2.6 Melatonin
2.6.3 Melatonin sebagai Imunomodulator
Studi yang dilakukan dalam beberapa tahun terakhir telah menunjukkan bahwa melatonin memiliki peran imunomodulator. Penghambatan sintesis melatonin menurunkan sistem imun baik seluler dan sistem imun humoral pada tikus. Melatonin juga telah dapat melindungi sel prekursor hematopoietik dari efek toksik dari agen kemoterapi kanker. Pemberian melatonin telah terbukti melawan keadaan imunodefisiensi sekunder (Pandi-Perumal dkk., 2006).
Penurunan produksi sejumlah hormon yang berhubungan dengan penuaan, seperti melatonin, memiliki peran penting dalam memberikan kontribusi bagi imunodefisiensi terkait usia. Ketika mencapai usia 30-an hormon melatonin kadarnya mulai menurun. Akibat penurunan kadar melatonin, terjadi ketidakseimbangan ROS dan antioksidan endogen karena melatonin berfungsi sebagai antioksidan yang sangat kuat. Sebagai konsekuensinya, terjadi penurunan fungsi sel imun (Espino dkk., 2012).
l
Pemberian melatonin baik pada tikus normal maupun tikus immunocompromise terbukti menghasilkan respons antibodi yang tinggi baik pada penelitian in vitro dan in vivo. Pada proses penuaan terjadi kehilangan sel timus hingga atrofi timus baik secara struktural dan penurunan berat timus. Pemberian melatonin terbukti dapat mencegah atrofi timus sehingga dapat memperbaiki sistem imun. Involusi timus oleh melatonin dapat dicegah karena dapat mempertahankan jumlah sel-sel timus terhadap apoptosis serta peningkatan proliferasi sel timus (Espino dkk., 2012).
Melatonin telah terbukti menghambat produksi sitokin proinflamasi, menunjukkan indolamin yang dapat membantu untuk mengurangi peradangan akut dan kronis. Melatonin mampu mengurangi kadar TNF-α dan IL-1β dan meningkatkan IL-6 dan IL-10. Efek imunomodulator melatonin pada penuaan juga jelas dalam sistem saraf pusat (SSP) yaitu melatonin meningkatkan respons otak serta menghambat proses inflamasi pada otak yang diinduksi oleh LPS (Song dkk., 2015).
Kemampuan antioksidan melatonin yang poten serta produk metabolitnya berperan pada aspek anti apoptosis sel-sel imun terkait usia. Melatonin juga mampu menunda kerusakan yang disebabkan apoptosis di neutrofil dan limfosit tua akibat proses degeneratif dan stres oksidatif (Espino dkk., 2012).
Melatonin mampu berperan sebagai anti inflamasi dengan cara menekan respons radang dengan cara memblok signal NF-кB dan menghambat translokasi ke inti sel, menghambat pengikatan NF-кB subunit p50 dan mensupresi signal STAT-1.
Melatonin juga mampu menurunkan TLR-3 yang dimediasi oleh TNF-α dan ekspresi iNOS, menurunkan COX-2 serta menurunkan leukotrin yang dapat mempengaruhi
li
kemotaktis dan perlekatan neutrofil serta sel-sel radang yang lain Pada kasus asma, melalui aktifasi respetor melatonin pada CD4+, melatonin mampu menurunkan IgE, IL-4, dan IFN-γ (Carillo-Vicco dkk., 2013).
Menurut beberapa studi, ditemukan adanya peningkatan prevalensi penyakit autoimun pada musim dingin akibat meningkatnya sistem imum yang distimulasi oleh melatonin pada malam yang lebih panjang. Hal ini membuktikan adanya hubungan melatonin dan pengaruh waktu malam yang lebih panjang sebagai signal pada sistem imun. Pada orang dengan penyakit autoimun, ditemukan adanya kadar melatonin yang lebih tinggi pada malam hari (Pandi-Perumal dkk., 2006). Pada penelitian yang lain, disebutkan bahwa adanya penurunan sitokin proinflamasi pada pasien dengan SLE namun, belum dapat dipastikan apakah pemberian melatonin pada kondisi autoimun bermanfaat atau memberikan efek yang lebih buruk (Carrillo-Vico dkk., 2013).
Pada studi in vitro, pemberian glukokortikoid, mengubah fungsi dan fisiologis konsentrasi melatonin. Pemberian melatonin eksogen, ternyata mampu mengaktifasi reseptor melatonin pada sel-sel imun, terutama limfosit sehingga mengaktifkan sitokin-sitokin yang berperan dalam kontrol jumlah limfosit.
lii
Gambar 2.10 Efek Aktivasi Sistem Imun Oleh Melatonin (Szczepanik, 2007) Melatonin mampu merangsang sel APC, Sel T dan sel NK (gambar 2.10). Pada penelitian tersebut terbukti bahwa melatonin melalui reseptor di permukaan sel limfosit mampu merangsang pelepasan IFN-γ dan IL-2. CD4+, CD8+.. Sel APC yang terangsang akan mengeluarkan IL-2, TNF-β, memperkuat dan meningkatkan MHC-II makrofag secara autokrin maupun parakrin, memperkuat kemampuan fagositosis sel- sel fagosit dan merangsang IL-12. IL-12 juga akan memperkuat CD4+ dan meningkatkan kemampuan proliferasi sel T. Sel Th1 akan menghasilkan IFN-γ. Sel NK yang teraktivasi oleh melatonin juga menghasilkan IFN-γ yang penting dalam menigkatkan ekpresi MHC, meningkatkan fagositosis maktofag dan merangsang diferensiasi sel T dan sel B melalui aktifasi IL-6 dan IL-12. Pada monosit pemberian melatonin meningkatkan ekpresi IL-1, IL-6 dan IL-12). Inteleukin yang terinduksi oleh melatonin pada penelitian ini merupakan counterbalance imunosupression yang
liii
akibat rangsangan stres yang terjadi akibat imunodefisiensi sekunder (Kostoglou- Athanassiou, 2013).
Pada penelitian ekperimental transplantasi ovarium dan pankreas pada tikus, efek imunosupresif dari melatonin sangat terlihat dari adanya penghambatan langsung pada jumlah sel Th1 serta efek inhibisi sitokin yang produksi oleh sel Th1 dan peningkatan produksi IL-10. Pada kasus transplantasi melatonin mampu melindungi sel normal dan berfungsi sebagai anti apoptosis terhadap sel normal dengan melalui mekanisme antioksidan (Carrillo-Vico dkk., 2013).
Pada imunitas nonspesifik melatonin mampu menstimulasi aktivitas sel NK, sel CD4+ dan CD8+ melalui jalur IFN-γ meningkatkan kapasitas kemotaksis leukosit, dan meningkatkan kemampuan fagositosis makrofag serta meningkatkan ekspresi MHC II dan peningkatan produksi IL-1 dan TNF-α oleh makrofag. Melalui aktivasi IL-2 oleh melatonin, maka akan meningkatkan ekspresi TNF-α dalam hal ini yang berperan sebagai penginduksi molekul adhesi, sitokin, dan aktivasi neutrofil. Pada monosit, melatonin juga mampu memperkuat produksi IL-6 dan IL-12 pada keadaan suboptimal. Sehingga aktivasi IL-2 oleh melatonin memiliki peran penting sebagai immunostimulant (Carrillo-Vico dkk., 2013).
Pada imunitas spesifik, melatonin ternyata mampu meningkatkan proliferasi sel B dan sel T serta meningkatkan respons sel Th1 dan menurunkan sitokin yang dihasilkan oleh Th2 pada tikus tua. Melatonin meningkatkan produksi IL-2 dan IL-6 oleh limfosit dan serta meningkatkan ekspresi IL-2 dan IL-12 di makrofag (Carrillo- Vico dkk., 2013). Pada gambar 2.11 melatonin, dapat meningkatkan produksi IL-2
liv
melalui reseptor melatonin MT1 pada membran sel melalui penurunan aktivitas cAMP sehingga meningkatkan sekresi IL-2 serta melalui reseptor melatonin pada inti RZR/ROR yang juga akan meningkatkan IL-2 (Carrillo-Vico dkk., 2003)
Gambar 2.11 Melatonin Melalui Reseptor Membran dan Reseptor Inti Meningkatkan Ekspresi Sitokin IL-2 (Carrillo-Vico dkk., 2003)
lv
Gambar 2.12 Mekanisme Autokrin IL-2 pada Sel T (Boyman dan Jonathan Sprent 2012)
Seperti pada gambar 2.12, IL-2 yang dihasilkan oleh sel Th1, akan bekerja secara autokrin dan parakrin dan mengaktifkan jalur JAK-STAT, jalur MAPK, aktivasi jalur ERK dan ERK selanjutnya akan mengaktivasi produksi faktor-faktor transkripsi seperti NF-кB, AP-1 dan sitokin-sitokin yang lain. (Chiossone dkk, 2007).
Melatonin meningkatkan sistem imun tidak hanya pada kemampuan meningkatkan produksi sitokin, tapi juga pada aksi anti apoptosis dan antioksidan pada berbagai kondisi dan berbagai organ (Carrillo-Vicco, 2013). Melatonin memiliki kemampuan dalam meregulasi kematian sel baik anti apoptosis maupun proapoptosis (Da-Silva-Ferreira dkk, 2010). Pada timus, melatonin akan merangsang IL-2 (gambar
lvi
2.11) dan bekerja secara autokrin pada limfosit serta bekerja secara parakrin terhadap sel medula timus, pada sel timus juga terdapat resepor inti melatonin RORα untuk meningkatkan proliferasi sel timus dan mencegah atrofi involusi timus (Lynch dkk, 2009).
Pada kerusakan sel akibat ROS melatonin menurunkan kerusakan DNA dan menginhibisi pelepasan sitokrom c mitokondria dan menghambat caspase 3 (Zhang dkk., 2013). Melatonin mampu menghalangi proses caspase-9 dan caspase-3 yang dapat memodulasi kedua pembukaan permeabilitas mitokondria dan aktivasi protein Bax yang proapoptotik (Espino dkk., 2012).
Kadar melatonin yang rendah ditemukan pada orang dengan infeksi HIV. Pada penelitian yang melibatkan 77 orang terinfeksi HIV ditemukan kadar melatonin rendah, sel Th1 yang rendah serta IL-12 yang rendah. Pada studi in vivo, pemberian implan melatonin dapat meningkatkan sel Th2 (Pandi-Perumal dkk., 2006).
lvii BAB III
KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN