Aplikasi General Linear Mixed Model (GLMM) Bi-respon Pada Respon Pasien Penderita Diabetes Mellitus
Adji Achmad Rinaldo Fernandes 1)*, Sulis Harmamik 2)
1) Staf Pengajar Program Studi Statistika Jurusan Matematika Fakultas MIPA, Universitas Brawijaya, Malang
2) Alumi Program Studi Statistika Jurusan Matematika Fakultas MIPA Universitas Brawijaya, Malang Diterima tanggal 7 September 2011, direvisi tanggal 10 Oktober 2011
ABSTRAK
General Linear Mixed Model (GLMM) Bi-respon merupakan alternatif penyelesaian data longitudinal dengan respon ganda yang menggabungkan efek tetap, efek acak dan vektor realisasi dari proses bi-respon ke dalam model statistik tunggal. GLMM dapat mengatasi korelasi antara pengamatan pada data longitudinal dengan respon data kontinyu. Pembentukan model GLMM diawali dengan penentuan model tentatif melalui eksplorasi data. Eksplorasi data terdiri dari beberapa cara, yaitu profil individu, struktur rata-rata, struktur ragam, dan struktur korelasi.
Pembentukan GLMM dilakukan melalui pemilihan efek tetap menggunakan metode Maximum Likelihood (ML), dan pemilihan komponen ragam (jumlah efek acak) menggunakan metode Restricted Maximum Likelihood (REML). Berdasarkan hasil perbandingan nilai AIC, penelitian mengenai penyakit Diabetes Mellitus Tipe 2 sesuai apabila dimodelkan menggunakan GLMM dengan satu respon. Elemen matriks cross correlations yang terbentuk berkisar antara 0,3 sampai 0,6 dengan korelasi antara dua respon sebesar 0,5526 dan menghasilkan struktur peragam unstructured covariance (tidak berstruktur).
Kata kunci: Longitudinal, GLMM, Bi-Respon
ABSTRACT
General Linear Mixed Model (GLMM) Bi-respon was an alternative solution for longitudinal data with bi-responses which joining fixed effects, random effects and vector of realization of bi- responses process into single statistical model. GLMM can overcome the correlation between observations in longitudinal data for the response in the form of continous data. In each formation GLMM model beginning with the determination of a tentative model through exploration of data.
Exploration data covering several aspects of the individual profile, average structure, variance structure, and correlation structure. Building GLMM was done by selecting fixed effects under using Maximum Likelihood (ML) method, and the selection of variance components (the number of random effects) using Restricted Maximum Likelihood (REML) method. Based on the comparison of AIC value, Diabetes Mellitus Type 2 disease data was better to be modeled using GLMM with one response. Cross correlations matrix elements were about 0,3 to 0,6 and produced unstructured covariance. Correlation coefficient between two responses was 0,5526 and produced unstructured covariance.
Key word: Longitudinal, GLMM, Bi-Respon
---
*Coresponding author :
E-mail: [email protected]
PENDAHULUAN
Perkembangan analisis data longitudinal sebagai salah satu rumpun di ilmu statistika, semakin meningkat penggunaannya terutama penelitian di bidang kesehatan. Melalui penggabungan data cross-sectional dan data deret waktu, penggunaan data longitudinal lebih informatif, variatif dan lebih unggul dalam mempelajari perubahan dinamis [1].
Menurut [2], analisis dua tahap (two-stage analysis) merupakan alternatif pendekatan analisis data longitudinal. Analisis ini dilakukan dengan merangkum vektor pengukuran berulang (repeated measurement) untuk setiap unit cross-sectional (subyek) ke dalam bentuk vektor penduga koefisien regresi subyek-spesifik pada tahap pertama dan menghubungkan penduga tersebut dengan peubah bebas yang diketahui menggunakan teknik regresi multipeubah pada tahap kedua.
Penggabungan kedua tahap ini ke dalam model statistik tunggal disebut General Linear Mixed Model (GLMM).
Pada penelitian bidang kesehatan, kerap kali ditemukan lebih dari satu peubah respon pada hasil observasi yang saling berhubungan dan satu set peubah bebas yang berasal dari pasien yang diteliti dalam beberapa periode waktu dengan respon yang digunakan bersifat kuantitatif. [3] menerapkan General Linear Mixed Model (GLMM) pada data longitudinal dengan satu peubah respon (univariate) pada studi kasus pasien penderita Decubitus Wound (penyakit borok). Model ini dapat menggambarkan perubahan respon terhadap waktu yang merupakan tujuan utama penggunaan data longitudinal.
Pengamatan yang menghasilkan dua peubah respon untuk setiap individu disebut bi-respon. Pada pasien penderita Diabetes Mellitus Tipe 2, terdapat dua peubah respon, yaitu kadar Glukosa Plasma Puasa (Fasting Plasma Glucose/FPG) dan kadar Hemoglobin (Glycosylated Haemoglobine/HbA1c). Dalam bidang kesehatan, kadar Glukosa Plasma Puasa (FPG) dan kadar Hemoglobin (HbA1c) diketahui saling berkorelasi. Diabetes Mellitus
Tipe 2 terutama timbul pada orang dewasa tetapi kadang pada masa remaja dan kebanyakan penderita Diabetes Mellitus Tipe 2 berbadan gemuk. Penelitian ini dilakukan dua terapi pengobatan, yaitu dengan menggunakan terapi oral anti diabetes (OAD) dan terapi insulin. Menurut [4] terapi yang dilakukan penderita Diabetes Mellitus Tipe 2 bertujuan untuk menurunkan kadar Glukosa Plasma Puasa (FPG) antara 90-130mg/dl dan kadar Hemoglobin (HbA1c) kurang dari 8%. Kadar HbA1c menunjukkan jumlah gula yang terikat oleh protein di dalam sel darah merah. Karena sel darah merah hidup sampai dengan 3 bulan, maka uji HbA1c menunjukkan kadar gula darah rata-rata selama 3 bulan terakhir. Tujuan dari penelitian ini adalah mengaplikasikan GLMM Bi-respon pada pasien penderita Diabetes Mellitus Tipe 2, yaitu kadar Glukosa Plasma Puasa (Fasting Plasma Glucose/FPG) dan kadar Hemoglobin (Glycosylated Haemoglobine/HbA1c).
General Linear Mixed Model (GLMM) Bi-respon. Thiebaut, et al. (2002), mendefinisikan General Linear Mixed Model pada dua peubah respon dengan Gaussian adalah model campuran dari komponen acak, orde ke-1 dari auto-regressive, AR(1) dan komponen residual. Misalkan = , merupakan vektor respon untuk subyek i, dengan adalah vektor pengukuran , maka k (k = 1,2) dengan = = . Jika dua data longitudinal bersifat bebas, maka dapat digunakan dua model berikut :
= + + + (1) = + + + (2) di mana:
~ N (0, ) dan ~ N (0, ) ~ N(0, ) dan ~ N(0, )
~ N(0, ) dan ~ N(0, )
= matrik ( x ) peubah bebas yang diketahui
= vektor berdimensi berisi efek tetap (fixed effect)
= matrik peubah bebas yang diketahui, memodelkan peubah respon disusun berdasarkan waktu untuk subyek ke-i.
= vektor efek acak (random effect) berdimensi q, dengan
≤ )
= 2ni - (t), proses stokastik yang memungkinkan hubungan antara pengukuran (vektor realisasi orde-1 dari auto-regressive) AR (1).
= matrik identitas berdimensi . Menurut [5], secara umum model General Linear Mixed Model (GLMM) pada dua peubah respon, sebagai berikut:
= + + (3) dengan:
~ N(0, ) ~ N(0, ) ~ N(0, G)
G = matriks peragam pada dua peubah respon.
di mana:
= , = , = , = , dan
= adalah 2 yang merupakan vektor realisasi dari proses dua peubah respon.
= adalah vektor komponen residual diasumsikan bebas.
i = = adalah matrik kovarian dari komponen residual.
Model marginal General Linear Mixed Model pada dua peubah respon adalah:
~ N( , + + (4) ~ N( , + + ) (5) Pandang α adalah komponen ragam yang menyatakan vektor semua parameter ragam dan peragam di dalam Vi = + + i, dengan demikian α terdiri dari q(q+1)/2 elemen berbeda pada G dan semua parameter pada i.
Pandang = (’,’)’ adalah vektor berdimensi s dari semua parameter pada model marginal Yi, dan = x menyatakan ruang parameter untuk , sehingga G dan semua i (semi-) definit positif.
Berdasarakan [2], pendekatan klasik untuk mendapatkan kesimpulan berdasarkan nilai dugaan parameter efek tetap diperoleh dengan memaksimumkan fungsi likelihood marginal:
( =
(6) terhadap . Asumsikan diketahui. Penduga Maximum Likelihood (ML) untuk efek tetap , diperoleh melalui memaksimumkan (4), bersyarat terhadap komponen ragam adalah:
= (7)
di mana Wi = Vi-1 (), dan matriks ragam peragam bagi diberikan persamaan 8 :
var( ) =
= (8) sehingga ~ N(,var( ).
Pengujian hipotesis terhadap parameter efek tetap digunakan untuk memilih efek tetap yang sesuai pada model. Pengujian hipotesis setiap parameter j pada vektor , j=1,2,...,p, menggunakan uji t.
Ho: L = 0 melawan H1: L ≠ 0 Pendekatan uji t (thitung) dan interval kepercayaan diperoleh melalui pendekatan distribusi:
thitung = ( - )/s. ( ), dengan s. ( ) =
(9) dan didapat dari diagonal utama matriks cov = ( X)-1. Dengan distribusi t yang bersesuaian, di mana derajat bebas uji t diduga dari data pengamatan. Hipotesis nol akan diterima apabila diperoleh nilai probabilitas (p- value) lebih besar dibandingkan peluang berbuat salah sebesar 0,05 dan sebaliknya apabila p-value lebih kecil dari 0,05 maka hipotesis nol ditolak [3].
METODE PENELITIAN
Data sekunder yang akan dimodelkan dalam penelitian ini merupakan data longitudinal berupa dua peubah respon pada pasien penderita Diabetes Mellitus Tipe 2 sebanyak 35 subyek (S) yang melakukan kontrol di klinik dengan teratur. Data berasal dari penelitian [6]. Adapun data yang digunakan pada penelitian adalah :
1. Peubah respon :
a. Respon 1 = Kadar Glukosa Plasma Puasa (Fasting Plasma Glucose/FPG) dengan satuan mg/dl.
b. Respon 2 = Kadar Hemoglobin (Glycosylated Haemoglobine HbA1c), satuan dalam prosentase (%).
2. Unit cross-sectional adalah pasien.
3. Unit waktu adalah waktu pengobatan pasien selama rentang waktu 3 bulan, di mana setiap pasien datang dan memeriksa ke rumah sakit untuk kontrol setiap 3 bulan sekali (empat kali pengamatan)
4. Perlakuan yang diamati dalam penelitian ini adalah terapi OAD (oral anti diabetes) dan terapi insulin.
5. Peubah penyerta yang diikutsertakan adalah jenis kelamin (berupa peubah boneka dengan 1 mengindikasikan pria dan 0 mengindikasikan wanita dan usia (dalam tahun).
Mulai
Eksplorasi Data
Model Awal
Pengujian Efek Acak dan Efek Tetap
Pendugaan Model Marginal
Model Akhir
Pengujian Hipotesis dan Interpretasi Model
Selesai
Gambar 1. Diagram alir metode analisis longitudinal data
Secara grafis metode analisis dalam penelitian ini disajikan pada diagram alir pada Gambar 1.
HASIL DAN PEMBAHASAN Eksplorasi Data. Eksplorasi profil individu ini menggambarkan bagaimana perubahan respon kadar Glukosa Plasma Puasa (FPG) terhadap waktu pada setiap subyek yang diamati, adapun kesimpulan terhadap keragaman perubahan respon di dalam subyek dan antar subyek merupakan informasi lain yang dapat diperoleh dari eksplorasi ini. Profil individu yang terbentuk disajikan pada Gambar 2.
Gambar 2. Profil Individu Respon FPG
Dari Gambar 2 menunjukkan perubahan kadar Glukosa Plasma Puasa (FPG) berbeda- beda pada pasien yang diamati pada pengukuran. Profil individu yang terbentuk juga menunjukkan pengaruh perubahan waktu (bulan) terhadap perubahan kadar Glukosa Plasma Puasa (FPG) untuk setiap pasien berbeda. Antara pengamatan pada setiap pasien tidak menunjukkan keragaman yang tinggi, hal ini terlihat dari grafik yang terbentuk untuk setiap pasien memiliki pola yang relatif konstan terhadap waktu.
Eksplorasi Distribusi Marjinal dilakukan melalui eksplorasi terhadap struktur rata-rata, struktur ragam dan struktur korelasi.
Kesimpulan terhadap efek tetap pada model tentatif akan diperoleh dari hasil eksplorasi struktur rata-rata, sedangkan struktur ragam memberikan kesimpulan awal mengenai perlu
atau tidaknya menyertakan efek acak selain efek tetap ke dalam model tentatif.
Hasil eksplorasi struktur rata-rata data pada Gambar 3a memperlihatkan grafik perubahan waktu (bulan) terhadap perubahan kadar Glukosa Plasma Puasa (FPG) menunjukkan pola linier. Dengan demikian struktur efek tetap waktu linier akan dipertimbangkan pada pembentukan model
tentatif pada tahap selanjutnya. Pada Gambar 3b terlihat secara eksploratif bahwa kedua terapi memiliki respon yang tidak jauh berbeda.
Berbeda dengan respon kadar Glukosa Plasma Puasa (FPG), pada respon kadar Hemoglobin (HbA1c) terlihat dari hasil eksplorasi profil individu pada Gambar 4 memperlihatkan ketidakteraturan garis yang terbentuk sebagai hasil penggunaan unit waktu.
(a)
(b)
Gambar 3. Struktur Rata-rata (a) Secara Keseluruhan (b) Per Terapi Respon FPG
Gambar 4. Profil Individu Respon HbA1c
Adanya perubahan kadar Hemoglobin (HbA1c) setiap waktu pengamatan memberikan kesimpulan adanya pengaruh perubahan waktu (bulan) terhadap perubahan kadar Hemoglobin (HbA1c) pada pasien.
Hasil eksplorasi struktur rata-rata pada Gambar 5a memperlihatkan grafik yang terbentuk menurun secara linier, hal ini menunjukkan terdapat pengaruh perubahan waktu (bulan) terhadap kadar Hemoglobin (HbA1c).
Pada Gambar 5b terlihat secara eksploratif bahwa kedua terapi memiliki respon yang tidak jauh berbeda. Pada terapi OAD menunjukkan adanya penurunan pada bulan April, dan mengalami kenaikan pada bulan Juli.
Bulan Oktober pada terapi OAD mengalami penurunan. Sedangkan pada terapi insulin dari bulan Januari sampai Oktober mengalami penurunan.
Pemilihan Efek Acak. Model tentatif bagi dua peubah respon menyertakan efek tetap linier dan efek acak linier. Pemilihan efek acak menggunakan metode REML dilakukan melalui perbandingan model dengan efek acak linier dan model dengan efek acak intersep, serta model dengan efek acak intersep dan model tanpa efek acak. Hasil pengujian -2lnN
pemilihan efek acak disajikan pada Tabel 1.
Tabel 1. Pemilihan Efek Acak dengan Efek Tetap Waktu Linier
Efek acak -2 Res
Loglik -2lnN db P-value Intersep,
Waktuij 296,4 22,1 2:1 0,0464 Intersep 318,5 383,0 1 <0,0001 Tanpa
efek acak 701,5 (a)
(b)
Gambar 5 Struktur Rata-rata (a) Secara Keseluruhan (b) Per Terapi Respon HbA1c
Tabel 1 menunjukkan nilai probabilitas yang signifikan pada model dengan efek acak waktu linier, sehingga efek acak yang akan diikutsertakan pada pemilihan efek tetap adalah efek acak intersep (b0) dan efek acak slope waktu (b1).
Pemilihan Efek Tetap. Hasil pemilihan efek acak pada tahap sebelumnya menyimpulkan untuk mengikutsertakan efek acak intersep (b0) dan efek acak waktu (b1) pada pemilihan efek tetap dan pengujian signifikansi efek tetap menggunakan statistik uji F ditampilkan pada Tabel 2.
Tabel 2. Pemilihan Efek Tetap dengan Efek Acak Intersep
Efek Tetap -2Log Likelihood
P-value pada uji F Usiai, Waktuij 298,3 Signifikan
Dari tabel di atas memperlihatkan bahwa dengan menyertakan peubah usia pasien, usia pasien mempengaruhi respon dari penderita diabetes mellitus.
Pendugaan Model Marginal. Pendugaan efek tetap dan komponen ragam disajikan pada Tabel 3.
Tabel 3. Pendugaan Parameter Efek Tetap Model Parameter Penduga St.
Error thitung P-value Intersep 1,6191 0,8016 -1,27 0,0212*
Waktuij -0,1930 0,04199 -4,60 <0,0001*
Usiai 0,03933 0,01580 2,49 0,0152*
Keterangan: tanda * menyatakan signifikan pada taraf 5%.
Hasil di atas menunjukkan pengujian efek tetap secara parsial menggunakan statistik uji t bagi efek tetap pada terapi OAD dan insulin.
Keragaman tertinggi berdasarkan hasil pendugaan komponen ragam di atas diperoleh dari efek acak intersep (b0), hal ini berarti bahwa korelasi antara kadar Glukosa Plasma Puasa (FPG) dan kadar Hemoglobin (HbA1c) pada 35 pasien memiliki keterkaitan yang tinggi, kesimpulan ini serupa dengan kesimpulan awal pada hasil eksplorasi data.
Model GLMM diperoleh dengan
mensubstitusikan nilai penduga efek tetap model marginal:
= (1,6191+ + (-0,1930+ )Waktuij + 0,03933 Usiai +
Pengurangan kadar Glukosa Plasma Puasa (FPG) dan kadar Hemoglobin (HbA1c) pada 35 pasien tersebut dipengaruhi efek perubahan waktu (bulan). Adapun penambahan 1 tahun usia pasien Diabetes Mellitus Tipe 2, berdasarkan model diatas dapat meningkatkan kadar Glukosa Plasma Puasa (FPG) dan kadar Hemoglobin (HbA1c) sebesar 0,03933.
Model Akhir GLMM Bi-respon.
Penduga matrik korelasi dari model bi-respon dengan memasukkan dua efek acak slope terdapat pada Tabel 5. Sedangkan penduga efek tetap slope ditunjukkan pada Tabel 6.
Tabel 5. Penduga Matrik Korelasi Efek
Acak Slope
Slope 1 FPG
Slope 2 FPG
Slope 1 HbA1c
Slope 2 HbA1c Slope 1
FPG 1 0,8270 -0,1422 0,02102 Slope 2
FPG 0,8270 1 -0,4400 -0,4094 Slope 1
HbA1c -0,1422 -0,4400 1 0,6601 Slope 2
HbA1c 0,02102 -0,4094 0,6601 1
Tabel 6. Pendugaan Efek Tetap
Penduga St. Error Slope 1 FPG -0,3891 0,1329 Slope 2 FPG -3,6166 0,4848 Slope 1 HbA1c -0,0124 0,0067 Slope 2 HbA1c -0,2096 0,0241
Pada dua peubah respon (bi-respon) dengan memasukkan dua efek acak slope dapat diberikan sebagai berikut:
(FPG) = -0,3891 + (-10,6992) + 28,0422 + (0,003165) +
(HbA1c) = -0,0124 + (-0,6204) + 14,9355 + (0,01774) +
Model akhir dengan AR (1) dan nilai residual, dapat ditunjukkan pada persamaan berikut:
(FPG) = -0,3891 + (-190,445) + (- 12,237) +
(HbA1c) = -0,0124 + (-8,6697) + 69,72242+
Dengan nilai korelasi antara slope dari dua peubah respon yaitu : ( ( , ) = - 0,1422 sebelum 3 bulan, dan ( ( , ) = - 0,4094 sesudah 3 bulan. Sedangkan nilai korelasi pada masing-masing peubah respon yaitu, ( ( , ) = 0,8270, dan nilai ( ( , ) = 0,6601.
Evolusi Peubah Respon. Pola perubahan tingkat kadar Glukosa Plasma Puasa (FPG) pada 35 pasien Diabetes Mellitus Tipe 2 terhadap waktu ditunjukkan oleh Gambar 5, pola ini diperoleh berdasarkan model yang terbentuk.
0 2 4 6 8 10
Bulan 160
170 180 190
FPG
Gambar 6. Pola Kadar Glukosa Plasma Puasa (FPG)
Pola pada Gambar 6 memperlihatkan tingkat kadar Glukosa Plasma Puasa (FPG) yang tinggi di awal pengukuran pada pasien.
Kemudian mengalami penurunan tingkat kadar Glukosa Plasma Puasa (FPG) pada penderita Diabetes Mellitus Tipe 2 yang dipengaruhi oleh waktu. Pada bulan Januari sampai bulan April terlihat adanya banyak penurunan. Pada waktu ke 7 (bulan Juli) sedikit mengalami kenaikan tingkat kadar Glukosa Plasma Puasa (FPG) pada pasien. Sedangkan pada waktu 10 (bulan Oktober) mulai mengalami penurunan.
Pola perubahan tingkat kadar Hemoglobin (HbA1c) pada pasien Diabetes Mellitus Tipe 2 berdasarkan hasil terapi ditunjukkan oleh Gambar 7, pola ini diperoleh berdasarkan model yang terbentuk.
Glukosa Plasma Puasa (FPG), pola pada Gambar 7 menunjukkan adanya penurunan kadar Hemoglobin (HbA1c) pada 35 pasien Diabetes Mellitus Tipe 2 yang dipengaruhi oleh waktu. Pada bulan Januari sampai bulan April terlihat adanya penurunan tingkat kadar Hemoglobin (HbA1c). Pada bulan Juli terjadi kenaikan sedikit tingkat kadar Hemoglobin (HbA1c) pada pasien, pada bulan Oktober kembali mengalami penurunan.
0 2 4 6 8 10
Bulan 6.5
7.0 7.5 8.0 8.5
HbA1c
Gambar 7. Pola Kadar Hemoglobin (HbA1c) Seperti pada Gambar 6 pola kadar
KESIMPULAN
Kesimpulan. Dari hasil penelitian yang dilakukan dapat diambil kesimpulan bahwa General Linear Mixed Model Bi-respon dapat diterapkan pada respon pasien dari penyakit Diabetes Mellitus, yaitu yaitu kadar Glukosa Plasma Puasa (Fasting Plasma Glucose/FPG) dan kadar Hemoglobin (Glycosylated Haemoglobine/HbA1c). Secara terperinci dapat disimpulkan berikut:
1. Antara kadar Glukosa Plasma Puasa (FPG) dan kadar Hemoglobin (HbA1c) pada pasien penderita Diabetes Mellitus memiliki keterkaitan yang tinggi
2. Pengurangan kadar Glukosa Plasma Puasa (FPG) dan kadar Hemoglobin (HbA1c) pada pasien penderita Diabetes Mellitus tersebut dipengaruhi efek perubahan waktu (bulan) dan usia. Penambahan 1 tahun usia pasien Diabetes Mellitus Tipe 2, berdasarkan model diatas dapat meningkatkan kadar Glukosa Plasma Puasa
(FPG) dan kadar Hemoglobin (HbA1c) sebesar 0.03933.
Saran. Dari hasil penelitian ini disarankan pada penelitian berikutnya untuk menggunakan respon multivariat yaitu respon yang menggunakan lebih dari dua. Karena pada beberapa penelitian di bidang kesehatan, tidak sedikit yang menggunakan respon lebih dari dua.
DAFTAR PUSTAKA
[1] Hedeker, D. dan R.D. Gibbons. 2006.
Longitudinal Data Analysis. John Wiley
& Sons. New York.
[2] Verbekke.G., dan Molenberghs.G. 2000.
Linear Mixed Model for Longitudinal Data. Springer Series in statistics. New – York:Springer –Verlag.
[3] Fernandes, A.A.R, Wardhani, N. 2008.
Analisis Data Longitudinal Pada Studi Kasus Pasien Penderita Decubitus Wound. Laporan Penelitian DPP-SPP 2008. Fakultas MIPA. Universitas Brawijaya. Malang.
[4] Karimah, M. 2007. Antidiabetika Oral dalam Pengobatan Diabetes Mellitus Tipe 2. Badan POM. www.diabetesnet.com.
Tanggal akses: 31 Januari 2011.
[5] Weiss, R. E. 2005. Modeling Longitudinal Data. Springer Texts in Statistic New York. http://www.biostat.ucla.edu/books/
mld. Tanggal akses: 31 Januari 2011.
[6] Wibowo, M.S. 2010. Penelitian Kontrol Glukosa Plasma Puasa dan Kadar Hemoglobin Pada Penderita Diabetes Mellitus Tipe 2. Fakultas Kedokteran.
Universitas Airlangga. Surabaya. Tidak dipublikasikan.
