METODE PENELITIAN - KORELASI NILAI ABSOLUTE LYMPHOCYTE COUNT (ALC) DENGAN MORTALITAS PASIEN COV

METODE PENELITIAN

3.1. Jenis Penelitian dan Rancangan Penelitian

Jenis penelitian yang dilakukan merupakan penelitian observasional analitik dengan rancangan penelitian kohort retrospektif.

3.2. Variabel dan Definisi Operasional 3.2.1. Variabel Penelitian

3.2.1.1. Variabel Bebas

Variabel bebas dalam penelitian ini adalah nilai Absolute Lymphocytes Count (ALC).

3.2.1.2. Variabel Tergantung

Variabel tergantung dalam penelitian ini adalah mortalitas pasien COVID-19 yang dirawat inap.

3.2.2. Definisi Operasional 3.2.2.1. Nilai ALC

Nilai Absolute Lymphocyte Count (ALC) merupakan banyaknya jumlah limfosit yang ada dalam aliran darah yang dihitung dari perkalian antara jumlah limfosit (%) dengan jumlah leukosit (L). Data nilai ALC diambil dari rekam medis pasien COVID-19 yang diperiksa saat pertama kali masuk IGD di RSISA Semarang.

Skala: Rasio

3.2.2.2. Mortalitas Pasien

Mortalitas pasien merupakan kematian pasien COVID-19 yang dirawat inap di RSISA Semarang. Data Mortalitas didapatkan dari rekam medis di Rumah Sakit Islam Sultan Agung Semarang. Mortalitas pasien dikategorikan menjadi 2, yaitu: (1) ya atau (2) tidak.

Skala: Nominal

3.3. Populasi dan Sampel 3.3.1. Populasi Penelitian

3.3.1.1. Populasi Target

Pasien rawat inap di RSISA Semarang yang terkonfirmasi positif COVID-19 dari pemeriksaan PCR.

3.3.1.2. Populasi Terjangkau

Pasien COVID-19 yang diperiksa nilai ALC saat pertama kali masuk IGD di RSISA Semarang pada periode Mei - Juni 2021.

3.3.2. Sampel Penelitian

Sampel yang dimasukan dalam data penelitian adalah pasien COVID-19 yang dirawat di RSISA Semarang dan memenuhi kriteria inklusi dan kriteria eksklusi.

3.3.2.1. Kriteria Inklusi

1. Pasien COVID-19 dengan kriteria sedang - kritis.

2. Usia lebih dari 18 tahun.

3.3.2.2. Kriteria Ekslusi

1. Pasien dengan data rekam medis tidak lengkap.

2. Pasien rujukan yang sudah mendapatkan terapi.

3. Pasien yang memiliki kelainan hematologi.

4. Pasien yang memiliki riwayat keganasan.

5. Pasien dengan immunodeficiency dan autoimun.

6. Pasien yang menjalani radioterapi dan kemoterapi.

3.3.2.3. Besar Sampel

Populasi yang dipilih dan dimasukan dalam penelitian memenuhi kriteria sampel penelitian. Populasi diambil dengan metode non probability sampling dengan consecutive sampling menggunakan rumus analitik korelatif.

𝑛 = ( 𝑍𝛼 + 𝑍𝛽 0,5 ln1 + 𝑟

1 − 𝑟 )

+ 3

𝑛 = (1,960 + 0,842 0,5 ln1 + 033 1 − 0,33

)

+ 3

𝑛 = 70

Keterangan:

𝑛 = Jumlah sampel yang diperlukan 𝑍𝛼 = Deviat baku dari alpha (1,960) α = Kesalahan tipe 1 (0,05 = 5%) 𝑍𝛽 = Deviat baku dari beta (0,842) β = Kesalahan tipe 2 (0,2 = 20%)

ln = Eksponensial atau log dari bilangan natural

r = Koefisien korelasi minimal yang dianggap bermakna (0,33)

Berdasarkan hasil perhitungan, maka besar sampel penelitian ini minimal sebanyak 70 sampel.

3.4. Instrumen dan Bahan Penelitian 3.4.1. Instrumen Penelitian

Instrumen pada penelitian ini adalah rekam medis pasien rawat inap yang terkonfirmasi COVID-19 di RSISA Semarang pada periode Mei - Juni 2021.

3.4.2. Bahan Penelitian

Bahan penelitian yang digunakan berupa data hasil pemeriksaan nilai ALC pasien rawat inap yang terkonfirmasi COVID-19 di RSISA Semarang pada periode Mei - Juni 2021 yang diambil dari rekam medis.

3.5. Cara Penelitian

1. Mengajukan surat permohonan penelitian dan ethical clearence di RSISA.

2. Mendata sampel pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.

3. Mengumpulkan data rekam medis yang diperlukan untuk penelitian.

4. Mencatat data hasil pemeriksaan nilai ALC di Rumah Sakit Islam Sultan Agung Semarang.

5. Menganalisis besar korelasi nilai ALC dengan mortalitas pasien berupa sembuh maupun meninggal pada pasien COVID-19 yang dirawat inap di Rumah Sakit Islam Sultan Agung Semarang.

3.6. Tempat dan Waktu Penelitian 3.6.1. Tempat

Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung dan di Rumah Sakit Islam Sultan Agung Semarang.

3.6.2. Waktu

Bulan Februari 2022.

3.7. Alur Penelitian

Gambar 3.1. Alur Penelitian Pasien COVID-19 yang dirawat

inap di rumah Sakit Islam Sultan Agung Semarang

Memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi

Mencatat data mortalitas dan nilai ALC

Mengumpulkan data rekam medis

Analisis data

3.8. Analisis Hasil

Data yang diperoleh ditabulasi dengan Microsoft Excel dan dianalisis menggunakan program komputer SPSS (Versi 22/Windows). Karakteristik sampel berupa usia ditampilkan dalam rerata dan jenis kelamin ditampilkan dalam frekuensi dan presentase. Data yang diperoleh dianalisis menggunakan uji korelasi Spearman untuk mengetahui korelasi antar variabel. Hasil uji statistik tersebut didapatkan hasil (p<0,001), yaitu terdapat korelasi antara nilai Absolute Lymphocyte Count (ALC) dengan mortalitas pasien COVID-19 yang dirawat inap di Rumah Sakit Islam Sultan Agung Semarang. Nilai r diinterpretasikan sebagai berikut:

Tabel 3.1. Rentang Nilai r

RENTANG NILAI r INTERPRETASI

0,000 – <0,2 Sangat lemah

0,20 – <0,4 Lemah

0,40 – <0,6 Cukup

0,60 – <0,8 Kuat

0,80 – 1,00 Sangat kuat

(Dahlan, 2013)

26 BAB IV

HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN

4.1. Hasil Penelitian

4.1.1. Karakteristik Subjek Penelitian

Subjek penelitian pada penelitian ini sebanyak 90 orang. Data penelitian diperoleh melalui pencatatan langsung data dari rekam medis. Karakteristik pasien rawat inap COVID-19 meliputi usia, jenis kelamin, lama perawatan, gejala, onset gejala, komorbid dan hasil radiologi. Pasien yang meninggal memiliki usia yang secara signifikan lebih tua dan memiliki onset gejala yang lebih lama. Total 67 pasien yang sembuh diantaranya 33 pasien dengan jenis kelamin laki-laki (49,3%) dan perempuan 34 pasien (50,7%). Gejala yang paling banyak dikeluhkan pada kelompok pasien meninggal adalah sesak napas (82,6%). Gejala batuk (71,6%) dan demam (44,8%) menjadi gejala yang sering dikelukan pasien yang sembuh.

Komorbid pada pasien yang meninggal paling banyak adalah hipertensi (37,3%) sedangkan pasien yang meninggal paling banyak memiliki komorbid diabetes melitus (52,2%). Karakteristik lainnya dari subjek penelitian ini ditunjukan pada tabel 4.1.

Tabel 4.1. Karakteristik Subjek Penelitian Variabel Sembuh

(n = 67)

Meninggal (n = 23)

Nilai p Usia (tahun) 47,7 ± 14,6 54,1 ± 7,5 0,009^t Jenis Kelamin

Laki-laki 33 (49,3%) 12 (52,2%) 0,809^c

Perempuan 34 (50,7%) 11 (47,8%)

Lama Perawatan (hari)

11 (4-29) 5 (1-23) 0,001^m Gejala

Demam 30 (44,8%) 9 (39,1%) 0,637^c

Batuk 48 (71,6%) 15 (69,6%) 0,85^c

Sesak Napas 27 (40,3%) 19 (82,6%) < 0,001^c Onset Gejala (hari) 4 (2-11) 10 (3-15) 0,001^m Komorbid

Diabetes 22 (32,8%) 12 (52,2%) 0,099^c

Hipertensi 25 (37,3%) 7 (30,4%) 0,552^c

Penyakit Jantung 5 (7,5%) 1 (4,3%) 1,000^f

Asma 1 (1,5%) 0 (0,0%) 1,000^f

Penyakit Ginjal 2 (3,0%) 3 (13,0%) 0,103^f Hasil Radiologi

Bronkopneumonia bilateral

67 (100,0%) 23 (100,0%) - Keterangan: ^t = independent sample T test; ^m = Mann Whitney; ^c = Chi square; ^f = Fisher

4.1.2. Gambaran Nilai ALC

Rata-rata nilai ALC pada 23 pasien meninggal adalah 994,8 ± 454,8 sedangkan rata-rata nilai ALC pada 67 pasien sembuh lebih tinggi yaitu 1779,6 ± 849,7. Median nilai ALC pada pasien sembuh adalah sebesar 1.660 (210-4.380) sedangkan pada pasien meninggal adalah sebesar 870 (380-1.760) seperti terlihat pada tabel 4.2.

Median nilai ALC ditampilkan karena sebaran data dalam penelitian ini tidak homogen, sedangkan mean nilai ALC ditampilkan untuk menjawab tujuan khusus penelitian ini, yaitu untuk mengetahui

gambaran nilai ALC pada pasien yang rawat inap di Rumah Sakit Islam Sultan Agung Semarang.

Tabel 4.2. Gambaran Nilai ALC

Kelompok Sembuh

(n = 67)

Meninggal (n = 23) Mean Nilai ALC 1779,6 ± 849,7 994,8 ± 454,8 Median Nilai ALC 1.660 (210-4.380) 870 (380-1.760)

4.1.3. Korelasi Nilai ALC dengan Mortalitas Pasien COVID-19

Hasil analisis uji Spearman menunjukan bahwa nilai ALC pada kelompok meninggal mempunyai perbedaan bermakna dengan kelompok sembuh (p<0,001). Hal ini berarti terdapat korelasi antara nilai ALC dengan mortalitas pasien COVID-19 yang dirawat inap di Rumah Sakit Islam Sultan Agung Semarang. Korelasi antara nilai ALC dengan mortalitas pasien COVID-19 termasuk dalam kategori cukup (r= -0,465) yang dapat dilihat pada tabel 4.3.

Tabel 4.3. Korelasi Antara Nilai ALC dengan Mortalitas Pasien Variabel Sembuh

(n = 67)

Meninggal (n = 23)

Nilai p Nilai r Nilai ALC 1.660

(210-4.380)

870 (380-1.760)

< 0,001 -0,465

4.2. Pembahasan

Hasil penelitian menunjukan bahwa pasien yang meninggal terjadi pada kelompok usia yang lebih tua, memiliki durasi rawat inap yang lebih singkat, lebih sedikit mengalami gejala penyerta dan memiliki onset gejala yang lebih lama. Hal ini dapat diartikan bahwa pada penelitian ini jenis kelamin, gejala demam, gejala batuk, komorbid diabetes, komorbid hipertensi, komorbid penyakit jantung, komorbid asma, komorbid penyakit

ginjal, dan hasil radiologi bukan merupakan faktor yang mempengaruhi mortalitas pasien COVID-19. Sementara itu, usia, lama perawatan, sesak napas dan onset gejala merupakan faktor yang mempengaruhi mortalitas pasien COVID-19. Hasil radiologi dalam penelitian ini tidak dapat dianalisis karena seluruh sampel penelitian mengalami bronkopneumonia bilateral, sehingga antara kelompok pasien yang meninggal dan kelompok pasien yang sembuh tidak dapat diketahui apakah terdapat perbedaan yang signifikan atau tidak.

Hasil penelitian menunjukan karakteristik mortalitas pasien COVID- 19 yang dirawat inap mempunyai usia lebih tua. Hal tersebut sejalan dengan temuan Bonanad (2020) bahwa orang dengan usia lebih dari 60 tahun memiliki resiko meninggal 6 kali lebih tinggi daripada usia muda <20 tahun (Bonanad et al., 2020). Keadaan tersebut terjadi karena lansia memiliki ketahanan yang lebih rendah dalam melawan SARS-CoV-2. Kelompok lansia tidak mampu menghasilkan limfosit yang baik untuk sistem imun.

Ketika sel antibodi dihasilkan, durasi respon kelompok lansia tidak efektif dan lebih singkat dibandingkan sel yang ditemukan pada kelompok dewasa muda. Jumlah CD8 yang berfungsi untuk mengenali dan merusak sel abnormal pada lansia juga mengalami penurunan sejalan dengan bertambahnya usia. Kelompok usia lebih dari 70 tahun cenderung menghasilkan autoantibodi atau antibodi yang melawan antigennya sendiri.

Hilangnya efektifitas system imun pada orang tua disebabkan oleh perubahan kompartemen sel T (Hutasuhut, 2006).

Sebuah penelitian dengan desain retrospektif yang melibatkan 123 pasien di Cina menunjukan bahwa hasil penelitian tersebut mendapati bahwa gejala demam (p=0,428) dan batuk (p=0,077) tidak berhubungan dengan outcome pasien COVID. Penyakit penyerta seperti diabetes, asma dan penyakit ginjal juga tidak berhubungan dengan outcome pasien COVID- 19 (p=0,991, p=0,407 dan p=0,195) (Wang, 2020). Penelitian ini menunjukan bahwa pada pasien yang meninggal sebagian besar memiliki riwayat komorbid diabetes (52,3%) dan hipertensi (30,4%).

Dari hasil penelitian di atas, terlihat bahwa karakteristik subjek penelitian dengan mortalitas pasien COVID-19 mempunyai hasil yang bervariasi pada berbagai penelitian yang dilakukan. Hasil yang bervariasi dapat dipengaruhi oleh berbagai faktor perancu yang tidak dapat disesuaikan tiap penelitian. Adanya variasi ini dapat disebabkan karena faktor virus yang bermutasi, respon tubuh host yang berbeda tiap individunya dan berbagai kondisi lingkungan tiap dilakukannya penelitian.

Hasil analisis statistik tersebut menunjukkan bahwa terdapat korelasi antara nilai ALC dengan mortalitas pasien COVID-19 yang dirawat inap di Rumah Sakit Islam Sultan Agung Semarang (p < 0,001). Korelasi antara nilai ALC dengan mortalitas pasien COVID-19 termasuk dalam kategori cukup. Artinya, semakin rendah nilai ALC, kemungkinan mortalitas akan semakin tinggi.

Hasil penelitian ini sejalan dengan penelitian Zafar (2021) di Inggris yang menunjukkan nilai ALC mempunyai korelasi yang bermakna dengan

mortalitas pasien COVID-19 dengan korelasi yang cukup (p < 0,001) (Zafar et al., 2021). Nilai ALC adalah perkalian antara jumlah limfosit (%) dengan jumlah leukosit dalam 1 L darah (Zhao et al., 2020). Immonodefisiensi menjadi faktor yang mempengaruhi nilai ALC karena dapat mengakibatkan kerentanan terhadap berbagai infeksi (Aguilar et al., 2014). Studi epidemiologis menunjukkan bahwa komplikasi COVID-19 seperti ARDS maupun kegagalan multiorgan umumnya bersamaan dengan peningkatan sitokin proinflamasi serum seperti, interleukin (IL)-2R, IL-6, IL-10, IL-8, dan tumor necrosis factor (TNF) serta biomarker peradangan lainnya seperti c-reactive protein (CRP) sehingga terapi yang diberikan terhadap pasien COVID-19 adalah immunosupresan (Xie et al., 2021). Nilai ALC dibawah 1.183 sel/μL menjadi penanda prognosis yang buruk bagi pasien COVID-19 (Padmaprakash et al., 2021). Penurunan nilai ALC pada pasien COVID-19 terkait beberapa mekanisme. Badai sitokin kemungkinan merupakan faktor kunci di balik terjadinya limfopenia. Kadar sitokin pro-inflamasi dalam serum seperti TNF-α dan IL-6 berkorelasi erat dengan limfopenia, sementara pasien yang pulih menunjukkan kadar sitokin tersebut mendekati normal. Studi otopsi pada organ limfoid yang dikumpulkan dari beberapa pasien yang meninggal karena penyakit ini mengungkapkan kematian limfosit dalam jumlah besar disebabkan inflamasi masif (ditandai dengan kadar IL-6 yang tinggi) (Mazzoni et al., 2020).

Hasil penelitian ini sejalan dengan penelitian yang dilakukan oleh Wagner (2020) di Amerika Serikat. Penelitian dengan desain kohort yang

melibatkan 57 orang pasien COVID-19 tersebut bertujuan untuk mengetahui apakah limfositopenia dapat digunakan sebagai penanda laboratoris untuk menentukan prognosis pasien COVID-19. Hasil penelitian tersebut mendapatkan bahwa pasien yang mengalami limfositopenia (< 1.000 sel/μL) akan memiliki kemungkinan 3,4 kali lipat lebih besar untuk menjalani rawat inap di ICU (p = 0,01) (Wagner et al., 2020). Meskipun terdapat perbedaan dalam prognosis yang dimaksud, tetapi penelitian Wagner dan penelitian yang telah dilakukan oleh peneliti lainnya sama-sama menunjukkan bahwa pasien dengan nilai ALC lebih rendah akan memiliki prognosis yang lebih buruk.

Penelitian Padmaprakash (2021) di India dengan desain kohort yang melibatkan 328 orang pasien COVID-19 mendapatkan bahwa pasien COVID-19 derajat berat (termasuk yang mengalami kematian) memiliki nilai ALC yang secara signifikan lebih rendah (p < 0,05). Penelitian tersebut bahkan berhasil menentukan nilai cut off sebesar 1.183 sel/μL sebagai penanda prognosis yang buruk bagi pasien COVID-19 (Padmaprakash et al., 2021).

Infeksi COVID-19 dapat menyebabkan kelelahan sel limfosit T karena ditingkatkannya ekspresi dari protein programmed cell death 1 (PD-1) dan T-domain Musin 3 (TIM-3) yang merupakan penanda kelelahan sel limfosit T (Diao et al., 2020). Penelitian yang dilakukan secara in vitro SARS-CoV- 2 dapat menginfeksi dua cell line limfosit T manusia (MT-2 dan A3.01) dengan tingkat mRNA ACE2 yang sangat rendah. Namun, virus tidak dapat

bereplikasi di dalam sel yang terinfeksi tersebut (Leng et al., 2020).

Beberapa gen yang terlibat dalam aktivasi dan fungsi sel limfosit T (seperti MAP2K7 dan SOS1) diturunkan regulasinya dalam sel limfosit T pasien COVID-19 derajat berat. Ekspresi sebagian besar gen ini kembali ke tingkat normal setelah pemulihan (Romera-Liebana et al., 2020). Pada kasus pasien COVID-19 yang parah, jumlah sel yang mensekresi antibodi lebih tinggi daripada kasus ringan (Woodruff et al., 2020). Demikian pula, titer antibodi spesifik virus yang lebih tinggi justru berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit (Ni et al., 2020). Hal ini menunjukkan bahwa pasien dengan COVID-19 parah dengan jumlah antibodi tinggi mungkin tidak menunjukan respons antibodi penetralisir yang sesuai, sedangkan pasien yang pulih dari COVID-19 mungkin memiliki antibodi penetralisir yang dominan.

Penelitian ini memiliki keterbatasan yaitu, penelitian ini hanya membahas mortalitas pasien COVID-19 tanpa memperhitungan derajat COVID-19. Pada penelitian ini juga tidak mempertimbangkan untuk mempersempit batasan rentang usia.

34 BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

5.1. Kesimpulan

1. Terdapat korelasi antara nilai Absolute Lymphocyte Count (ALC) dengan mortalitas pasien COVID-19 yang dirawat inap di Rumah Sakit Islam Sultan Agung Semarang (p < 0,001).

2. Sebanyak 25,56% pasien COVID-19 yang dirawat inap di Rumah Sakit Islam Sultan Agung Semarang pada penelitian ini dinyatakan meninggal.

3. Kekuatan korelasi antara nilai Absolute Lymphocyte Count (ALC) dengan mortalitas pasien COVID-19 yang dirawat inap di Rumah Sakit Islam Sultan Agung Semarang termasuk dalam kategori yang cukup (r = -0,465).

5.2. Saran

Penelitian selanjutnya mempertimbangkan batasan rentang usia dan derajat keparahan yang dapat mempengaruhi nilai ALC.

DAFTAR PUSTAKA

Aguilar, C., Malphettes, M., Donadieu, J., Chandesris, O., Coignard-Biehler, H., Catherinot, E., Pellier, I., Stephan, J. L., Le Moing, V., Barlogis, V., Suarez, F., Gérart, S., Lanternier, F., Jaccard, A., Consigny, P. H., Moulin, F., Launay, O., Lecuit, M., Hermine, O., Oksenhendler, E., … Lortholary, O. (2014). Prevention of infections during primary immunodeficiency. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 59(10), 1462–1470.

https://doi.org/10.1093/cid/ciu646

Azab, B., Camacho-Rivera, M., & Taioli, E. (2014). Average values and racial differences of neutrophil lymphocyte ratio among a nationally representative sample of United States subjects. PloS one, 9(11), e112361. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0112361

Beldi-Ferchiou, A., & Caillat-Zucman, S. (2017). Control of NK Cell Activation by Immune Checkpoint Molecules. International journal of molecular sciences, 18(10), 2129. https://doi.org/10.3390/ijms18102129

Chen, L., Zhao, J., Peng, J., Li, X., Deng, X., Geng, Z., Shen, Z., Guo, F., Zhang, Q., Jin, Y., Wang, L., & Wang, S. (2020). Detection of SARS-CoV-2 in saliva and characterization of oral symptoms in COVID-19 patients. Cell proliferation, 53(12), e12923. https://doi.org/10.1111/cpr.12923

Diao, B., Wang, C., Tan, Y., Chen, X., Liu, Y., Ning, L., Chen, L., Li, M., Liu, Y., Wang, G., Yuan, Z., Feng, Z., Zhang, Y., Wu, Y., & Chen, Y. (2020).

Reduction and Functional Exhaustion of T Cells in Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Frontiers in immunology, 11, 827. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00827

Di Gennaro, F., Pizzol, D., Marotta, C., Antunes, M., Racalbuto, V., Veronese, N.,

& Smith, L. (2020). Coronavirus Diseases (COVID-19) Current Status and Future Perspectives: A Narrative Review. International journal of environmental research and public health, 17(8), 2690.

https://doi.org/10.3390/ijerph17082690

Domingo, J. L., Marquès, M., & Rovira, J. (2020). Influence of airborne transmission of SARS-CoV-2 on COVID-19 pandemic. A review.

Environmental research, 188, 109861.

https://doi.org/10.1016/j.envres.2020.109861

Du, L., He, Y., Zhou, Y., Liu, S., Zheng, B.-J., & Jiang, S. (2009). The spike protein of SARS-CoV - a target for vaccine and therapeutic development.

Nature Reviews Microbiology, 7(3), 226–236. doi:10.1038/nrmicro2090

Fan, B. E., Chong, V., Chan, S., Lim, G. H., Lim, K., Tan, G. B., Mucheli, S. S., Kuperan, P., & Ong, K. H. (2020). Hematologic parameters in patients with COVID-19 infection. American journal of hematology, 95(6), E131–E134. https://doi.org/10.1002/ajh.25774

Guan, W. J., Ni, Z. Y., Hu, Y., Liang, W. H., Ou, C. Q., He, J. X., ... & Zhong, N.

S. (2020). Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China.

New England journal of medicine, 382(18), 1708-1720.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., Zhang, L., Fan, G., Xu, J., Gu, X., Cheng, Z., Yu, T., Xia, J., Wei, Y., Wu, W., Xie, X., Yin, W., Li, H., Liu, M., Xiao, Y., … Cao, B. (2020). Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet (London, England), 395(10223), 497–506. https://doi.org/10.1016/S0140- 67362030183-5

Hutasuhut, Fatmah. (2006). RESPONS IMUNITAS YANG RENDAH PADA TUBUH MANUSIA USIA LANJUT. Seri Kesehatan (Health Series);

Vol 10, No 1 (2006): Juni. 10.

Kim, J. S., Lee, J. Y., Yang, J. W., Lee, K. H., Effenberger, M., Szpirt, W., Kronbichler, A., & Shin, J. I. (2021). Immunopathogenesis and treatment of cytokine storm in COVID-19. Theranostics, 11(1), 316–329.

https://doi.org/10.7150/thno.49713

Kim, L., Whitaker, M., O'Halloran, A., Kambhampati, A., Chai, S. J., Reingold, A., Armistead, I., Kawasaki, B., Meek, J., Yousey-Hindes, K., Anderson, E. J., Openo, K. P., Weigel, A., Ryan, P., Monroe, M. L., Fox, K., Kim, S., Lynfield, R., Bye, E., Shrum Davis, S., … COVID-NET Surveillance Team (2020). Hospitalization Rates and Characteristics of Children Aged

<18 Years Hospitalized with Laboratory-Confirmed COVID-19 - COVID-NET, 14 States, March 1-July 25, 2020. MMWR. Morbidity and

mortality weekly report, 69(32), 1081–1088.

https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6932e3

Kumar, M., & Al Khodor, S. (2020). Pathophysiology and treatment strategies for COVID-19. Journal of translational medicine, 18(1), 353.

Lapostolle, F., Schneider, E., Vianu, I., Dollet, G., Roche, B., Berdah, J., Michel, J., Goix, L., Chanzy, E., Petrovic, T., & Adnet, F. (2020). Clinical features of 1487 COVID-19 patients with outpatient management in the Greater Paris: the COVID-call study. Internal and emergency medicine, 15(5), 813–817. https://doi.org/10.1007/s11739-020-02379-z

LaRosa, D. F. and Orange, J. S. (2008) ‘1. Lymphocytes’, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 121(2 SUPPL. 2), pp. 364–369. doi:

10.1016/j.jaci.2007.06.016.

Leng, Z. et al. (2020) ‘Transplantation of ACE2- Mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with covid-19 pneumonia’, Aging and Disease, 11(2). doi: 10.14336/AD.2020.0228.

Mao, L., Jin, H., Wang, M., Hu, Y., Chen, S., He, Q., Chang, J., Hong, C., Zhou, Y., Wang, D., Miao, X., Li, Y., & Hu, B. (2020). Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients with Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA neurology, 77(6), 683–690.

https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.1127

Mazzoni, A. et al. (2020) ‘Impaired immune cell cytotoxicity in severe COVID- 19 is IL-6 dependent’, Journal of Clinical Investigation, 130(9). doi:

10.1172/JCI138554.

McCusker, C., & Warrington, R. (2011). Primary immunodeficiency. Allergy, asthma, and clinical immunology : official journal of the Canadian Society of Allergy and Clinical Immunology, 7 Suppl 1(Suppl 1), S11.

https://doi.org/10.1186/1710-1492-7-S1-S11

Moore, J. B., & June, C. H. (2020). Cytokine release syndrome in severe COVID- 19. Science (New York, N.Y.), 368(6490), 473–474.

Moraes-Pinto, M. I., Ono, E., Santos-Valente, E. C., Almeida, L. C., Andrade, P.

R., Dinelli, M. I., Santos, A. M., & Salomão, R. (2014). Lymphocyte subsets in human immunodeficiency virus-unexposed Brazilian individuals from birth to adulthood. Memorias do Instituto Oswaldo Cruz, 109(8), 989–998. https://doi.org/10.1590/0074-0276140182

Ni, L. et al. (2020) ‘Detection of SARS-CoV-2-Specific Humoral and Cellular Immunity in COVID-19 Convalescent Individuals’, Immunity, 52(6). doi:

10.1016/j.immuni.2020.04.023.

Padmaprakash, K., Ashta, K. K., Raman, N., Vardhan, V., Thareja, S., Muthukrishnan, J., Rajmohan, K., Dubey, S., Nauhwaar, D., Kumar, A.

and Basavaraj, P. (2021) ‘Prognostic significance of absolute lymphocyte count, absolute neutrophil count, and neutrophil-to-lymphocyte ratio in COVID-19’, Journal of Marine Medical Society, 23(2), p. 159. doi:

10.4103/JMMS.JMMS_3_21.

Romera-Liebana, L., Orfila, F., Segura, J. M., Real, J., Fabra, M. L., Möller, M., Lancho, S., Ramirez, A. and Marti, N. (2020) ‘Down-regulated gene expression spectrum and immune responses changed during the disease progression in COVID-19 patients’, Clinical Infectious Diseases.

Rothan, H. A., & Byrareddy, S. N. (2020). The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19) outbreak. Journal of autoimmunity, 109, 102433. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2020.102433

Sopiyudin Dahlan, M. (2013) ‘Besar Sampel dan Cara Pengambilan Sampel dalam Penelitian Kedokteran dan Kesehatan’, Salemba Medika. ISBN:

9786028570367.

Sultana, G. S., Haque, S. A., Sultana, T., Rahman, Q., & Ahmed, A. N. (2011).

Role of red cell distribution width (RDW) in the detection of iron deficiency anaemia in pregnancy within the first 20 weeks of gestation.

Bangladesh Medical Research Council bulletin, 37(3), 102–105.

https://doi.org/10.3329/bmrcb.v37i3.9122

Wang, W., Zhao, Z., Liu, X., Liu, G., Xie, D., Xu, Z., Zhao, J., & Zhang, J.

(2020). Clinical features and potential risk factors for discerning the critical cases and predicting the outcome of patients with COVID-19.

Journal of clinical laboratory analysis, 34(10), e23547.

https://doi.org/10.1002/jcla.23547

Wagner, J., DuPont, A., Larson, S., Cash, B., & Farooq, A. (2020). Absolute lymphocyte count is a prognostic marker in Covid-19: A retrospective cohort review. International journal of laboratory hematology, 42(6), 761–765. doi: 10.1111/IJLH.13288.

Woodruff, M. et al. (2020) ‘Critically ill SARS-CoV-2 patients display lupus-like hallmarks of extrafollicular B cell activation.’, medRxiv : the preprint server for health sciences.

Yang, L., Jin, J., Luo, W., Gan, Y., Chen, B. and Li, W. (2020) ‘Risk factors for predicting mortality of COVID-19 patients: A systematic review and meta-analysis’, PLOS ONE, 15(11), p. e0243124. doi:

10.1371/JOURNAL.PONE.0243124.

Yang, S., Lee, G. W., Chen, C. M., Wu, C. C., & Yu, K. P. (2007). The size and concentration of droplets generated by coughing in human subjects.

Journal of aerosol medicine: the official journal of the International Society for Aerosols in Medicine, 20(4), 484–494.

https://doi.org/10.1089/jam.2007.0610

Zafar, Mansoor et al. (2021) ‘A Retrospective Observational Study: Is Absolute Lymphocyte Count a Prognostic Marker in COVID-19?’, Cureus, 13(7).

doi: 10.7759/CUREUS.16554.

Zhao, Q., Meng, M., Kumar, R., Wu, Y., Huang, J., Deng, Y., Weng, Z., & Yang, L. (2020). Lymphopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A systemic review and meta-analysis.

International journal of infectious diseases : IJID : official publication of the International Society for Infectious Diseases, 96, 131–135.

https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.04.086

Dalam dokumen KORELASI NILAI ABSOLUTE LYMPHOCYTE COUNT (ALC) DENGAN MORTALITAS PASIEN COVID-19 (Halaman 33-40)