dan mobilitas otot dan lebih banyak jatuh, sehingga menimbulkan rasa takut jatuh, aktivitas fisik
yang lebih rendah, yang memperburuk hilangnya jaringan muskuloskeletal, pada saat yang sama sekaligus meningkatkan kejadian sindrom frailty, patah tulang dan kematian.20
Gambar 27. Etiologi, Manifestasi Klinis dan Outcome dari Osteosarkopenia20
Pengobatan osteosarkopenia harus mencakup obat osteoporosis [anabolik/antiresorptif tulang (misalnya teriparatide, denosumab, bifosfonat)]
jika diindikasikan, dan latihan resistensi dan keseimbangan yang progresif (setidaknya 2-3 kali/minggu). Untuk memaksimalkan kesehatan muskuloskeletal, rekomendasi nutrisi protein (1,2-1,5 g/kg/hari), vitamin D (800-1000 IU/hari), kalsium (1300mg/hari), dan kreatin (3-5g/hari) juga harus dipenuhi. Diperkirakan bahwa diagnosis dan pengobatan untuk osteosarkopenia akan menjadi bagian dari perawatan kesehatan rutin di masa depan.21