PELURU LATIHAN ACOG DI
Pedoman Penatalaksanaan Klinis untuk Dokter Spesialis Obstetri-Ginekologi
Nbanyak189, Jsebuah Nuary2018 (Menggantikan Buletin Latihan 153, September 2015)
Komite Praktek Obstetri—Buletin Praktik ini dikembangkan oleh Komite Buletin Praktik American College of Obstetricians and Gynecologists—
Obstetri bekerja sama dengan Susan M. Ramin, MD.
Mual dan Muntah Saat Hamil
Mual dan muntah saat hamil merupakan kondisi umum yang mempengaruhi kesehatan ibu hamil dan janinnya. Hal ini dapat menurunkan kualitas hidup perempuan dan juga memberikan kontribusi signifikan terhadap biaya perawatan kesehatan dan hilangnya waktu kerja (1,2). Karena mual di pagi hari sering terjadi pada awal kehamilan, timbulnya mual dan muntah pada kehamilan dapat diminimalkan oleh dokter kandungan, penyedia layanan kebidanan lainnya, dan wanita hamil, sehingga tidak diobati (1). Selain itu, beberapa perempuan tidak mencari pengobatan karena kekhawatiran tentang keamanan obat (3). Ketika mual dan muntah selama kehamilan berlanjut, gejalanya akan semakin sulit dikendalikan. Perawatan pada tahap awal dapat mencegah komplikasi yang lebih serius, termasuk rawat inap (4). Perawatan yang aman dan efektif tersedia untuk kasus yang lebih parah, dan kasus mual dan muntah ringan saat hamil dapat diatasi dengan perubahan gaya hidup dan pola makan. Persepsi wanita mengenai tingkat keparahan gejalanya memainkan peran penting dalam keputusan apakah, kapan, dan bagaimana menangani mual dan muntah pada kehamilan.
Mual dan muntah pada kehamilan harus dibedakan dengan mual dan muntah yang berhubungan dengan penyebab lain. Tujuan dari dokumen ini adalah untuk meninjau bukti terbaik yang tersedia tentang diagnosis dan penatalaksanaan mual dan muntah pada kehamilan.
Latar belakang
indeks PUQE dikaitkan dengan pengukuran kualitas hidup, yang menunjukkan kegunaan klinis dari indeks tersebut (Tabel 1) (8).Persepsi wanita mengenai tingkat keparahan gejalanya, keinginannya untuk berobat, dan potensi efek pengobatan pada janinnya, semuanya mempengaruhi pengambilan keputusan klinis. Pengobatan dini mual dan muntah pada kehamilan mungkin bermanfaat untuk mencegah perkembangan menjadi hiperemesis gravidarum.
Tidak ada definisi tunggal yang diterima mengenai hiperemesis gravidarum. Ini adalah diagnosis klinis eksklusi berdasarkan gambaran khas tanpa adanya penyakit lain yang dapat menjelaskan temuan tersebut (9). Kriteria yang paling sering dikutip meliputi muntah terus-menerus yang tidak berhubungan dengan penyebab lain, ukuran kelaparan akut (biasanya ketonuria besar), dan beberapa ukuran penurunan berat badan, paling sering setidaknya 5% dari berat badan sebelum hamil (10). Kelainan elektrolit, tiroid, dan hati juga mungkin ada. Dari perspektif epidemiologi, hiperemesis gravidarum tampaknya merupakan ujung ekstrim dari spektrum mual dan muntah pada kehamilan (11 ). Angka kejadian hiperemesis gravidarum adalah
Definisi dan Insiden
Mual dan muntah pada kehamilan merupakan kondisi umum dengan tingkat prevalensi mual sebesar 50-80% dan muntah serta muntah sebesar 50% (5). Kekambuhan mual dan muntah pada kehamilan berikutnya berkisar antara 15–
81% (6). Sebuah penelitian mencoba mengkategorikan mual dan muntah pada kehamilan berdasarkan tingkat
keparahannya dengan menilai durasi mual dan muntah setiap hari (dari kurang dari 1 jam pada kasus ringan hingga lebih dari 6 jam pada kasus parah) dan jumlah muntah dan muntah. per hari (hingga dua kali untuk mual dan muntah ringan dan sedang pada kehamilan dan lebih dari lima kali pada kasus yang parah) (1). Namun, kategori-kategori ini tidak dibandingkan dengan ukuran kualitas hidup. Indeks keparahan mual dan muntah kehamilan yang dipublikasikan dan tervalidasi yang dikenal sebagai kuantifikasi unik emesis dan mual kehamilan risiko ibu (PUQE) menilai tingkat keparahan mual dan muntah kehamilan selama trimester pertama (7). Skor dari
Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.com
Tabel 1.Modifikasi Kehamilan-Kuantifikasi Unik Emesis dan Mual-
Lingkarilah jawaban yang paling sesuai dengan keadaan Anda sejak awal kehamilan Anda.
1. Rata-rata dalam sehari, berapa lama Anda merasa mual atau sakit perut?
Sama sekali tidak
(1)
1 jam atau kurang
(2)
2–3 jam
(3)
4–6 jam
(4)
Lebih dari 6 jam
(5)
2. Rata-rata dalam sehari berapa kali anda muntah atau muntah?
7 kali atau lebih
(5)
5–6 kali (4)
3–4 kali (3)
1–2 kali (2)
Saya tidak muntah
(1)
3. Rata-rata dalam sehari, berapa kali Anda mengalami muntah-muntah atau muntah-muntah tanpa membawa apa-apa?
Tidak ada
(1)
1–2 kali (2)
3–4 kali (3)
5–6 kali (4)
7 kali atau lebih
(5)
Skor total (jumlah balasan ke 1, 2, dan 3): NVP ringan, 6 atau kurang; NVP sedang, 7–12; NVP parah, 13 atau lebih.
Singkatan: NVP, mual atau muntah kehamilan.
Dicetak ulang dari Lacasse A, Rey E, Ferreira E, Morin C, Berard A. Validitas indeks penilaian Kuantifikasi Emesis dan Mual (PUQE) Kehamilan-Unik yang dimodifikasi untuk menilai tingkat keparahan mual dan muntah kehamilan.Am J Obstet Ginekol 2008;198:71.e1–7.
sekitar 0,3–3% kehamilan (5). Insiden yang dilaporkan bervariasi karena kriteria diagnostik yang berbeda dan variasi etnis dalam populasi penelitian. Hiperemesis gravidarum adalah indikasi paling umum untuk masuk rumah sakit pada awal kehamilan dan merupakan alasan paling umum untuk rawat inap selama kehamilan setelah persalinan prematur (12,13).
mengalami mual dan muntah pada kehamilan. Pemeriksaan neurologis yang abnormal menunjukkan kelainan neurologis primer sebagai penyebab mual dan muntah, meskipun jarang ditemukan sebagai akibat dari mual dan muntah berat pada kehamilan (misalnya, ensefalopati defisiensi tiamin atau mielinolisis pontine sentral). Meskipun hipertiroidisme biokimia dapat terlihat pada hiperemesis gravidarum, gondok yang teraba bukan disebabkan oleh mual dan muntah pada kehamilan. Jika terdapat penyakit gondok, penyakit tiroid primer harus dicurigai. Temuan bahwa tidak ada riwayat penyakit tiroid sebelumnya, tidak ada bukti penyakit Graves (seperti gondok), dan penyakit yang sembuh sendiri dengan gejala emesis, mendukung diagnosis tirotoksikosis transien gestasional dan tes tiroid rutin tidak diperlukan (16, 17). Namun, pada pasien dengan hiperemesis gravidarum yang menjalani tes fungsi tiroid, hasilnya mungkin menunjukkan hipertiroksinemia atau tirotoksikosis transien gestasional. Hal ini umumnya terbatas pada paruh pertama kehamilan dan dapat ditandai dengan peningkatan T4 bebas dan penekanan hormon perangsang tiroid serum. Penatalaksanaan yang tepat pada tes tiroid ibu yang abnormal akibat tirotoksikosis transien gestasional, atau hiperemesis gravidarum, atau keduanya, mencakup terapi suportif, dan obat antitiroid tidak dianjurkan (18).
Perbedaan diagnosa
Waktu timbulnya mual dan muntah sangatlah penting—
gejala mual dan muntah pada kehamilan muncul sebelum usia kehamilan 9 minggu pada hampir semua wanita yang terkena. Ketika pasien mengalami mual dan muntah untuk pertama kalinya setelah usia kehamilan 9 minggu, kondisi lain harus dipertimbangkan secara cermat dalam diagnosis banding (lihatKotak 1). Riwayat kondisi kronis yang
berhubungan dengan mual dan muntah sebelum kehamilan harus dicari (misalnya kolelitiasis atau gastroparesis diabetik). Kasus hiperemesis gravidarum yang jarang terjadi terkait dengan gangguan interaksi hormon-reseptor Mendel (14) dan gangguan mitokondria (15) menunjukkan bahwa setidaknya sebagian dari hiperemesis disebabkan oleh keadaan penyakit tertentu yang tidak ketahuan atau diperburuk pada kehamilan.
Sejumlah temuan fisik menunjukkan kondisi selain mual dan muntah kehamilan sebagai penyebab mual dan muntah. Misalnya, sakit perut atau nyeri tekan selain rasa tidak nyaman ringan di daerah epigastrium setelah muntah-muntah bukan merupakan ciri khas mual dan muntah pada kehamilan. Demam dan sakit kepala tidak
Etiologi dan Faktor Risiko
Etiologi mual dan muntah pada kehamilan belum diketahui. Berbagai teori telah diajukan, termasuk stimulus hormonal, adaptasi evolusi, dan
kecenderungan psikologis (19,20).
Hormon
Kotak 1. Diagnosis Banding Mual dan Muntah Kehamilan-
Gonadotropin Korionik Manusia
Karena hubungan temporal yang erat antara konsentrasi puncak human chorionic gonadotropin (hCG) dan gejala puncak mual dan muntah pada kehamilan, hCG yang timbul dari plasenta telah dianggap sebagai kandidat untuk stimulus emetogenik. Peran hCG juga ditunjukkan oleh fakta bahwa hampir semua penelitian tentang hormon tiroid pada kehamilan menunjukkan hubungan antara hipertiroidisme sementara dan mual dan muntah pada kehamilan. Telah terbukti secara meyakinkan bahwa hCG adalah stimulator tiroid pada kehamilan (21), namun karena hipertiroidisme sendiri jarang menyebabkan muntah, temuan ini
memusatkan perhatian kembali pada hCG dan hubungannya dengan mual dan muntah pada kehamilan. Di antara banyak penelitian yang membandingkan konsentrasi hormon nontiroid pada wanita dengan dan tanpa muntah, hanya hCG dan estradiol yang ditemukan memiliki hubungan.
Kegagalan beberapa penelitian untuk menunjukkan hubungan mual dan muntah kehamilan dengan hCG mungkin berhubungan dengan beragamnya aktivitas biologis isoform hCG yang berbeda serta variasi dalam kerentanan individu wanita terhadap stimulus emetogenik.
Besarnya stimulus hCG dapat dipengaruhi oleh kondisi plasenta yang meningkatkan konsentrasinya (misalnya kehamilan ganda atau kehamilan molar) dan oleh interaksi reseptor hormon yang mengubah efek hormon tersebut.
Kondisi saluran cerna
Gastroenteritis Gastroparesis akalasia
Penyakit saluran empedu Hepatitis
Obstruksi usus
Penyakit tukak lambung Pankreatitis
Radang usus buntu
Kondisi saluran genitourinari Pielonefritis
Uremia Torsi ovarium Batu ginjal
Leiomioma uterus yang mengalami degenerasi
Kondisi metabolisme Ketoasidosis diabetik
Porfiria
penyakit Addison Hipertiroidisme Hiperparatiroidisme
estrogen
Hormon lain yang diketahui mempengaruhi mual dan muntah saat hamil adalah estrogen. Mual dan muntah pada kehamilan lebih sering terjadi ketika kadar estradiol meningkat dan lebih jarang terjadi ketika kadar estradiol menurun (22,23). Merokok dikaitkan dengan rendahnya kadar hCG dan estradiol (24), dan banyak penelitian menunjukkan bahwa perokok cenderung tidak mengalami hiperemesis gravidarum. Estrogen dalam pil kontrasepsi oral kombinasi terbukti menyebabkan mual dan muntah dengan cara yang berhubungan dengan dosis (25).
Wanita yang mengalami mual dan muntah setelah paparan estrogen lebih mungkin mengalami mual dan muntah saat hamil dibandingkan wanita yang tidak menunjukkan sensitivitas terhadap estrogen (26).
Gangguan neurologis Pseudotumor otak kecil
Lesi vestibular
Sakit kepala migrain
Tumor sistem saraf pusat Hipofisis limfositik
Kondisi lain-lain
Toksisitas atau intoleransi obat Kondisi psikologis
Adaptasi Evolusioner
Kondisi yang berhubungan dengan kehamilan Perlemakan hati akut pada kehamilan Preeklamsia
Ada juga pendapat bahwa mual dan muntah saat hamil merupakan adaptasi evolusioner yang dikembangkan untuk melindungi wanita dan janinnya dari makanan yang berpotensi berbahaya (27). Teori ini mungkin menjelaskan keengganan sementara terhadap rasa dan bau yang dialami wanita hamil.
Pendukung teori adaptasi berpendapat bahwa mual dan muntah pada kehamilan adalah kondisi yang sehat dan
Dicetak ulang dari Goodwin TM. Hiperemesis gravidarum.Obstet Gynecol Clin North Am 2008;35:401–17, viii, dengan izin dari Elsevier.
respons protektif terhadap kehamilan. Penerapan klinis dari teori ini, bagaimanapun, dapat menyebabkan kurangnya pengobatan pada wanita yang kualitas hidupnya menurun karena mual dan muntah saat hamil.
gravidarum telah dikaitkan dengan kematian ibu atau cacat neurologis permanen (35-37).
Selain peningkatan penerimaan rumah sakit (43, 44), beberapa wanita mengalami morbiditas psikososial yang signifikan yang disebabkan oleh mual dan muntah saat hamil, sehingga mengakibatkan keputusan untuk terminasi kehamilan.
Tinjauan sistematis terhadap morbiditas psikologis sehubungan dengan hiperemesis gravidarum menunjukkan skor skala depresi dan kecemasan yang jauh lebih tinggi pada wanita dengan kondisi tersebut. Namun, temuan ini dibatasi oleh tingginya tingkat heterogenitas antar penelitian (45).
Predisposisi Psikologis
Kemungkinan besar konsep bahwa mual dan muntah pada kehamilan mencerminkan gangguan psikologis telah menghambat kemajuan menuju pemahaman yang lebih baik tentang kondisi tersebut (28). Para ahli terus memperdebatkan apakah penyakit psikologis merupakan faktor predisposisi atau komplikasi hiperemesis gravidarum.
Pertanyaan mengenai apakah tipe kepribadian tertentu atau kelainan psikologis spesifik yang mempengaruhi seseorang mengalami hiperemesis gravidarum telah diangkat dalam literatur selama bertahun-tahun. Uji coba kasus-kontrol kecil telah mencatat bahwa baik hiperemesis gravidarum de novo maupun berulang tidak berhubungan dengan kondisi kejiwaan yang mendasari bila dibandingkan dengan wanita hamil tanpa mual dan muntah saat hamil (29,30). Tinjauan teori psikologi yang diajukan untuk menjelaskan etiologi mual dan muntah pada kehamilan menyimpulkan bahwa bukti bahwa mual dan muntah pada kehamilan disebabkan oleh gangguan konversi atau respon abnormal terhadap stres “dipertanyakan” (31).
Efek Mual dan Muntah pada Janin pada Kehamilan
Tingkat keparahan mual dan muntah menentukan pengaruhnya terhadap embrio dan janin. Dengan muntah ringan atau sedang, dampak nyata terhadap hasil kehamilan hanya sedikit.
Penelitian telah mendokumentasikan tingkat keguguran yang lebih rendah pada wanita dengan mual dan muntah saat hamil dan hiperemesis gravidarum bila dibandingkan dengan kontrol ( 46). Hasil ini diperkirakan lebih terkait dengan sintesis plasenta yang kuat pada kehamilan yang sehat, bukan efek perlindungan dari muntah. Tidak ada hubungan signifikan antara hiperemesis gravidarum dengan kelainan kongenital yang telah dibuktikan ( 47). Hasil yang paling sering diteliti adalah kejadian berat badan lahir rendah (BBLR). Namun, beberapa penelitian
mengidentifikasi tidak adanya peningkatan BBLR disertai mual dan muntah kehamilan (11,48–50). Sebaliknya, tinjauan sistematis dan metaanalisis terhadap wanita dengan
hiperemesis gravidarum menunjukkan insiden BBLR, bayi kecil untuk usia kehamilan, dan bayi prematur yang lebih tinggi (47).
Namun, tidak ada hubungan hiperemesis gravidarum dan kematian perinatal atau neonatal yang ditunjukkan dalam penelitian kohort retrospektif besar (51). Meskipun sedikit yang diketahui tentang kesehatan jangka panjang anak-anak atau wanita setelah kehamilan dengan komplikasi hiperemesis gravidarum, adalah tepat untuk meyakinkan pasien bahwa adanya mual dan muntah pada kehamilan dan bahkan hiperemesis gravidarum paling sering menandakan hasil akhir kehamilan yang baik.
Faktor risiko
Wanita dengan peningkatan massa plasenta (misalnya kehamilan mola lanjut atau kehamilan ganda) mempunyai risiko lebih tinggi mengalami hiperemesis gravidarum. Faktor risiko lainnya antara lain riwayat mabuk perjalanan, sakit kepala migrain, riwayat keluarga (genetika), atau riwayat hiperemesis gravidarum pada kehamilan sebelumnya (26). Sebuah penelitian menemukan bahwa sekitar dua pertiga wanita yang menggambarkan muntah mereka sebagai gejala yang parah pada satu kehamilan memiliki gejala yang sama pada kehamilan berikutnya, dan setengah dari wanita yang menggambarkan gejala muntah mereka sebagai gejala ringan pada satu kehamilan menemukan bahwa gejalanya memburuk pada kehamilan berikutnya (32). Anak perempuan dan saudara perempuan dari perempuan yang menderita hiperemesis gravidarum lebih mungkin mengalami masalah yang sama, seperti halnya perempuan yang mengandung janin perempuan (33).
Efek Mual dan Muntah
pada Ibu Hamil Pertimbangan dan Rekomendasi Klinis
Meskipun kematian akibat mual dan muntah pada kehamilan jarang dilaporkan saat ini, morbiditas yang signifikan, seperti ensefalopati Wernicke, avulsi limpa, ruptur esofagus, pneumotoraks, dan nekrosis tubular akut, telah dilaporkan (34–42). Ensefalopati Wernicke (disebabkan oleh defisiensi vitamin B) berhubungan dengan hiperemesis
Dalam banyak penelitian, pasien dengan hiperemesis
gravidarum dikelompokkan dengan pasien dengan derajat mual dan muntah kehamilan lainnya. Karena kemungkinan besar hiperemesis gravidarum merupakan bagian dari rangkaian mual dan muntah kehamilan, pembahasan berikut berfokus pada pengobatan untuk semua tahap kondisi ini.
1
Apakah terapi nonfarmakologis efektif untuk pengobatan mual dan muntah pada
kehamilan?
manfaat terbatas dengan akupresur P6 tetapi tidak ada manfaat akupunktur P6 atau stimulasi saraf dalam pengobatan mual dan muntah kehamilan (5, 59).
Pengobatan mual dan muntah kehamilan dimulai dengan pencegahan. Dua penelitian menemukan bahwa wanita yang mengonsumsi multivitamin pada saat pembuahan cenderung tidak memerlukan perhatian medis karena muntah (52,53). Meskipun dasar biologis dari pengamatan ini tidak jelas, penulis berspekulasi bahwa hal ini mungkin disebabkan oleh optimalisasi status gizi secara umum atau karena peningkatan kadar vitamin B (piridoksin) dapat mengurangi muntah pada beberapa wanita (52, 53). Oleh karena itu, anjuran standar konsumsi vitamin prenatal selama 1 bulan sebelum kehamilan dapat mengurangi kejadian dan keparahan mual dan muntah kehamilan (54).
Hanya ada sedikit bukti yang dipublikasikan mengenai kemanjuran perubahan pola makan untuk pencegahan atau pengobatan mual dan muntah pada kehamilan. Dianjurkan untuk sering makan dalam porsi kecil setiap 1-2 jam untuk menghindari perut kenyang (55). Modifikasi pola makan lain yang mungkin berguna termasuk menghindari makanan pedas atau berlemak;
menghilangkan zat besi tambahan dan mengganti asam folat dengan vitamin prenatal yang mengandung zat besi; dan makan makanan hambar atau kering, camilan berprotein tinggi, dan kerupuk di pagi hari sebelum bangun tidur (56). Sebuah penelitian kecil menunjukkan bahwa makanan berprotein lebih mungkin meredakan mual dan muntah saat hamil dibandingkan makanan berkarbohidrat atau berlemak (57). Persepsi wanita mengenai tingkat keparahan gejalanya dan keinginannya untuk berobat berpengaruh dalam pengambilan keputusan klinis. Rekomendasi umum untuk meringankan tanda-tanda awal mual dan muntah kehamilan termasuk istirahat dan menghindari rangsangan sensorik seperti bau, panas, kelembapan, kebisingan, dan kerlip lampu yang dapat memicu gejala.
Pengobatan mual dan muntah pada kehamilan dengan jahe telah menunjukkan beberapa efek menguntungkan dalam mengurangi gejala mual dan dapat dianggap sebagai pilihan nonfarmakologis. Tinjauan sistematis terhadap uji coba terkontrol secara acak dan tidak acak telah
menemukan bahwa jahe dikaitkan dengan perbaikan mual;
namun, tidak satu pun uji coba yang menunjukkan manfaat dalam mengurangi muntah (5,58,59).
Akupresur, akupunktur, atau stimulasi saraf listrik (akustimulasi) pada titik P6 atau Neiguan (terletak tiga lebar jari di bawah pergelangan tangan di bagian dalam pergelangan tangan di antara dua tendon) telah dipelajari untuk mual dan muntah pada kehamilan dengan hasil yang bertentangan. Sebagian besar penelitian melaporkan adanya manfaat, namun banyak juga yang memiliki kelemahan metodologis yang signifikan, dan dua penelitian terbesar dengan desain terbaik tidak menunjukkan manfaat dibandingkan dengan stimulasi palsu (60). Dua tinjauan sistematis ditemukan
Apakah terapi farmakologis efektif untuk pengobatan mual dan muntah pada kehamilan?
Terapi farmakologis yang efektif telah tersedia, namun kesepakatan mengenai waktu yang tepat untuk terapi antiemetik telah berubah dalam beberapa tahun terakhir.
Pengobatan dini mual dan muntah pada kehamilan dianjurkan untuk mencegah perkembangan menjadi hiperemesis gravidarum. Dalam uji coba terkontrol secara acak (RCT) terhadap wanita dengan riwayat mual dan muntah parah pada kehamilan pada kehamilan
sebelumnya, memulai terapi antiemetik sebelum timbulnya gejala mual dan muntah dikaitkan dengan penurunan keparahan mual dan muntah. kehamilan dibandingkan dengan memulai kombinasi doxylamine dan vitamin B (piridoksin) setelah timbulnya gejala (61).
Ketika wanita dengan mual dan muntah saat hamil tidak dapat mentoleransi obat oral, modalitas
pemberian lain mungkin bermanfaat. Selain rute oral dan intravena, ada pilihan pemberian lain untuk beberapa obat yang digunakan untuk mengobati mual dan muntah pada kehamilan. Beberapa produk fenotiazin (prometazin dan proklorperazin) tersedia dalam bentuk supositoria rektal. Antagonis reseptor serotonin 5-hydroxytryptamine tipe 3 (5-HT3) tersedia dalam bentuk tablet larut oral (ondansetron) atau formulasi patch transdermal (granisetron).
Ada bukti terbatas mengenai kemanjuran klinis penggunaan pompa mikroinfusi subkutan terus menerus untuk mengelola metoklopramid atau ondansetron untuk pengobatan mual dan muntah pada kehamilan (62,63). Selain itu, efek samping penggunaan pompa subkutan terus menerus terlihat pada 11-31% pasien terpilih (62). Saat ini, pompa infus mikro subkutan dari terapi antiemetik ini tampaknya tidak efektif dari segi biaya jika dibandingkan dengan alternatif pengobatan konvensional, termasuk rawat inap berkala (64).
Meskipun tidak ada satu pendekatan pun yang terbukti lebih efektif dibandingkan pendekatan lainnya,Gambar 1menggambarkan hierarki intervensi terapeutik yang menyeimbangkan keamanan dan kemanjuran. Seperti semua pengobatan, potensi risiko, manfaat, efek samping dan biaya harus dipertimbangkan dalam setiap kasus.
Perhatian harus diberikan jika beberapa obat antiemetik digunakan secara bersamaan. Penggunaan antagonis dopamin secara paralel (seperti metoklopramid) dan berbagai obat fenotiazin (misalnya prometazin, proklorperazin, atau klorpromazin) dapat menyebabkan 6
6
Terapi Lini Pertama: Pilihan nonfarmakologis Ubah vitamin prenatal menjadi suplemen asam folat saja
Kapsul jahe 250 mg empat kali sehari Pertimbangkan akupresur P6 dengan gelang tangan
Gejala yang persisten Pilihan Farmakologis*
Vitamin B (piridoksin) 10–25 mg per oral (baik dikonsumsi sendiri atau dikombinasikan dengan Doxylamine†12,5mg secara lisan),63 atau 4 kali sehari. Sesuaikan jadwal dan dosis sesuai dengan tingkat keparahan gejala pasien.
ATAU
Produk kombinasi vitamin B (piridoksin) 10 mg/Doksilamin 10 mg, dua tablet oral sebelum tidur pada awalnya, hingga empat tablet6tablet per hari (satu tablet di pagi hari, satu tablet di sore hari, dan dua tablet sebelum tidur)
ATAU
Produk kombinasi vitamin B (piridoksin) 20 mg/Doksilamin 20 mg, satu tablet oral sebelum tidur pada awalnya, hingga dua tablet per hari (satu tablet di pagi hari dan satu tablet sebelum tidur) 6
Gejala yang persisten
Tambahkan yang berikut ini:
(disajikan di sini dalam urutan abjad)
Dimenhydrinate, 25–50 mg setiap 4–6 jam, per oral sesuai kebutuhan (tidak melebihi 200 mg per hari jika pasien juga mengonsumsi doxylamine)
ATAU
Diphenhydramine, 25–50 mg per oral setiap 4–6 jam
ATAU
Proklorperazin, 25 mg setiap 12 jam secara rektal
ATAU
Promethazine, 12,5–25 mg setiap 4–6 jam, secara oral atau rektal
Tidak ada dehidrasi Dehidrasi
Gejala yang persisten
Tambahkan salah satu dari berikut ini:
(disajikan di sini dalam urutan abjad)
Penggantian cairan intravena‡ Gejala yang persisten Metoklopramid, 5–10 mg setiap 6–8 jam, per oral atau
secara intramuskular Tambahkan salah satu dari berikut ini:
(disajikan di sini dalam urutan abjad)
ATAU
Ondansetron, 4 mg per oral setiap 8 jam
ATAU Dimenhydrinate, 50 mg (dalam 50 mL saline, lebih dari 20 menit)
setiap 4-6 jam, secara intravena Promethazine, 12,5–25 mg setiap 4–6 jam, secara oral, rektal,
atau secara intramuskular
ATAU
Metoklopramid, 5–10 mg setiap 8 jam, secara intravena
ATAU
Ondansetron, 8 mg, selama 15 menit, setiap 12 jam, secara intravena
ATAU
Promethazine, 12,5–25 mg setiap 4–6 jam, secara intravena
ATAU
Trimethobenzamide, 200 mg setiap 6-8 jam, secara intramuskular
Gejala yang persisten
Tambahkan yang berikut ini:
(disajikan di sini dalam urutan abjad) Klorpromazin 25-50 mg intravena atau intramuskular
setiap 4–6 jam atau 10–25 mg per oral setiap 4 hingga 6 jam.
ATAU
Metilprednisolon 16 mg setiap 8 jam, oral atau intravena,
untuk 3 hari. Kurangi dosisnya dalam 2 minggu hingga mencapai dosis efektif terendah.
Jika bermanfaat, batasi total durasi penggunaan hingga 6 minggu.
Gambar 1.Algoritma pengobatan terapeutik mual dan muntah kehamilan (jika tidak ada perbaikan, lanjutkan ke langkah selanjutnya dalam algoritma). Algoritma ini mengasumsikan penyebab mual dan muntah lainnya telah disingkirkan. Pada tahap apa pun, pertimbangkan nutrisi enteral jika terjadi dehidrasi atau penurunan berat badan terus-menerus. *Beberapa obat antiemetik hanya disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS untuk digunakan pada pasien tidak hamil; namun, penggunaan di luar label adalah hal biasa. Dokter kandungan dan penyedia layanan kebidanan lainnya harus memberikan konseling kepada pasien dan mendokumentasikan diskusi tersebut. Perhatian harus diberikan jika beberapa obat antiemetik digunakan secara bersamaan. Penggunaan beberapa obat secara bersamaan (lihat teks) dapat menyebabkan peningkatan risiko efek samping.†Di Amerika Serikat, doxylamine tersedia sebagai bahan aktif dalam beberapa obat tidur yang dijual bebas; setengah dari tablet 25 mg yang diberi skor dapat digunakan untuk memberikan dosis doxylamine 12,5 mg.‡Tiamin, secara intravena, 100 mg dengan cairan rehidrasi awal dan 100 mg setiap hari selama 2-3 hari berikutnya (diikuti dengan multivitamin intravena), direkomendasikan untuk wanita yang memerlukan hidrasi intravena dan mengalami muntah lebih dari 3 minggu untuk mencegah kejadian yang jarang terjadi namun komplikasi ibu yang serius, ensefalopati Wernicke.
(Dimodifikasi dari Levichek Z, Atanackovic G, Oepkes D, Maltepe C, Einarson A, Magee L, dkk. Mual dan muntah pada kehamilan. Algoritme pengobatan berbasis bukti.
Dokter Can Fam 2002;48:267–8, 277.)-
peningkatan risiko efek ekstrapiramidal (misalnya, tardive dyskinesia) atau sindrom neuroleptik maligna (reaksi yang mengancam jiwa, termasuk demam tinggi, kebingungan, otot kaku, dan gejala ketidakstabilan sistem saraf otonom) yang jarang terjadi. Inhibitor serotonin 5-HT3 (misalnya, ondansetron) bila digunakan dengan obat fenotiazin (seperti klorpromazin) dapat menyebabkan potensi risiko pemanjangan interval QT pada jantung.
antiemetik untuk mengatasi mual dan muntah pada kehamilan telah berkurang secara signifikan, dan angka rawat inap karena mual dan muntah pada kehamilan meningkat (44,68).
Pertama pada tahun 2013, dan kemudian versi rilis diperpanjang pada tahun 2016, kombinasi vitamin B (piridoksin) ditambah obat doxylamine disetujui oleh FDA di Amerika Serikat untuk pengobatan mual dan muntah kehamilan pada wanita yang tidak merespons pola makan dan perubahan gaya hidup (69). RCT multisenter yang menggabungkan pengobatan vitamin B (piridoksin) ditambah doksilamin untuk mual dan muntah pada kehamilan menemukan perbaikan gejala mual dan muntah yang signifikan dibandingkan dengan plasebo (70). Analisis sekunder dari RCT ini menemukan bahwa vitamin B (piridoksin) ditambah obat doxylamine dapat ditoleransi dengan baik pada wanita dengan mual dan muntah saat hamil dan tidak berhubungan dengan peningkatan efek samping pada ibu (71). Efek samping sistem saraf pusat (kantuk, kelelahan, atau kantuk, atau ketiganya) terjadi pada 28% wanita yang menggunakan obat kombinasi. Keamanan janin dari kombinasi vitamin B (piridoksin) ditambah obat doxylamine telah dibuktikan dalam banyak penelitian epidemiologi (72).
6
Vitamin B
6(Piridoksin) Dengan atau Tanpa Doxylamine
6
Pengobatan mual dan muntah pada kehamilan dengan vitamin B (piridoksin) saja atau vitamin B (piridoksin) ditambah doxylamine dalam kombinasi aman dan efektif dan harus dipertimbangkan sebagai farmakoterapi lini pertama. Uji coba terkontrol secara acak telah mengevaluasi vitamin B (piridoksin) saja untuk pengobatan berbagai tingkat keparahan mual dan muntah pada kehamilan (65,66 ). Sebuah penelitian membandingkan dosis vitamin B (piridoksin) 25 mg setiap 8 jam dengan plasebo dan menemukan penurunan yang signifikan pada muntah parah namun efek minimal pada muntah ringan (65). Penelitian yang lebih besar (N=342) menggunakan dosis vitamin B (piridoksin) 10 mg setiap 8 jam dan menemukan penurunan mual dan muntah dibandingkan dengan plasebo (66).
Tinjauan sistematis terhadap RCT menemukan bahwa sulit untuk menentukan efektivitas vitamin B (piridoksin) dalam menghilangkan gejala mual dan muntah, mengingat kurangnya bukti berkualitas tinggi (5). Sebaliknya, tinjauan sistematis terbaru terhadap RCT dan non-RCT menemukan bahwa vitamin B (piridoksin) dikaitkan dengan perbaikan gejala mual dan muntah ringan (59).
Ketika kombinasi vitamin B (piridoksin) (10 mg) ditambah doxylamine (10 mg) tersedia di Amerika Serikat (dari tahun 1958 hingga 1983), diperkirakan 25–30% dari seluruh wanita hamil menerima obat ini. Analisis rawat inap di rumah sakit selama periode ini menunjukkan bahwa ketersediaan vitamin B (piridoksin) ditambah doxylamine untuk pengobatan spektrum mual dan muntah pada kehamilan dikaitkan dengan lebih sedikitnya rawat inap di rumah sakit karena hiperemesis gravidarum (44). Meskipun beberapa penelitian awal menunjukkan adanya hubungan antara kombinasi vitamin B (piridoksin) dan doksilamin dengan cacat lahir, penelitian epidemiologi skala besar tidak menunjukkan efek teratogenik yang dapat diukur (67). Namun, meskipun Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) terus menyetujui obat ini, produsen menghentikan produksi kombinasi vitamin B (piridoksin) plus produk doxylamine di seluruh dunia karena biaya
pertanggungjawaban. Setelah kombinasi tersebut dikeluarkan dari pasar AS pada tahun 1983, semua digunakan
6
6 6
6
6 6
6
Antagonis Dopamin
Beberapa antagonis dopamin telah dijelaskan dalam literatur medis untuk pengobatan mual dan muntah pada kehamilan, seperti metoklopramid dan berbagai obat fenotiazin (prometazin, proklorperazin, atau klorpromazin).
Obat-obatan ini dapat diberikan secara oral, rektal,
intramuskular, atau intravena. Meredakan mual dan muntah telah dibuktikan pada kelompok besar pasien (73).
Penelitian double-blind RCT antara promethazine intravena versus metoclopramide pada wanita dengan hiperemesis gravidarum menemukan bahwa kedua obat tersebut memiliki kemanjuran yang sama dalam mengurangi gejala mual dan muntah dalam 24 jam, namun tingkat kantuk, pusing, dan distonia lebih sedikit pada penggunaan metoklopramid (74). Efek samping dari obat-obatan ini termasuk mulut kering, kantuk, distonia, dan sedasi.
Meskipun fenotiazin diidentifikasi sebagai kemungkinan penyebab malformasi kongenital dalam sebuah penelitian ( 75), kumpulan penelitian membuktikan keamanannya (73).
Penggunaan metoklopramid selama kehamilan belum terbukti meningkatkan risiko kelainan bawaan.
6
6
6
6
6
Antihistamin
Antihistamin (seperti dimenhydrinate dan diphenhydramine) telah terbukti efektif dalam mengendalikan gejala mual dan muntah pada kehamilan dan
6
sering digunakan. Kemanjuran obat-obatan ini dalam mengurangi mual dan muntah pada kehamilan ditunjukkan dalam meta-analisis berbagai antihistamin (73). Lebih lanjut, sebagian besar penelitian menunjukkan tidak ada
hubungan antara paparan antihistamin prenatal dan cacat lahir (76). Efek samping yang umum termasuk sedasi, mulut kering, sakit kepala ringan, dan sembelit.
Kotak 2. Obat Kontraindikasi untuk Pasien yang Menerima Ondansetron- Contoh obat yang harus dihindari oleh pasien yang menerima ondansetron termasuk namun tidak terbatas pada hal berikut:
• Antihistamin (hidroksizin)
• Analgesik dan obat penenang (metadon, oksikodon, dan kloral hidrat)
Serotonin
Antagonis reseptor 5- hidroksitriptamin tipe 3
• Diuretik
• Antikolinergik
• Antiaritmia (amiodarone, sotalol, quinidine, procainamide, dan flecainide)
Bukti terbatas mengenai keamanan atau kemanjuran inhibitor serotonin 5-HT3 (misalnya ondansetron) untuk mual dan muntah pada kehamilan; namun, penggunaan tampaknya meningkat (77). RCT double-blind antara ondansetron intravena versus metoklopramid pada wanita dengan hiperemesis gravidarum menemukan bahwa kedua obat tersebut memiliki kemanjuran yang sama dalam mengurangi gejala mual dan muntah tetapi tingkat kantuk, xerostomia, dan ketonuria persisten dalam 24 jam lebih sedikit pada penggunaan ondansetron (78). Dalam uji coba acak lainnya antara ondansetron oral versus metoklopramid pada wanita dengan muntah parah, ondansetron lebih baik dalam mengendalikan muntah namun memiliki efek serupa dengan metoklopramid dalam mengatasi mual (79). Ondansetron juga ditemukan lebih efektif dibandingkan kombinasi doxylamine dan vitamin B (piridoksin) dalam mengendalikan gejala mual dan muntah dalam penelitian RCT double-blind kecil terhadap 36 wanita (80).
Efek samping umum dari ondansetron termasuk sakit kepala, mengantuk, kelelahan, dan sembelit. Ondansetron dapat memperpanjang interval QT, terutama pada pasien dengan masalah jantung, hipokalemia, atau
hipomagnesemia (63,81). Pada bulan Desember 2012, FDA mengumumkan penghapusan ondansetron dosis tunggal 32 mg intravena dari pasaran karena potensi risiko jantung perpanjangan interval QT yang menyebabkan torsade de pointes, irama jantung yang berpotensi fatal. FDA merekomendasikan agar ondansetron tidak diberikan secara intravena dengan dosis lebih dari 16 mg.
Pemantauan elektrolit dan elektrokardiogram direkomendasikan pada pasien yang diobati dengan ondansetron yang memiliki faktor risiko aritmia, termasuk riwayat keluarga atau pribadi dengan interval QT yang berkepanjangan, gagal jantung, hipokalemia,
hipomagnesemia, atau penggunaan obat bersamaan yang menyebabkan pemanjangan interval QT (Kotak 2) (82).
Data mengenai keamanan janin dengan penggunaan ondansetron masih belum mencukupi dan diperlukan penelitian lebih lanjut.
Kemungkinan hubungan penggunaan ondansetron pada trimester pertama dan celah langit-langit telah dilaporkan, namun datanya
• Antipsikotik (thioridazine, haloperidol, chlorpromazine, dan clozapine)
• Antidepresan trisiklik dan tetrasiklik (amitriptyline, imipramine, dan clomipramine)
• Antibiotik makrolida (eritromisin dan azitromisin)
• Trazodon
• Fluoksetin
• Obat antimalaria (klorokuin, meflokuin, dan kina)
• Metronidazol
• Inhibitor protease human immunodeficiency virus (HIV).
6 dibatasi oleh ukuran sampel yang kecil dan potensi bias pelaporan
penarikan kembali (83). Penelitian individual mengenai hubungan antara ondansetron dan malformasi kongenital tidak konsisten, beberapa menunjukkan peningkatan cacat lahir dan yang lainnya tidak menunjukkan perbedaan (81,84,85). Tinjauan sistematis terbaru mengenai penggunaan ondansetron pada awal kehamilan menemukan delapan penelitian yang memadai untuk dimasukkan ( 86). Meskipun terdapat sedikit peningkatan risiko kelainan jantung pada dua penelitian (odds rasio [OR], 2,0; 95% CI; 1,3-3,1 dan OR, 1,62; 95% CI; 1,04-2,14), tidak ada peningkatan yang signifikan dalam risiko kelainan jantung. peningkatan tingkat keseluruhan malformasi pada pasien yang terpajan ondansetron. Jadi, meskipun beberapa penelitian menunjukkan peningkatan risiko cacat lahir dengan penggunaan ondansetron dini, penelitian lain tidak menunjukkan peningkatan dan risiko absolut pada janin adalah rendah. Namun, perempuan harus diberi konseling mengenai data yang tersedia, dan penggunaan ondansetron sebelum usia kehamilan 10 minggu harus disesuaikan secara individual dengan mempertimbangkan risiko dan manfaatnya.
Steroid
Beberapa rangkaian kasus menunjukkan manfaat kortikosteroid dalam pengobatan hiperemesis gravidarum.
Sebuah uji coba secara acak yang membandingkan metilprednisolon (16 mg, tiga kali sehari selama 3 hari, diikuti dengan pengurangan bertahap selama 2 minggu) dengan promethazine oral (25 mg, tiga kali sehari selama dua minggu) menunjukkan tingkat perbaikan yang sama di antara pasien yang dirawat di rumah sakit; namun, penerimaan kembali ke rumah sakit dalam waktu 2 minggu setelah keluar dari rumah sakit jauh lebih jarang terjadi pada mereka yang menggunakan steroid (87).
Sebaliknya, RCT pemberian metilprednisolon intravena diikuti dengan dosis prednison oral yang dikurangi pada wanita yang dirawat di rumah sakit karena hiperemesis gravidarum menemukan bahwa penggunaan kortikosteroid tidak mengurangi kebutuhan rawat inap ulang (88). Sebuah tinjauan sistematik baru-baru ini terhadap RCT mengenai kortikosteroid untuk pengobatan hiperemesis gravidarum menemukan adanya penurunan angka rawat inap ulang namun tidak ada perbedaan dalam lama rawat inap (89).
Tiga penelitian telah mengkonfirmasi hubungan antara celah mulut dan penggunaan metilprednisolon pada trimester pertama ( 90–92). Efek teratogeniknya lemah, mungkin tidak lebih dari satu atau dua kasus per 1.000 wanita yang diobati (93). Namun demikian, mengingat kemungkinan hubungan ini, penggunaan kortikosteroid untuk hiperemesis gravidarum harus digunakan dengan hati-hati dan dihindari sebagai obat lini pertama sebelum usia kehamilan 10 minggu. Regimen yang paling sering dijelaskan adalah
metilprednisolon, 48 mg setiap hari selama 3 hari, diberikan secara oral atau intravena (87). Pasien yang tidak memberikan respons dalam waktu 3 hari kemungkinan besar tidak akan memberikan respons, dan pengobatan harus dihentikan. Bagi mereka yang merespons, dosisnya dapat dikurangi selama 2 minggu. Untuk muntah berulang, dosis yang dikurangi dapat dihentikan dan pasien melanjutkan dosis efektif hingga 6 minggu. Untuk membatasi efek samping yang serius pada ibu, kortikosteroid tidak boleh dilanjutkan melebihi periode ini untuk pengobatan hiperemesis gravidarum.
Pengobatan mual dan muntah parah pada kehamilan atau hiperemesis gravidarum dengan metilprednisolon mungkin efektif pada kasus yang sulit disembuhkan; namun, profil risiko
metilprednisolon menunjukkan bahwa obat ini harus menjadi pengobatan pilihan terakhir.
emesis gravidarum meliputi peningkatan enzim hati (biasanya kurang dari 300 unit/L), bilirubin serum (kurang dari 4 mg/dL), dan konsentrasi amilase atau lipase serum (hingga lima kali lebih besar dari tingkat normal). Hepatitis primer sebagai penyebab mual dan muntah pada kehamilan menyebabkan peningkatan kadar enzim hati, seringkali mencapai ribuan;
konsentrasi bilirubin biasanya juga sangat meningkat.
Pankreatitis akut dapat menyebabkan muntah dan peningkatan konsentrasi amilase, namun konsentrasi amilase serum biasanya 5-10 kali lebih besar dibandingkan peningkatan yang berhubungan dengan mual dan muntah pada kehamilan.
Alkalosis metabolik hipokloremik dapat terjadi akibat muntah hebat yang disebabkan oleh apa pun. Penelitian memang menunjukkan adanya hubungan antara kadar hCG yang lebih tinggi dan adanya hiperemesis gravidarum, namun fakta bahwa kadar hCG belum distandarisasi selama masa kehamilan (misalnya, melaporkannya sebagai beberapa median) membuat kadarnya tidak dapat dibandingkan (94). Urinalisis mungkin menunjukkan peningkatan berat jenis, atau ketonuria, atau keduanya. Namun, tinjauan sistematis dan meta-analisis biomarker untuk diagnosis hiperemesis gravidarum tidak menemukan hubungan antara ketonuria dan keberadaan atau tingkat keparahan hiperemesis gravidarum (94). Tukak lambung harus dipertimbangkan pada pasien dengan hiperemesis gravidarum persisten yang tidak responsif terhadap terapi standar dan pertimbangan harus diberikan untuk menguji Helicobacter pyloriinfeksi. Pengobatan dengan antibiotik dan antagonis reseptor H2 aman pada kehamilan (95,96) dan telah dilaporkan bermanfaat dalam laporan kasus (97).
Hipertiroidisme sendiri jarang disertai dengan muntah yang signifikan, namun pada pasien yang tidak menderita gondok, tes tiroid tidak diperlukan secara rutin untuk memperjelas diagnosis banding kecuali jika individu tersebut menunjukkan tanda atau gejala klinis hipertiroidisme (16, 17). Tergantung pada definisi yang digunakan untuk hipertiroidisme pada kehamilan, antara 5%
dan 66% pasien dengan hiperemesis gravidarum akan mengalami penurunan kadar hormon perangsang tiroid atau peningkatan konsentrasi tiroksin bebas (16,98). Bagi pasien yang tidak memiliki riwayat hipertiroidisme sebelum hamil dan tidak memiliki penyakit gondok, hipertiroidisme hiperemesis gravidarum diperkirakan akan sembuh pada usia kehamilan 20 minggu tanpa terapi antitiroid spesifik.
Apakah pemeriksaan laboratorium atau radiologi berperan dalam diagnosis hiperemesis gravidarum?
Pemeriksaan ultrasonografi mungkin berguna dalam kasus dugaan mual dan muntah yang parah pada kehamilan. Ini mungkin mengidentifikasi faktor predisposisi seperti kehamilan ganda atau kehamilan mola. Kebanyakan pasien dengan mual dan muntah saat hamil tidak memerlukan evaluasi
laboratorium, namun pada pasien dengan mual dan muntah saat hamil yang parah atau terus-menerus, pemeriksaan laboratorium dapat membantu menegakkan diagnosis banding hiperemesis gravidarum dan menilai tingkat keparahan kondisinya. Kelainan laboratorium yang umum pada hiper-
Kapan nutrisi enteral atau parenteral dianjurkan?
Hidrasi intravena harus digunakan pada pasien yang tidak dapat mentoleransi cairan oral dalam jangka waktu lama atau jika terdapat tanda klinis dehidrasi. Koreksi ketosis dan defisiensi vitamin harus sangat dipertimbangkan. Dekstrosa dan vitamin harus disertakan
dalam terapi bila terjadi muntah berkepanjangan, dan tiamin harus diberikan sebelum infus dekstrosa untuk mencegah ensefalopati Wernicke (99). Pemberian makanan melalui selang enteral (nasogastrik atau nasoduodenal) harus dimulai sebagai pengobatan lini pertama untuk memberikan dukungan nutrisi pada wanita dengan hiperemesis gravidarum yang tidak responsif terhadap terapi medis dan tidak dapat mempertahankan berat badannya.
Tidak ada uji coba acak yang membandingkan nutrisi enteral dengan parenteral pada wanita dengan mual dan muntah kehamilan yang terus mengalami penurunan berat badan meskipun telah diberikan terapi antiemetik. Beberapa laporan kasus dan seri kecil ( 100,101) menyarankan bahwa pemberian makanan melalui selang enteral dapat ditoleransi dengan baik pada kehamilan. Dalam studi retrospektif mengenai pengobatan nutrisi pada wanita hamil dengan hiperemesis, pemberian makanan melalui selang enteral pada 107 wanita dikaitkan dengan penambahan berat badan ibu yang cukup dan hasil kehamilan yang baik (102). Namun, pada penelitian RCT yang melibatkan wanita dengan hiperemesis gravidarum yang diberikan makanan melalui selang enteral selama 7 hari ditambah terapi standar versus terapi standar saja (hidrasi intravena, obat antiemetik, dan suplemen vitamin), tidak ada perbedaan yang tercatat pada berat lahir bayi atau pertambahan berat badan ibu ( 103). Namun temuan ini terbatas karena separuh perempuan yang diberikan makanan melalui selang enteral dini menolak
penempatannya, gagal memasangnya, atau menghentikan intervensi dalam waktu kurang dari 7 hari. Nutrisi parenteral total merupakan intervensi yang berpotensi mengancam jiwa karena berhubungan dengan sepsis dan kejadian tromboemboli. Hasil akhir neonatal yang merugikan terkait dengan penggunaan nutrisi parenteral total pada wanita dengan hiperemesis telah dilaporkan ( 104). Karena komplikasi nutrisi parenteral yang mengancam jiwa telah dijelaskan (41, 42,105), pemberian makanan melalui selang enteral pada awalnya harus digunakan untuk memberikan dukungan nutrisi pada wanita hamil dengan hiperemesis yang tidak dapat mempertahankan berat badannya.
Meskipun terdapat potensi komplikasi, nutrisi parenteral total telah dijelaskan untuk hiperemesis gravidarum pada wanita yang tidak dapat mentoleransi pemberian makanan melalui selang enteral. (41,106). Kateter sentral yang dipasang secara perifer (PICC) dapat digunakan untuk menghindari beberapa komplikasi dari akses sentral (105), namun tetap berhubungan dengan morbiditas yang signifikan (101,107–109) dan sebaiknya digunakan hanya jika pemberian makanan enteral tidak memungkinkan. Tingkat komplikasi sebesar 50%
ditemukan dalam penelitian retrospektif terhadap 52 wanita hamil yang menerima PICC, termasuk infeksi jalur yang terbukti dan diduga, selulitis, kegagalan jalur mekanis, nyeri yang memerlukan penghentian PICC, dan tromboflebitis superfisial (107). Tingkat komplikasi ibu yang signifikan (66,4%) terkait dengan penggunaan PICC juga tercatat dalam penelitian retrospektif terhadap 33 wanita dengan hiperemesis gravidarum dan termasuk infeksi, tromboemboli, bakteremia,
dan sepsis (101). Demikian pula, penelitian retrospektif lain terhadap 66 wanita hamil dengan hiperemesis yang menerima PICC untuk cairan intravena, nutrisi parenteral, dan pemberian antibiotik juga menemukan komplikasi pada 55,9% PICC (109). Tingkat komplikasi keseluruhan adalah 18,5 per 1.000 hari PICC. Bakteremia merupakan komplikasi mayor yang paling sering terjadi pada 20,2% komplikasi mayor. Oleh karena itu, PICC tidak boleh digunakan secara rutin pada wanita dengan hiperemesis gravidarum mengingat komplikasi signifikan yang terkait dengan intervensi ini. Kateter sentral yang dipasang secara perifer harus digunakan hanya sebagai upaya terakhir dalam penatalaksanaan wanita dengan hiperemesis gravidarum karena potensi morbiditas ibu yang parah.
Kapan rawat inap diindikasikan?
Bila seorang wanita tidak dapat mentoleransi cairan tanpa muntah dan tidak memberikan respons terhadap penatalaksanaan rawat jalan, dianjurkan rawat inap untuk evaluasi dan pengobatan dehidrasi dan ketidakseimbangan elektrolit. Sebuah RCT terhadap 98 wanita hamil yang ditugaskan untuk menjalani hidrasi harian yang diperoleh sebagai pengobatan rawat jalan (penitipan siang hari) atau penatalaksanaan mual dan muntah di rawat inap menemukan bahwa pengobatan rawat jalan menghasilkan lebih sedikit rawat inap di rumah sakit semalaman (110). Sedangkan RCT selanjutnya terhadap 53 wanita hamil melaporkan tidak ada perbedaan gejala selama 7 hari antara kelompok yang menerima rehidrasi rawat jalan dan terapi antiemetik versus perawatan rawat inap (111). Setelah pasien dirawat di rumah sakit dan pemeriksaan penyebab muntah hebat lainnya telah dilakukan, hidrasi intravena, dukungan nutrisi, dan modifikasi terapi antiemetik seringkali dapat dilakukan di rumah. Meskipun demikian, pilihan rawat inap untuk observasi dan penilaian lebih lanjut harus dipertahankan bagi pasien yang mengalami perubahan tanda-tanda vital atau perubahan status mental, terus mengalami penurunan berat badan, dan sulit menerima pengobatan.
Apakah ada peran intervensi perilaku dalam pengobatan?
Terdapat sedikit bukti mengenai efek terapeutik dari intervensi perilaku tradisional pada hiperemesis
gravidarum. Ada contoh kasus terapi hipnosis medis yang efektif digunakan pada wanita dengan hiperemesis gravidarum (112,113). Hipnosis ditemukan efektif dengan menginduksi relaksasi mendalam yang menyebabkan penurunan gairah sistem saraf simpatis dan dengan respons terhadap sugesti hipnosis untuk menghilangkan gejala (113). RCT baru-baru ini mengenai vitamin B (piridoksin) dan terapi kognitif berbasis kesadaran versus vitamin B (piridoksin) saja pada 86 wanita dengan mual dan muntah sedang menemukan bahwa vitamin B
6
6
6
(piridoksin) – kelompok terapi kognitif berbasis
kesadaran mengalami perbaikan gejala yang signifikan ( 114). Intervensi perilaku adalah terapi kognitif berbasis kesadaran dalam delapan sesi selama periode 3 minggu.
Tidak jelas apakah perbaikan gejala disebabkan oleh terapi kognitif berbasis mindfulness saja atau karena kontak tambahan yang diterima oleh pasien dalam kelompok terapi kognitif berbasis vitamin B (piridoksin) – mindfulness.
Koreksi ketosis dan defisiensi vitamin harus sangat dipertimbangkan. Dekstrosa dan vitamin harus disertakan dalam terapi bila terjadi muntah berkepanjangan, dan tiamin harus diberikan sebelum infus dekstrosa untuk mencegah ensefalopati Wernicke.
Pemberian makanan melalui selang enteral (nasogastrik atau nasoduodenal) harus dimulai sebagai pengobatan lini pertama untuk memberikan dukungan nutrisi pada wanita dengan hiperemesis gravidarum yang tidak responsif terhadap terapi medis dan tidak dapat mempertahankan berat badannya.
6
Ringkasan dari
Rekomendasi
Kateter sentral yang dipasang secara perifer tidak boleh digunakan secara rutin pada wanita dengan hiperemesis gravidarum mengingat komplikasi signifikan yang terkait dengan intervensi ini. Kateter sentral yang dipasang secara perifer harus digunakan hanya sebagai upaya terakhir dalam penatalaksanaan wanita dengan hiperemesis gravidarum karena potensi morbiditas ibu yang parah.Rekomendasi berikut ini didasarkan pada bukti ilmiah yang baik dan konsisten (Level A):
Pengobatan mual dan muntah pada kehamilan dengan vitamin B (piridoksin) saja atau vitamin B (piridoksin) ditambah doxylamine dalam kombinasi aman dan efektif dan harus dipertimbangkan sebagai farmakoterapi lini pertama.
6 6
Referensi
Rekomendasi standar untuk mengonsumsi vitamin prenatal selama 1 bulan sebelum pembuahan dapat mengurangi kejadian dan keparahan mual dan muntah kehamilan.
1. Attard CL, Kohli MA, Coleman S, Bradley C, Hux M, Atanackovic G, dkk. Beban penyakit mual dan muntah parah pada kehamilan di Amerika Serikat.
Am J Obstet Ginekol 2002;186:S220–7. (Tingkat II-2)- Penatalaksanaan yang tepat pada tes tiroid ibu yang
abnormal akibat tirotoksikosis transien gestasional, atau hiperemesis gravidarum, atau keduanya, mencakup terapi suportif, dan obat antitiroid tidak dianjurkan.
2. Piwko C, Koren G, Babashov V, Vicente C, Einarson TR.
Beban ekonomi dari mual dan muntah kehamilan di Amerika.J Popul Ada Clin Pharmacol 2013;20: e149–60.
(Tingkat III)-
3. O'Brien B, Naber S. Mual dan muntah selama kehamilan:
pengaruhnya terhadap kualitas hidup wanita.Kelahiran 1992;19:138–43. (Tingkat III)-
Rekomendasi berikut ini didasarkan pada bukti
ilmiah yang terbatas atau tidak konsisten (Level B): 4. Brent R. Implikasi medis, sosial, dan hukum dalam menangani mual dan muntah pada kehamilan.Am J Obstet Ginekol 2002;186:S262–6. (Tingkat III)-
Pengobatan mual dan muntah pada kehamilan dengan jahe telah menunjukkan beberapa efek menguntungkan dalam mengurangi gejala mual dan dapat dianggap sebagai pilihan nonfarmakologis.
5. Matthews A, Haas DM, O'Mathúna DP, Dowswell T.
Intervensi mual dan muntah pada awal kehamilan.
Database Tinjauan Sistematis Cochrane 2015, Edisi 9.
Art. Nomor: CD007575. DOI: 10.1002/14651858.
CD007575.pub4. (Tinjauan Sistematis)- Pengobatan mual dan muntah parah pada kehamilan atau
hiperemesis gravidarum dengan metilprednisolon mungkin efektif pada kasus yang sulit disembuhkan;
namun, profil risiko metilprednisolon menunjukkan bahwa obat ini harus menjadi pengobatan pilihan terakhir.
6. Trogstad LI, Stoltenberg C, Magnus P, Skjaerven R, Irgens LM. Risiko kekambuhan pada hiperemesis gravidarum.
BJOG 2005;112:1641–5. (Tingkat II-3)-
7. Koren G, Piwko C, Ahn E, Boskovic R, Maltepe C, Einarson A, dkk. Studi validasi skor Kuantifikasi Unik Emesis Kehamilan (PUQE).
J Obstet Gynaecol 2005;25:241–4. (Tingkat II-3)- Rekomendasi berikut terutama didasarkan pada
konsensus dan pendapat para ahli (Tingkat C): 8. Lacasse A, Rey E, Ferreira E, Morin C, Berard A. Validitas indeks penilaian Kuantifikasi Emesis dan Mual (PUQE) Kehamilan-Unik yang dimodifikasi untuk menilai tingkat keparahan mual dan muntah kehamilan.Am J Obstet Ginekol 2008;198:71.e1–7. (Tingkat II-2)- Pengobatan dini mual dan muntah pada kehamilan
mungkin bermanfaat untuk mencegah perkembangan menjadi hiperemesis gravidarum.
Hidrasi intravena harus digunakan pada pasien yang tidak dapat mentoleransi cairan oral dalam jangka waktu lama atau jika terdapat tanda klinis dehidrasi.
9. Gadsby R, Barnie-Adshead AM, Jagger C. Mual kehamilan berhubungan dengan riwayat obstetri dan pribadi wanita.
Investasi Obstet Gynecol 1997;43:108–11. (Tingkat II-2) -
10. Goodwin TM, Montoro M, Mestman JH, Pekary AE, Hershman JM. Peran chorionic gonadotropin pada hipertiroidisme sementara hiperemesis gravidarum.
J Clin Endokrinol Metab 1992;75:1333–7. (Tingkat II-2) -
24. Goodwin TM. Mual dan muntah pada kehamilan:
sindrom obstetrik.Am J Obstet Ginekol 2002;186:
S184–9. (Tingkat III)-
25. Goldzieher JW, Moses LE, Averkin E, Scheel C, Taber BZ.
Investigasi crossover double-blind terkontrol plasebo terhadap efek samping yang disebabkan oleh kontrasepsi oral.Fertil Steril 1971;22:609–23. (Tingkat I)-
11. Klebanoff MA, Koslowe PA, Kaslow R, Rhoads GG.
Epidemiologi muntah pada awal kehamilan.Obstet
Ginekol 1985;66:612–6. (Tingkat II-2)- 26. Whitehead SA, Andrews PL, Chamberlain GV.
Karakterisasi mual dan muntah pada awal kehamilan: survei terhadap 1000 wanita.J Obstet Gynaecol 1992;12:364–9. (Tingkat II-2)-
12. Adams MM, Harlass FE, Sarno AP, Baca JA, Rawlings JS. Rawat inap antenatal di kalangan prajurit wanita, 1987–1990.Obstet Ginekol 1994;84: 35–9.
(Tingkat II-3)- 27. Sherman PW, Flaxman SM. Mual dan muntah
kehamilan dalam perspektif evolusi.Am J Obstet Ginekol 2002;186:S190–7. (Tingkat III)-
13. Gazmararian JA, Petersen R, Jamieson DJ, Schild L, Adams MM, Deshpande AD, dkk. Rawat inap selama kehamilan di antara peserta perawatan terkelola.Obstet
Ginekol 2002;100:94–100. (Tingkat II-2)- 28. Bogen JT. Neurosis: diagnosis MS.Perspektif Biol Med 1994;37:263–74. (Tingkat III)-
14. Rodien P, Bremont C, Sanson ML, Parma J, Van Sande J, Costagliola S, dkk. Hipertiroidisme gestasional familial yang disebabkan oleh reseptor tirotropin mutan yang hipersensitif terhadap human chorionic gonadotropin.N Engl J Med 1998;339:1823–6. (Tingkat III)-
29. Ezberci I, Guven ES, Ustuner I, Sahin FK, Hocaoglu C. Kecacatan dan gejala kejiwaan pada pasien hiperemesis gravidarum.Obstet Gynecol Lengkungan 2014;289: 55–60.
(Tingkat II-3)-
30. Magtira A, Schoenberg FP, MacGibbon K, Tabsh K, Fejzo MS. Faktor kejiwaan tidak mempengaruhi risiko kekambuhan hiperemesis gravidarum.J Obstet Gynaecol Res 2015;41:512–6. (Tingkat II-3)-
15. Innes AM, Seargeant LE, Balachandra K, Roe CR, Wanders RJ, Ruiter JP, dkk. Defisiensi karnitin palmitoyltransferase I hati muncul sebagai penyakit ibu pada kehamilan.Res
Pediatr 2000;47:43–5. (Tingkat III)- 31. Buckwalter JG, Simpson SW. Faktor psikologis dalam etiologi dan pengobatan mual dan muntah parah pada kehamilan.Am J Obstet Ginekol 2002;186: S210–4. (Tingkat III)-
16. Malek NZ, Kalok A, Hanafiah ZA, Shah SA, Ismail NA.
Asosiasi hipertiroidisme sementara dan tingkat keparahan hiperemesis gravidarum.Investigasi Klinik
Horm Mol Biol 2017;30(3). (Tingkat II-3)- 32. Gadsby R, Barnie-Adshead AM, Jagger C. Sebuah studi prospektif tentang mual dan muntah selama kehamilan [kesalahan yang diterbitkan muncul dalam Br J Gen Pract 1993;43:325].
Br J Gen Prakt 1993;43:245–8. (Tingkat II-2)- 17. Penyakit tiroid pada kehamilan. Buletin Praktek No.
148. American College of Obstetricians dan Ginekolog.
Obstet Ginekol 2015;125:996–1005. (Tingkat III)-
33. Basso O, Olsen J. Rasio jenis kelamin dan kelahiran kembar pada wanita dengan hiperemesis atau preeklampsia.Epidemiologi 2001;
12:747–9. (Tingkat II-2)-
18. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, Brown RS, Chen H, Dosiou C, dkk. Pedoman American Thyroid Association 2017 untuk diagnosis dan penatalaksanaan penyakit tiroid selama kehamilan dan pascapersalinan.Tiroid 2017;27:315–89. (Tingkat III)-
34. Di Gangi S, Gizzo S, Patrelli TS, Saccardi C, D'Antona D, Nardelli GB. Ensefalopati Wernicke yang
memperumit hiperemesis gravidarum: dari latar belakang hingga saat ini.J Matern Fetal Neonatal Med 2012;25:1499–504. (Tingkat III)-
19. Simpson SW, Goodwin TM, Robins SB, Rizzo AA, Howes RA, Buckwalter DK, dkk. Faktor psikologis dan hiperemesis gravidarum.J Kesehatan Wanita Berbasis
Gen Med 2001;10:471–7. (Tingkat II-2)- 35. Togay-Isikay C, Yigit A, ensefalopati Mutluer N.
Wernicke akibat hiperemesis gravidarum: kondisi yang kurang dikenali.Aust NZJ Obstet Gynaecol 2001;41:453–6. (Tingkat III)-
20. Flaxman SM, Sherman PW. Morning Sickness:
Mekanisme Perlindungan Ibu dan Embrio.Q Rev
Biol 2000;75:113–48. (Tingkat III)- 36. Spruill SC, Kuller JA. Hiperemesis gravidarum dengan komplikasi ensefalopati Wernicke.Obstet Ginekol 2002;99:875–7. (Tingkat III)-
21. Yoshimura M, Hershman JM. Tindakan tirotropik human chorionic gonadotropin.Tiroid 1995;5:425–34.
(Tingkat III)- 37. Kim YH, Lee SJ, Rah SH, Lee JH. Ensefalopati
Wernicke pada hiperemesis gravidarum.Bisakah J Ophthalmol 2002;37:37–8. (Tingkat III)-
22. Bernstein L, Pike MC, Lobo RA, Depue RH, Ross RK, Henderson BE. Merokok pada kehamilan
menyebabkan penurunan kadar hCG dan estradiol ibu secara nyata.Br J Obstet Gynaecol 1989;96:92–6.
(Tingkat II-2)-
38. Eroglu A, Kurkcuoglu C, Karaoglanoglu N, Tekinbas C, Cesur M. Ruptur esofagus spontan setelah muntah parah pada kehamilan.Dis Esofagus 2002;
15:242–3. (Tingkat III)- 23. Depue RH, Bernstein L, Ross RK, Judd HL, Henderson
BE. Hiperemesis gravidarum dalam kaitannya dengan kadar estradiol, hasil kehamilan, dan faktor ibu lainnya: studi seroepidemiologi.Am J Obstet Ginekol 1987;156:1137–41. (Tingkat II-2)-
39. Liang SG, Ooka F, Santo A, Kaibara M.
Pneumomediastinum setelah ruptur esofagus terkait dengan hiperemesis gravidarum.J Obstet Gynaecol Res 2002;28:172–5. (Tingkat III)-
40. Nguyen N, Deitel M, Lacy E. Avulsi limpa pada pasien hamil dengan muntah.Bisakah J Surg 1995;38: 464–5. (Tingkat III)-
keuangan dan efek suplementasi vitamin.Clin Investasikan Med 1999;22:106–10. (Tingkat II-2)-
54. Cacat tabung saraf. Buletin Praktek ACOG No. 187.
American College of Obstetricians dan Ginekolog.
Obstet Ginekol 2017;130:e279–90. (Tingkat III)- 41. Russo-Stieglitz KE, Levine AB, Wagner BA, Armenti VT.
Hasil kehamilan pada pasien yang membutuhkan nutrisi parenteral.J Matern Fetal Med 1999;8:164–7.
(Tingkat III)- 55. Bischoff SC, Renzer C. Mual dan nutrisi.Auton
Neurosci 2006;129:22–7. (Tingkat III)- 42. Katz VL, Petani R, York J, Wilson JD. Sepsis
Mycobacterium chelonae terkait dengan penggunaan kateter intravena jangka panjang untuk pengobatan hiperemesis gravidarum. Laporan kasus.J Reprod Med 2000; 45:581–4. (Tingkat III)-
56. Power ML, Holzman GB, Schulkin J. Survei tentang penatalaksanaan mual dan muntah pada kehamilan oleh dokter obstetri/ginekologi.Pembaruan Perawatan Prim Ob Gyns 2001;8:69–72. (Tingkat III)-
43. Lamm SH. Penilaian epidemiologi keamanan dan kemanjuran Bendectin. Di dalam: Koren G, Bishai R, editor. Mual dan muntah pada kehamilan: mutakhir 2000. Toronto (ON): Motherisk; 2000. hal. 100–3.
(Tingkat III)-
57. Jednak MA, Shadigian EM, Kim MS, Woods ML, Hooper FG, Owyang C, dkk. Makanan berprotein mengurangi mual dan aktivitas disritmia gelombang lambat lambung pada kehamilan trimester pertama.Am J Physiol 1999;277:G855–61.
(Tingkat II-3)- 44. Neutel CI, Johansen HL. Mengukur efektivitas obat secara
default: kasus Bendectin.Bisakah J Kesehatan Masyarakat 1995;86:66–70. (Tingkat III)-
58. Viljoen E, Visser J, Koen N, Musekiwa A. Sebuah tinjauan sistematis dan meta-analisis tentang efek dan
keamanan jahe dalam pengobatan mual dan muntah terkait kehamilan.Nutr J 2014;13:20,2891–13–20.
(Metaanalisis)- 45. Mitchell-Jones N, Gallos I, Farren J, Tobias A, Bottomley
C, Bourne T. Morbiditas psikologis yang terkait dengan hiperemesis gravidarum: tinjauan sistematis dan meta-analisis.BJOG 2017;124:20–30. (Tinjauan Sistematis dan Meta-analisis)-
59. McParlin C, O'Donnell A, Robson SC, Beyer F, Moloney E, Bryant A, dkk. Perawatan untuk hiperemesis gravidarum dan mual dan muntah pada kehamilan:
tinjauan sistematis.JAMA 2016;316:1392–401. (Tinjauan Sistematis)-
46. Hinkle SN, Mumford SL, Grantz KL, Silver RM, Mitchell EM, Sjaarda LA, dkk. Hubungan mual dan muntah selama kehamilan dengan keguguran:
analisis sekunder dari uji klinis acak.Kedokteran Magang JAMA 2016;176:1621–7. (Tingkat I)-
60. Roscoe JA, Matteson SE. Pita akupresur dan akustimulasi untuk mengendalikan mual: tinjauan singkat. Apakah J Obstet Ginekol 2002;186:S244–7. (Tingkat III)-
47. Veenendaal MV, van Abeelen AF, Pelukis RC, van der Post JA, Roseboom TJ. Konsekuensi hiperemesis gravidarum untuk keturunan: tinjauan sistematis dan meta-analisis.BJOG 2011;118:1302–13.
(Metaanalisis)-
61. Maltepe C, Koren G. Pengobatan pencegahan mual dan muntah kehamilan: hasil uji coba terkontrol secara acak.Obstet Ginekol Int 2013;2013:809787.
(Tingkat I)-
62. Reichmann JP, Kirkbride MS. Meninjau bukti penggunaan metoklopramid subkutan dan ondansetron terus menerus untuk mengobati mual & muntah selama kehamilan.
Manajer Perawatan 2012;21:44–7. (Tingkat III)- 48. Jarnfelt-Samsioe A, Eriksson B, Waldenstrom J, Samsioe G.
Beberapa aspek baru tentang emesis gravidarum.
Hubungan dengan data klinis, elektrolit serum, protein total dan kreatinin.Investasi Obstet Gynecol 1985;19:174–
86. (Tingkat II-2)- 63. Klauser CK, Fox NS, Istwan N, Rhea D, Rebarber
A, Desch C, dkk. Pengobatan mual dan muntah parah pada kehamilan dengan obat subkutan.Am J Perinatol 2011;28:715–21. (Tingkat II-3)-
49. Weigel MM, Weigel RM. Mual dan muntah pada awal kehamilan dan hasil kehamilan. Sebuah studi epidemiologi.Br J Obstet Gynaecol 1989;96:1304–11.
(Tingkat II-2)- 64. Reichmann JP, Kirkbride MS. Mual dan muntah pada
kehamilan: pengobatan farmakologis yang hemat biaya.
Manajer Perawatan 2008;17:41–5. (Analisis biaya)- 50. Dagu RK, Lao TT. Berat badan lahir rendah dan
hiperemesis gravidarum.Eur J Obstet Gynecol Reprod
Biol 1988;28:179–83. (Tingkat II-2)- 65. Sahakian V, Rouse D, Sipes S, Rose N, Niebyl J.
Vitamin B6 adalah terapi yang efektif untuk mual dan muntah pada kehamilan: studi acak, double- blind terkontrol plasebo.Obstet Ginekol
1991;78:33–6. (Tingkat I)- 51. Vandraas KF, Vikanes AV, Vangen S, Magnus P, Stoer
NC, Grjibovski AM. Hiperemesis gravidarum dan hasil kelahiran-studi kohort berbasis populasi terhadap 2,2 juta kelahiran di Catatan Kelahiran Norwegia.BJOG
2013;120:1654–60. (Tingkat II-2)- 66. Vutyavanich T, Wongtra-ngan S, Ruangsri R. Pyridoxine untuk mual dan muntah kehamilan: uji coba acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo.Am J Obstet Ginekol 1995;173:881–4. (Tingkat I)-
52. Czeizel AE, Dudas I, Fritz G, Tecsoi A, Hanck A, Kunovits G. Pengaruh suplementasi multivitaminmineral perikonsepsi terhadap vertigo, mual dan muntah pada trimester pertama kehamilan.Arch Gynecol Obstet
1992;251:181–5. (Tingkat I)- 67. McKeigue PM, Lamm SH, Linn S, Kutcher JS.
Bendectin dan cacat lahir: I. Sebuah meta-analisis studi epidemiologi.Teratologi 1994;50:27–37. (Meta- analisis)-
53. Emelianova S, Mazzotta P, Einarson A, Koren G. Prevalensi dan tingkat keparahan mual dan muntah kehamilan
