ENDOKRIN, HORMON INSULIN & DIABETES MELLITUS

(1)

ENDOKRIN, HORMON INSULIN & DIABETES

MELLITUS

(2)

• Sumber bahan kuliah : Universitas Indonesia Press

(3)

• TOPIK PEMBAHASAN :

1. fisiologi endokrin & insulin 2. Obat anti-diabetes oral

3. Obat hiper-glikemia

(4)

1. fisiologi Insulin

• Insulin  hormon polipeptida yg terdiri dari 51 asam amino yg

tersusun dlm 2 rantai. rantai A terdiri dari 21 asam amino, rantai B memiliki 30 asam amino

• Preparat insulin yg paling mirip dgn manusia  didapat dari ekstraksi pankreas sapi & pankreas babi. struktur asam aminonya memang

sedikit berbeda  tetapi tidak menyebabkan perbedaan aktivitas biologis

• Insulin sapi & babi  paling mirip dgn insulin manusia  insulin semisintetik

• insulin sapi (bovine), insulin babi (porcine)

(5)

• insulin disintesis dari proinsulin di sel β pankreas. Proinsulin

merupakan rantai tunggal, sedangkan insulin tersusun dlm 2 rantai.

• proinsulin memiliki 86 asam amino (86 AA)

• Proinsulin berubah menjadi  insulin, dgn kehilangan 4 AA (31, 32, 64, 65). Dan lepasnya rantai AA dari AA 33 sampai AA 63 yg menjadi

 peptida penghubung (C peptide = Connecting peptide)

(6)

(7)

(8)

(9)

(10)

(11)

(12)

(13)

(14)

(15)

(16)

(17)

• kadar glukosa darah (KGD) sangat dipengaruhi fungsi pankreas, hati, aktivitas fisik, faktor genetik, diet (makanan), faktor imun, fungsi

kelenjar tiroid

• Pada otot & jaringan adiposa, insulin memudahkan penyerapan glukosa, asam amino, ion K

• insulin dibutuhkan utk penyerapan glukosa pada :

1. Otot rangka 2. Otot polos 3. Otot jantung 4. Jaringan lemak 5. Lensa mata

6. hipofisis

(18)

PENGATURAN SEKRESI INSULIN

• produksi insulin diatur dgn ketat utk mendapatkan KGD yg stabil baik sesudah makan & sewaktu tdk makan/puasa.

• Glukosa, asam amino, asam lemak  dpt merangsang sekresi insulin

• Pankreas (sel langerhans) dipersarafi adrenergik & kolinergik

1. Perangsangan reseptor adrenergik α 2  menghambat produksi insulin 2. β 2 agonis  merangsang produksi insulin

(19)

• setiap keadaan yg mengaktifkan saraf adrenergik (keadaan hipoksia, hipotermi, operasi, luka bakar)  menghambat produksi insulin

melalui stimulasi reseptor α 2

• Glukosa oral merupakan stimulan paling kuat utk produksi insulin karena jg menyebabkan produksi hormon sal.cerna saat terjadi pencernaan glukosa/makanan

(20)

• Insulin harus mencapai sirkulasi portal & sirkulasi perifer

• Pada keadaan puasa, produksi insulin ke vena porta sekitar 40 μg (1 unit) /jam.

• setelah makan, kadar insulin dlm darah portal cepat meningkat tetapi peningkatannya di perifer lebih rendah

• Pada orang normal & pasien DM, waktu paruh insulin di plasma ± 5- 10 menit. insulin dlm peredaran darah didistribusi ke seluruh tubuh melalui cairan ekstrasel

(21)

KERJA INSULIN DI SEL

• Target organ utama insulin dlm mengatur kadar glukosa  otot, hepar, &

adiposa

• efek anabolik insulin  penyimpanan glukosa, asam amino, asam lemak di dalam sel

• proses katabolisme ditubuh dihambat (pemecahan glikogen, lemak & protein dihambat)

(22)

REGULASI TRANSPORT GLUKOSA

• Transport glukosa ke otot & jaringan adiposa merupakan hal yang penting

• glukosa masuk ke sel melalui GLUT (GLUkosa Transporter). GLUT 1, GLUT 2, GLUT 3, GLUT 4, GLUT 5 berperan pada transport glukosa kedalam sel

• masuknya glukosa ke sel β melalui GLUT 2 (glukosa transporter 2). GLUT 2 terutama terdapat di organ tempat terjadinya pengaturan metabolisme glukosa (pankreas & hati)

• GLUT diregulasi (diatur) oleh insulin

(23)

(24)

DIABETES MELLITUS

• Suatu sindroma klinis yg ditandai oleh 3 P disertai peningkatan KGD

1. Polidipsi (Banyak minum) 2. Poliuria (banyak kencing) 3. Polifagia (sering lapar)

• selain 3 P ditambah dgn peningkatan KGD (hiperglikemia) jika :

- Glukosa puasa > 125 mg/dL

- Post-prandial & glukosa sewaktu > 200 mg/dL - HbA1C lebih dari 7 %

(25)

• DM dapat menyebabkan gangguan mikrovaskular & makrovaskular  gangguan di seluruh tubuh

(26)

• Berdasarkan etiologi, DM dibedakan menjadi :

1. DM tipe 1 (insulin dependent diabetes mellitus/ IDDM)

(gangguan produksi insulin akibat penyakit autoimun atau idiopatik)

2. DM tipe 2 (non-insulin dependent diabetes mellitus/NIDDM)

 akibat resistensi insulin atau produksi insulin sedikit

• DM tipe 1 mutlak membutuhkan insulin, sedangkan DM tipe 2 dpt dimulai dgn pengaturan diet, gaya hidup (lifestyle), olah raga & antidiabetes oral

(27)

• Jenis lain  DM gestational ( DM pd kehamilan), DM akibat penggunaan obat

• Hiperglikemia timbul akibat kurangnya insulin, sehingga glukosa darah tdk dapat masuk ke sel-sel otot, jaringan adiposa & hepar

(28)

• Dlm keadaan normal, 50 % glukosa yg dimakan mengalami metabolisme sempurna menjadi CO2 & air, 5 % diubah menjadi glikogen, 30-40% diubah menjadi lemak

• Pada pasien DM, semua proses tsb terganggu, glukosa tdk dapat masuk ke sel hingga menjadi energi.

(29)

• Karena glukosa tdk dapat masuk ke sel, maka tubuh mengambil energi terutama dari metabolisme protein & lemak

(30)

• Hiperglikemia sendiri relatif tidak berbahaya, kecuali bila sangat tinggi sekali hingga darah menjadi hiperosmotik trhdp cairan intrasel

• Yang paling berbahaya  glikosuria. Karena glukosa bersifat diuretik osmotik sehingga dpt terjadi kehilangan berbagai elektrolit. Hal ini yg menyebabkan terjadinya dehidrasi & hilangnya elektrolit. Karena terjadi dehidrasi  maka tubuh berusaha mengatasinya dgn banyak minum

• Kehilangan cairan & elektrolit  dehidrasi, hipovolemia, hipotensi. Kesadaran dpt menurun sampai koma & dpt menyebabkan kematian

• Tubuh kehilangan 4 kalori utk setiap gram glukosa yg dieksresi

(31)

• Polifagia timbul karena perangsangan pusat nafsu makan di hipotalamus oleh kurangnya pemakaian glukosa di hipotalamus

(32)

• Lipolisis (+), lipogenesis (-)  akibatnya dlm jaringan banyak tertimbun asetil KoA. Asetil KoA akan dirubah menjadi zat keton.

• Zat keton sebenarnya merupakan sumber energi yg berguna terutama waktu puasa.

• Pada pasien DM  jumlah zat keton banyak terbentuk. Sistem buffer di tubuh berusaha menetralkan perubahan PH yg ditimbulkan, tetapi bila ketosis (zat keton ↑) terlalu hebat maka PH darah akan menurun

(33)

• Keadaan ketosis di RS/klinik ditandai dgn nafas kussmaul (nafas yg cepat &

dalam) disertai bau aseton

• Kehilangan cairan & elektrolit  dehidrasi, hipovolemia, hipotensi. Kesadaran dpt menurun sampai koma & dpt menyebabkan kematian

• hiper-kolesterolemia sering terjadi pada pasien DM  ateriosklerosis sering dijumpai pada pasien DM

(34)

• Sistem imun & daya tahan tubuh pasien DM seringkali menurun karena pembentukan sistem imun terganggu oleh glukosa. Hal ini menyebabkan mudahnya timbul infeksi & lamanya penyembuhan infeksi (WHO, 2012)

• Hiperglikemia & glukosuri menyebabkan darah & urin menjadi media yg sangat baik utk pertumbuhan kuman/bakteri

(35)

• Terapi Non-Farmakologi :

1. Berat badan harus ideal 2. Olah raga (aktivitas fisik) 3. Diet (makanan)

(36)

• Pokok pembahasan :

1. Terapi insulin

2. Obat diabetik oral

(37)

1. Terapi Insulin

• Merupakan obat utama utk DM tipe 1 & beberapa jenis DM tipe 2

• Karena diberikan suntikan, banyak pasien DM tipe 1 yang tidak mau

 perlu dilakukan edukasi agar pasien tau

• Suntikan insulin dpt dilakukan secara :

1. intravena

2. intramuskular

3. subkutan (pada penggunaan jangka panjang)

(38)

SATUAN DOSIS INSULIN

• dosis insulin dinyatakan dgn unit (U)

• 1 U insulin = insulin yg dibutuhkan utk menurunkan glukosa 45 mg/dL

• Hampir semua preparat yg dijual di apotek/RS  insulin dipasarkan dlm bentuk solusio atau suspensi dgn kadar 100 U/mL (sekitar 3,6 mg insulin per milliliter)

(39)

Jenis Sediaan Buffer Puncak Durasi kerja

Regular soluble - 1,5 - 4 jam 5 - 8 jam

lispro Fosfat 0,5 – 1,5 jam 2 – 5 jam

(40)

INSULIN KERJA SEDANG

Jenis Sediaan Buffer Puncak Durasi Kerja

NPH (Neutral Protamine Hagedorn)

Fosfat 6 – 12 jam 18 – 24 jam

Lente Asetat 6 – 12 jam 18 – 24 jam

(41)

INSULIN KERJA PANJANG

Jenis Sediaan Buffer Puncak Durasi Kerja

Protamin Zinc Fosfat asetat 14 – 20 jam 24 – 36 jam

Ultra-lente - 16 – 18 jam 20 – 36 jam

Glargin - 5 – 24 jam 18 – 24 jam

(42)

KLASIFIKASI INSULIN

• Preparat dgn mula kerja cepat & durasi kerja singkat  solusio

regular/regular soluble atau crystalline zinc insulin. disuntikan IV/IM 30-60 menit sebelum makan. Setelah pemberian, glukosa darah akan cepat turun dlm waktu ± 30 menit

• Jika keadaan pasien stabil, dpt diberikan insulin yg kerjanya panjang/sedang secara subkutan

(43)

INDIKASI & TUJUAN TERAPI

• Indikasi :

1. DM tipe 1

2. DM tipe 2 yg tdk dapat diatasi dgn Obat oral 3. Pasien pasca pankreatektomi

4. DM dengan kehamilan

5. Pasien DM sebelum operasi 6. DM dengan ketoasidosis

• tujuan terapi insulin tdk hanya utk menormalkan KGD, tetapi juga memperbaiki semua aspek metabolisme

• Hasil terapi yg optimal membutuhkan edukasi dari dokter, apoteker &

perawat kepada pasien /keluarga pasien agar ada koordinasi antara diet, latihan (olah raga) & pemberian insulin

(44)

KEBUTUHAN INSULIN HARIAN

• produksi insulin pd orang normal yg sehat, antara 18-40 U per hari atau 0,2-0,5 U/ kg BB per hari

• mayoritas pasien DM tipe 1 rata-rata dosis insulin yg dibutuhkan ialah

 0,5 – 0,7 U / kg BB per hari

• pada pasien DM dgn obesitas membutuhkan dosis lebih tinggi  2 U/

kg BB per hari

(45)

PREPARAT & DOSIS

• sediaan insulin umumnya diperoleh dari bovine (sapi) atau porcine (babi)

KOMBINASI INSULIN

• insulin regular paling sering dikombinasi dgn jenis insulin lain (insulin lente, ultralente)

• banyak pasien yg mendapat insulin disarankan makan makanan kecil menjelang tidur utk mencegah hipoglikemia pd malam hari

• kerja fisik (olah raga) disarankan utk pasien DM utk meningkatkan penggunaan glukosa oleh otot, karena olah raga menurunkan

kebutuhan insulin.

(46)

• Kebutuhan insulin pd pasien DM umumnya berkisar antara 5-150 U dalam sehari.

• untuk penetapan dosis perlu diketahui acuan:

1. KGD puasa

2. KGD 2 jam sesudah makan

3. Kadar glukosa dlm urin (pemeriksaan urin)

(47)

PENATALAKSANAAN (TERAPI) PASIEN DM

• utk DM dewasa dgn BB kurus 

• 8-10 U insulin kerja sedang diberikan sebelum makan pagi

• 4-5 U sebelum makan malam

• utk DM dewasa dgn BB gemuk 

• 20 U sebelum makan pagi

• 10 U sebelum makan malam

(48)

EFEK SAMPING INSULIN YANG PALING SERING : 1. hipoglikemia

• dosis yg terlalu besar,

• tidak tepatnya waktu makan dgn waktu tercapainya kadar puncak insulin

• adanya faktor yg meningkatkan sensitivitas trhdp insulin (olah raga berlebihan)

2. Reaksi alergi (skin test sebelum suntikan)

(49)

2. Obat Anti-Diabetik Oral (ADO)

• ada 5 golongan ADO yg dpt digunakan sbg terapi :

1. Golongan sulfonilurea 2. Golongan meglitinid 3. Golongan biguanid

4. Golongan penghambat α glikosidase 5. Golongan tiazolidinedion

(50)

2.1 Golongan Sulfonilurea

• sampai saat ini terdapat 2 generasi sulfonilurea :

1. generasi 1 (tolbutamid, tolazamid, klor-propamid, asetoheksimid) 2. generasi 2 (glibenklamid, glipizid, glimepirid)

• generasi 2 potensi hipoglikemiknya lebih kuat dibanding gen.1 (100 x lebih kuat)

• Golongan sulfonilurea sering disebut sbg insulin secretagogues.

(51)

MEKANISME KERJA

• menstimulasi sekresi insulin dari sel-sel β pankreas (Langerhans)  LANGSUNG KERJA DI PABRIKNYA

• Golongan sulfonilurea hanya bermanfaat utk pasien DM yg pankreasnya masih mampu mensekresi insulin

• Golongan ini terikat kuat dengan protein plasma di darah

(52)

(53)

(54)

(55)

(56)

(57)

(58)

(59)

(60)

(61)

FARMAKOKINETIK BEBERAPA SULFONILUREA

• utk mencapai kadar optimal di plasma, sulfonilurea lebih efektif bila diminum 30 menit sebelum makan

• sulfonilurea generasi 2 memiliki efek hipoglikemik yg sangat lama.

efek hipoglikemik 12-24 jam.

• Glipizid, absorpsinya lengkap, 98 % terikat kuat dgn protein plasma (albumin). Potensi glipizid 100 x lebih kuat ketimbang generasi 1,

dieksresi melalui ginjal

(62)

• Glibenklamid, 200 x lebih kuat dibandingkan dgn sulfonilurea generasi 1. hanya 25% metabolit obat dieksresi melalui urin

• dosis awal glibenklamid 1 x sehari 5 mg (pagi). Jika tidak ada

perbaikan dpt ditingkatkan dosisnya sampai KGD yg normal tercapai.

• dosis maksimal 3-4 tablet sehari (15-20 mg) dlm dosis terbagi (2 x sehari)

• Tidak boleh diberikan pada wanita hamil & menyusui serta pada DM juvenile (anak2)

(63)

• semua sulfonilurea dimetabolisme di hati & dieksresi melalui ginjal  sediaan ini tidak boleh diberikan pd pasien gangguan fungsi hati &

ginjal yg berat

(64)

INDIKASI

• Hasil terapi yg baik diperoleh pd pasien yg diabetesnya mulai timbul pada usia diatas 40 (> 40 tahun)

• sebelum menggunakan sulfonilurea, harus dipertimbangkan kemungkinan mengatasi diabetes dgn hanya mengatur diet &

mengurangi berat badan pasien

• Pemeriksaan fisik & lab harus tetap dilakukan teratur. Pada keadaan gawat seperti komplikasi, infeksi & pembedahan  insulin

merupakan terapi standar

(65)

2.2 Golongan Biguanid

• dikenal 3 jenis ADO dari golongan ini  fenformin, buformin, metformin

• fenformin telah ditarik dari peredaran & tdk dipakai lagi oleh karena sering menyebabkan asidosis laktat (syok, TD ↓, sesak)

• yang paling banyak dipakai  metformin

(66)

FARMAKODINAMIK

• biguanid sesungguhnya bukan obat hipoglikemik, tetapi suatu zat anti-hiperglikemik

• Golongan ini tdk merangsang sekresi insulin  umumya tdk menyebabkan hipoglikemia

• metformin menurunkan produksi glukosa dihepar & meningkatkan sensitivitas jaringan otot terhadap insulin

• sediaan metformin tdk dapat menggantikan peran insulin endogen

(67)

• karena dieksresi terutama melalui ginjal  tidak boleh utk pasien dgn gangguan ginjal berat

(68)

FARMAKOKINETIK & DOSIS

• metformin oral mengalami absorpsi di usus

• metformin tidak terikat protein plasma di dlm darah

• waktu paruh = 2 jam

• dosis awal = 2 x 500 mg, jika tdk memberikan efek dpt dinaikkan menjadi 3 x 500 mg

• Dosis maksimal 3 gram sehari

(69)

(70)

(71)

(72)

(73)

(74)

• PENGOBATAN METFORMIN KOMBINASI DENGAN SULFONILUREA

• 1 tablet metformin (500 mg). Jika KGD tidak turun dosis dpt dinaikkan.

Jika tdk efektif dpt dikombinasi dgn sulfonilurea. Dosis sulfonil urea dpt dikurangi bahkan dihentikan (tdk diberikan lagi) jika kontrol

normal. Metformin sbg obat tunggal lebih aman daripada sulfonilurea

(75)

2.3 Golongan Tiazolidinedion

MEKANISME KERJA

• insulin merangsang pembentukan GLUT ke membran sel di organ

perifer. Insulin merangsang PPARϒ (Peroxisome Proliferators-Activated Recerptor ϒ) sehingga terjadi metabolisme karbohidrat & lemak. PPAR ϒ terdapat di target insulin  di jaringan adiposa, hepar, otot rangka

• Bila terjadi resistensi insulin, maka insulin tdk dpt mengaktivasi PPARϒ  maka tdk terjadi pembentukan GLUT

• tiazolidinedion  agonis kuat PPARϒ & mengaktifkan PPARϒ  terbentuklah GLUT

• contoh : pioglitazone, rosiglitazone, troglitazon

(76)

(77)

INDIKASI

• Sebagai monoterapi/ditambahkan pd pasien yg tdk memberi respons dgn obat hipoglikemik lain

• efek pengobatan maksimalnya tercapai setelah penggunaan 6-12 minggu

(78)

DOSIS

• dosis rosiglitazon : 4 - 8 mg sehari

• dosis pioglitazon : 15 – 30 mg. bila glikemia normal belum tercapai, dosis dpt ditingkatkan 45 mg

(79)

2.4 Penghambat Enzim α Glikosidase

• mekanisme kerja : memperlambat absorpsi polisakarida, dekstrin &

disakarida di intestine, maka dpt mencegah peningkatan KGD

• Kerjanya tidak mempengaruhi produksi insulin  jarang terjadi efek samping Hipoglikemia

• Contoh : akarbose

• baiknya dikonsumsi sebelum makan

(80)

(81)

(82)

(83)

(84)

(85)

2.5 Golongan Meglitinid

• Mekanisme kerja : sama dengan sulfonilurea tetapi struktur kimia sangat berbeda

• kekurangan obat ini : durasi kerja cepat, karenanya harus diberikan berulang kali  meglitinid mulai ditinggalkan

• contoh obat :

1. Repaglinid 2. nateglinid

(86)

(87)

(88)

(89)

(90)

(91)