MAKALAH TUGAS OBAT TRADISIONAL
“INTERAKSI OBAT ANTIDOT DAN OBAT LAIN UNTUK KERACUNAN DENGAN OBAT HERBAL DAN IMPLIKASI
KLINIKNYA”
Disusun Oleh :
EVA MELISA DAMAYANTI (051611133045)
DEPARTEMEN FARMAKOGNOSI DAN FITOKIMIA FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS AIRLANGGA 2020
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang Masalah
Obat herbal telah diterima secara luas di hampir seluruh negara di dunia.
Menurut WHO, Negara-negara di Afrika, Asia dan Amerika Latin menggunakan obat herbal sebagai pelengkap pengobatan primer yang mereka terima. Bahkan di Afrika, sebanyak 80% dari populasi menggunakan obat herbal untuk pengobatan primer (WHO, 2003). Di negara-negara berkembang, sebagian besar penduduknya masih menggunakan obat tradisional/herbal, terutama untuk pemenuhan kebutuhan kesehatan dasar. Menurut resolusi Promoting the Role of Traditional Medicine in Health System: Strategy for the African Region, sekitar 80%
masyarakat di negara–negara anggota WHO (World Health Organization) di Afrika menggunakan obat tradisional untuk keperluan kesehatan. Beberapa negara Afrika melakukan pelatihan obat tradisional kepada farmasis, dokter dan para medik.
Demikian pula penggunaan obat tradisional di Asia, terus meningkat meskipun banyak tersedia dan beredar obat-obat entitas kimia. Di RRC (Republik Rakyat China), penggunaan obat tradisional mencapai 90% penduduk di Jepang 60 sampai dengan 70% dokter meresepkan obat tradional ”kampo” untuk pasien mereka. Di Malaysia, obat tradisional Melayu, TCM dan obat tradisional India digunakan secara luas oleh masyarakatnya. Sementara itu, Kantor Regional WHO wilayah Amerika (AMOR/PAHO) melaporkan 71% penduduk Chile dan 40%
penduduk Kolombia menggunakan obat tradisional. Di negara-negara maju, penggunaan obat tradisional tertentu sangat populer. Beberapa sumber menyebutkan penggunaan obat tradisional oleh penduduk di Perancis mencapai 49%, Kanada 70%, Inggris 40% dan Amerika Serikat 42% (Kemendag RI, 2014).
Indonesia sendiri merupakan negara tropis dengan potensi tanaman yangsangat melimpah. Dengan adanya potensi tersebut, tanaman secara turun temurun digunakan sebagai obat tradisional. Obat tradisional Indonesia yaitu jamu, telah dikenal sejak berabad-abad silam dan merupakan salah satu bagian
dari budaya masyarakat Indonesia dalam upaya menjaga kesehatan, menambah kebugaran, dan merawat kecantikan (Kemendag RI, 2014) .
Faktor pendorong terjadinya peningkatan penggunaan obat herbal di negara maju adalah usia harapan hidup yang lebih panjang pada saat prevalensi penyakit kronik meningkat, adanya kegagalan penggunaan obat modern untuk penyakit tertentu di antaranya kanker serta semakin luas akses informasi mengenai obat herbal di seluruh dunia (Sukandar, 2006). WHO merekomendasi penggunaan obat tradisional termasuk herbal dalam pemeliharaan kesehatan masyarakat, pencegahan dan pengobatan penyakit, terutama untuk penyakit kronis, penyakit degeneratif dan kanker. WHO juga mendukung upaya-upaya dalam peningkatan keamanan dan khasiat dari obat tradisional (WHO, 2003).
Penggunaan obat tradisional secara umum dinilai lebih aman dari pada penggunaan obat modern. Hal ini disebabkan karena obat tradisional memiliki efek samping yang relatif lebih sedikit dari pada obat modern.
Selama beberapa tahun terakhir, penggunaan obat-obatan herbal di kalangan masyarakat umum telah meningkat secara dramatis. Banyak laporan menunjukkan bahwa obat-obatan herbal sering diambil bersamaan dengan terapi konvensional (Lin dkk, 2004). Meskipun obat-obatan herbal umumnya dianggap aman bila digunakan tunggal pada dosis dan waktu yang dianjurkan, ada peningkatan bukti interaksi obat dengan herbal yang dapat menyebabkan efek samping yang serius atau kegagalan terapi dengan obatobatan konvensional, seperti kecenderungan perdarahan yang disebabkan oleh ginkgo dan interaksi aspirin (Izo, 2004). Dalam interaksi obat dengan herbal, tidak semuanya memiliki efek yang merugikan. Beberapa herbal dilaporkan berinteraksi dengan obat dan hasilnya menguntungkan, seperti mengurangi toksisitas atau mengurangi efek samping lain yang mungkin dialami. Beberapa herbal juga meningkatkan atau menurunkan metabolisme obat sehingga mempengaruhi ketersediaan obat (Piscitelli dkk, 2000). Interaksi obat dengan herbal dapat dikarakteristikan sebagai farmakodinamik (PD) atau farmakokinetik (PK) di alam. Interaksi farmakodinamik dapat terjadi ketika konstituen dari produk herbal memiliki aktivitas, baik sinergis ataupun antagonis dalam kaitannya dengan obat konvensional. Sedangkan hasil interaksi farmakokinetik dari perubahan absorbsi,
distribusi, metabolisme dan eliminasi dari obat konvensional dengan produk herbal atau lainnya (Lal, 2011).
Racun adalah suatu zat yang ketika tertelan, terhisap, diabsorpsi, menempel pada kulit, atau dihasilkan di dalam tubuh dalam jumlah yang relatif kecil dapat mengakibatkan cedera dari tubuh dengan adanya reaksi kimia. Racun merupakan zat yang bekerja pada tubuh secara kimiawi dan fisiologik yang dalam dosis toksik akan menyebabkan gangguan kesehatan atau mengakibatkan kematian. Racun dapat diserap melalui pencernaan, hisapan, intravena, kulit, atau melalui rute lainnya. Reaksi dari racun dapat seketika itu juga, cepat, lambat atau secara kumulatif. Sedangkan definisi keracunan atau intoksikasi menurut WHO adalah kondisi yang mengikuti masuknya suatu zat psikoaktif yang menyebabkan gangguan kesadaran, kognisi, persepsi, afek, perlaku, fungsi, dan repon psikofisiologis. Sumber lain menyebutkan bahwa keracunan dapat diartikan sebagai masuknya suatu zat kedalam tubuh yang dapat menyebabkan ketidak normalan mekanisme dalam tubuh bahkan sampai dapat menyebabkan kematian.
Obat antidotum diindikasikan pada pasien intoksikasi atau keracunan, selain itu obat antidotum juga dapat digunakan sebagai terapi sesuai indikasi obatnya sendiri. Macam obat antidotum yang umum digunakan adalah N-acetylsitein, atropin serta, pyridoxine (Vit B6) selain itu sudah banyak obat-obatan yang digunakan untuk menangani masalah keracunan lainnya. Mengingat dewasa ini yang juga banyak sekali kasus tentang interaksi dari penggunaan obat-obatan herbal jika dikonsumsi bersamaan dengan obat konvensional dalam hal ini obat antidotum. Maka dalam makalah ini akan dibahas terkait studi literatur yang menerangkan apakah ada interaksi antara obat-obatan antidotum bila dikonsumsi dengan obat herbal.
1.2 Rumusan Masalah
1. Bagaimana Interaksi obat herbal dengan obat konventional ? 2. Apa itu obat golongan antidotum dan bagaimana mekanismenya ? 3. Bagaimana interaksi obat golongan antidotum dengan obat herbal ?
1.3 Tujuan Penulisan
1. Mengetahui interaksi antara obat herbal dengan obat konvensioal.
2. Mengetahui terkait obat golongan antidotum beserta mekanismenya.
3. Mengetahui interaksi obat golongan antidotum dengan obat herbal
1.4 Manfaat Penulisan
Membantu dalam memberikan informasi serta pengetahuan terkait keamaan penggunaan obat-obat golongan antidotum jika dikonsumsi dengan obat- obatan herbal guna meningkatkan keamanan dalam pemakaian dan peningkatan terapi kesembuhan bagi pasien.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Interaksi Obat Herbal
Obat-obatan herbal adalah zat atau ekstrak yang berasal dari tumbuhan dan diklasifikasikan sebagai herbal, produk herbal jadi, bahan herbal dan persiapan (Tilburt dan Kaptchuk, 2008; WHO, 2000). Ada lebih dari 35.000 tanaman yang digunakan sebagai obat herbal. Ribuan produk herbal dapat dibeli tanpa resep.
Obat-obatan herbal sering mengandung lebih dari 150 bahan, yang menimbulkan masalah dalam mengidentifikasi penyebab efek samping. Obat-obatan herbal dapat mengandung kontaminan, yang meliputi bahan kimia, logam berat, toksin, dan pestisida (Chan, 2003). Bahan-bahan ini dapat meniru atau mengganggu efek dari obat yang diresepkan pada targetnya (Hu dkk, 2000;Fugh, 2000)
Mengidentifikasi bahan aktif mungkin memakan waktu dan tenaga. Ada banyak jenis obat yang berinteraksi dengan suplemen herbal. Ini termasuk antikoagulan, antidepresan, agen anti-HIV, obat antikanker, obat kardiovaskular, imunosupresan, dan obat penenang (Zhou dkk, 2007). Obat-obatan ini sering diberikan secara oral dan sering digunakan untuk mengobati penyakit kronis (Castellone,2007). Perubahan kecil dalam konsentrasi plasma dan AUC obat dapat mengubah efek terapeutik pada pasien yang minum obat herbal dan obat (Vieira
& Huang, 2012; Zhou dkk, 2007). Obat-obatan herbal akan terus digunakan di seluruh dunia. Ada kesalahpahaman bahwa suplemen herbal adalah produk alami, menganggapnya aman untuk digunakan (Ernst, 2002).
Saat ini, ada informasi yang terbatas pada karakterisasi disposisi in vivo dan tindakan farmakologis dari sebagian besar obat herbal, membuat interaksi obat herbal-klinis sulit untuk diantisipasi dan diprediksi. Selain itu, karena ribuan produk herbal yang tersedia di pasaran, interaksi obat-herbal terjadi sangat sering.
Oleh karena itu, penting bahwa dokter memberi tahu pasien tentang kemungkinan interaksi suplemen herbal dengan rejimen pengobatan mereka (Yang dkk, 2006).Salah satu strategi potensial adalah untuk mengidentifikasi sifat kimia yang unik dan persyaratan metabolism komponen herbal utama yang memiliki potensi tinggi untuk berinteraksi dengan CYP, P-gp, atau protein lain yang terlibat dalam
metabolism dan ekskresi obat (Yang dkk, 2006). Struktur yang berpotensi menyebabkan interaksi ramuan obat harus memiliki setidaknya satu dari sifat-sifat berikut: 1) substrat sitokrom P450, 2) substrat P-gp, dan 3) penginduksi atau penghambat enzim CYP. Seiring dengan mengidentifikasi sifat obat herbal, dokter harus memantau rejimen obat pasien dan menyesuaikan dosis obat yang diresepkan bila perlu jika pasien mengambil suplemen herbal. Dokter harus mendesak pasien untuk menghindari suplemen herbal jika mereka menggunakan obat dengan jendela terapi yang sempit.
Kombinasi ramuan dan obat yang diresepkan tetap menjadi masalah keamanan karena potensi efek samping beracun atau mematikan karena perubahan dalam farmakokinetik dan / atau farmakodinamik dari obat yang diresepkan. Oleh karena itu, dokter harus mendapatkan atau memiliki akses ke riwayat pengobatan pasien yang mencakup resep dan obat bebas. Juga, dokter harus memahami risiko interaksi obat-ramuan potensial, sehingga mereka dapat mengembangkan strategi untuk meminimalkan potensi efek samping pada waktu yang tepat. Selain itu, penting bagi pasien untuk mengungkapkan penggunaan suplemen herbal mereka dan tetap memperhatikan rejimen obat yang diresepkan mereka (Zhi dkk, 2014) .
Orang-orang yang menggunakan obat-obatan herbal maupun suplemen nutrisi melaporkan sumber utama informasi yang mereka dapat dari teman atau kerabat sebanyak 80% kasus, dan hanya 45% dari mereka yang memberikan produk herbal dan mendiskusikannya dengan dokter atau apoteker (Lanski dkk, 2003). Dalam satu studi, 44,7% tidak pernah melaporkan penggunaan herbal ke dokter, dan 11% jarang melakukannya (Giveon dkk,2004). Bahkan, dalam banyak penelitian banyak pasien tidak memberi tahu dokter mereka bahwa mereka juga menggunakan obat herbal(Engdal dkk,2008; Delgoda dkk,2004). Pelaporan serius yang serius ini oleh pasien mungkin karena mereka menganggap obat-obatan herbal aman, meskipun diminum bersamaan dengan obat resep(Taylor dkk,2006) Satu studi menemukan korelasi yang signifikan antara percaya bahwa obat-obatan herbal dapat menyebabkan efek buruk dan kecenderungan untuk melaporkan penggunaannya kepada dokter keluarga (Giveon dkk,2004). Beberapa pasien mungkin takut ketidaksetujuan dokter dan, karena mereka menganggap obat- obatan itu aman, tidak melihat etabol untuk mengundang masalah dengan
mengungkapkan ini praktik. Sayangnya, jika pasien melaporkan penggunaan obat- obatan herbal kepada dokter atau apoteker, tidak ada jaminan bahwa informasi atau saran yang akurat akan tersedia.
Dokter biasanya meremehkan sejauh mana pasien mereka menggunakan obat ini dan seringkali tidak meminta informasi dari pasien. Lebih buruk lagi, dalam satu etabo 51% dokter percaya bahwa obat-obatan herbal tidak memiliki atau hanya efek samping ringan dan 75% mengakui bahwa mereka memiliki sedikit atau tidak sama sekali pengetahuan tentang apa obat-obatan tersebut.10 Apoteker sama-sama mungkin menghadapi pasien yang mengonsumsi suplemen bersamaan dengan resep dokter. Atau obat-obatan tanpa resep karena mereka mungkin dimintai saran, atau mereka mungkin benar-benar menjual atau memasok obat herbal. Banyak apoteker (seperti banyak dokter) tidak merasa bahwa mereka memiliki pengetahuan dasar yang cukup, atau informasi yang tersedia, untuk merekomendasikan ini dengan aman, meskipun, menurut sebuah studi dalam kohort apoteker internasional, 84% telah mencoba CAM pada suatu waktu dalam kehidupan mereka, dan 81% masih merasa bahwa mereka memiliki keterampilan dan pengetahuan yang tidak memadai untuk menasihati pasien (Koh dkk, 2003).
Suatu interaksi dikatakan terjadi ketika efek dari satu obat diubah oleh kehadiran zat lain, termasuk obat-obatan herbal, makanan, minuman dan bahan kimia lingkungan. Definisi ini jelas berlaku untuk obat-obatan konvensional seperti halnya untuk obat-obatan herbal. Hasilnya bisa berbahaya jika interaksi menyebabkan peningkatan toksisitas obat. Contoh potensial dari hal ini adalah peningkatan toksisitas eksperimental yang terlihat ketika amikasin diberikan bersama ginkgo. Pengurangan dalam kemanjuran karena interaksi kadang-kadang bisa sama berbahayanya dengan peningkatan. Misalnya, penurunan kadar siklosporin yang disebabkan oleh St. John’s wort telah menyebabkan penolakan transplantasi dalam beberapa kasus. Seperti halnya publikasi yang merinci efek samping penggunaan narkoba, akan sangat mudah untuk menyimpulkan setelah menelusuri melalui publikasi ini bahwa sangat berisiko untuk mengobati pasien dengan obat konvensional dan obat-obatan herbal, tetapi ini akan menjadi reaksi berlebihan. Pasien tampaknya dapat mentolerir interaksi yang merugikan dengan
sangat baik, dan banyak interaksi dapat diakomodasi untuk (misalnya, melalui titrasi dosis alami), sehingga efeknya mungkin tidak secara sadar diakui sebagai hasil dari interaksi (Williamson dkk, 2009).
Salah satu etabol mengapa seringkali sulit untuk mendeteksi interaksi adalah variabilitas pasien cukup besar. Kita sekarang tahu banyak etabo predisposisi dan protektif yang menentukan apakah interaksi terjadi atau tidak, tetapi dalam praktiknya masih sangat sulit untuk memprediksi apa yang akan terjadi ketika seorang pasien diberi dua obat yang berpotensi berinteraksi. Efek ini diperparah ketika mempertimbangkan interaksi obat-obatan herbal karena mereka sendiri tunduk pada tingkat variabilitas (Williamson dkk, 2009).
Ekstrak herbal berbeda dari obat-obatan konvensional karena merupakan banyak campuran dari banyak senyawa bioaktif. Hal ini membuat sulit untuk menilai kontribusi masing-masing konstituen terhadap aktivitas keseluruhan, dan ini termasuk juga mengevaluasi kemungkinan interaksi mereka dengan obat- obatan. Produk herbal juga rentan terhadap variasi yang besar dan, bahkan ketika distandarisasi pada salah satu konstituennya, masih ada perbedaan dalam banyak senyawa lain yang ada, dan konstituen yang berbeda akan mempengaruhi enzim etabolism yang berbeda. Seperti halnya sumber bahan, metode pembuatan ekstrak juga akan mempengaruhi komposisinya, dan dengan demikian potensi interaksinya (Williamson dkk, 2009).
Beberapa obat berinteraksi bersama dalam cara yang benar-benar unik, Sangat banyak obat yang berinteraksi, bukan dengan mekanisme tunggal, tetapi sering dengan dua atau lebih mekanisme yang bekerja bersamaan.
Interaksi farmakokinetik adalah interaksi yang dapat mempengaruhi proses di mana obat diserap, didistribusikan, dimetabolisme dan diekskresikan (yang disebut interaksi ADME). Meskipun semua mekanisme ini tidak diragukan lagi dengan interaksi dengan obat-obatan herbal, terutama akan berfokus pada sitokrom P450 dan protein pengangkut obat. Enzim lain telah terbukti berperan dalam interaksi obat-obatan herbal, seperti UDP-glucuronyltransferases (UGTs),
tetapi sedikit yang diketahui tentang efeknya.
Meskipun beberapa obat dikeluarkan dari tubuh hanya dengan diekskresikan tidak berubah dalam urin, sebagian besar diubah secara kimiawi di dalam tubuh
menjadi senyawa yang tidak larut dalam lemak, yang lebih mudah diekskresikan oleh ginjal. Jika tidak demikian, banyak obat akan bertahan dalam tubuh dan terus memberikan efeknya untuk waktu yang lama. Beberapa metabolisme obat berlangsung dalam serum, ginjal, kulit dan usus, tetapi proporsi terbesar dilakukan oleh enzim yang ditemukan di hati, terutama sitokrom P450. Sitokrom P450 bukan entitas tunggal, tetapi sebenarnya merupakan keluarga yang sangat besar isoenzim terkait, sekitar 30 di antaranya telah ditemukan dalam jaringan hati manusia. Namun, dalam praktiknya, hanya beberapa subfamili spesifik yang tampaknya bertanggung jawab atas sebagian besar (sekitar 90%) metabolisme obat yang biasa digunakan. Isoenzim yang paling penting adalah: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 dan CYP3A4. Beberapa isoenzim ini juga ditemukan di dinding usus (Williamson dkk, 2009).
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935140/)
Penghambatan Enzim Metabolisme Obat.
Penghambatan obat dimetabolisme enzim obat adalah mekanisme yang paling umum dan dipelajari dengan baik yang mendasari interaksi obat-obat PK (DDI) Penghambatan enzim dapat bermanifestasi sebagai kehilangan aktivitas reversibel atau ireversibel, kinetika yang dapat berkisar dari yang relatif mudah (mis., Michaelis-Menten) hingga kompleks (atipikal) dan harus dipertimbangkan untuk desain eksperimental yang tepat dan interpretasi data. Konsep lanjutan didasarkan pada asumsi bahwa kinetika Michaelis-Menten berlaku (Scot, 2014).
Penghambatan reversibel.
Penghambatan kompetitif terjadi ketika obat "pelaku" atau xenobiotik lainnya, termasuk ramuan, berikatan dengan situs aktif enzim, mencegah obat korban dari pengikatan. Kasus paling sederhana adalah ketika dua substrat untuk enzim yang sama diberikan bersamaan, meskipun pelaku tidak perlu menjadi substrat bagi enzim untuk menunjukkan penghambatan kompetitif. Konsekuensi fungsional adalah bahwa konsentrasi yang lebih tinggi dari obat korban diperlukan untuk bersaing untuk situs pengikatan, sehingga meningkatkan konsentrasi yang dibutuhkan untuk laju metabolisme setengah-maksimal (Km) sementara tidak memiliki perubahan dalam tingkat metabolisme maksimum (Vmax). Hasil bersihnya adalah penurunan izin intrinsik (Vmax / Km atau Clint) dari obat korban (Scot, 2014).
Penghambatan nonkompetitif terjadi ketika pelaku berikatan dengan daerah enzim yang mengurangi kapasitas enzim untuk memetabolisme obat.
Karena pelaku tidak mengikat ke situs yang sama pada enzim sebagai obat korban, peningkatan konsentrasi obat korban tidak dapat mengimbangi aktivitas yang menurun, sehingga Km tidak berubah sementara menurunkan Vmax hasil bersihnya adalah penurunan Clint. Penghambatan tidak kompetitif terjadi ketika pelaku berikatan dengan kompleks obat korban enzim, memodulasi keduanya dan Km dan Vmax. Clint mungkin atau mungkin tidak berubah. Terlepas dari mode penghambatan reversibel, kembali ke aktivitas enzim basal dapat dicapai dengan mengeluarkan pelaku dari sistem. Secara klinis, inhibisi reversibel, melalui mode kompetitif dan nonkompetitif, bermanifestasi sebagai peningkatan paparan
sistemik obat korban karena penurunan pembersihan metabolik dan / atau peningkatan ketersediaan hayati (Scot, 2014).
Penghambatan ireversibel.
Penghambatan oleh pelaku yang tidak mengasosiasikan dan memisahkan dengan cepat dari enzim disebut penghambatan tergantung waktu (TDI).
Penghambatan berbasis mekanisme (MBI), sering diamati sebagai TDI, ditandai dengan pengikatan nonkovalen ireversibel atau kuasi-ireversibel dari metabolit reaktif terhadap enzim. Pengikatan seperti itu dapat menghambat akses ke situs aktif, menargetkan protein untuk degradasi proteasomal, atau alkylate heme.
Ulasan komprehensif merinci mekanisme dan implikasi klinis dari penghambatan ireversibel. Karena sifatnya yang tergantung waktu, timbulnya inhibisi ireversibel in vivo dapat tampak tertunda dari paparan awal terhadap pelaku. Seperti inhibisi reversibel, inhibisi ireversibel akan bermanifestasi sebagai peningkatan paparan sistemik obat korban. Tidak seperti inhibisi reversibel, interaksi dapat bertahan setelah penghapusan pelaku karena pemulihan aktivitas enzim tergantung pada sintesis protein de novo (Grimm et al., 2009).
Penghambatan Protein-Mediated Flux.
Dibandingkan dengan interaksi berbasis metabolisme, informasi mekanistik tentang interaksi berbasis transporter terbatas, meskipun kesenjangan pengetahuan mulai menyempit. Mirip dengan enzim yang memetabolisme obat, protein transpor rentan terhadap hambatan reversible kompetitif dan nonkompetitif karena pelaku memblokir situs pengikatan obat korban atau menyebabkan perubahan konformasi yang menurunkan aktivitas transportasi, masing-masing. Selain cara-cara penghambatan tradisional ini, aktivitas pengangkut obat secara in vitro dapat dimodulasi oleh komposisi membran sel;
Namun, konsekuensi klinis masih belum jelas. Penghambatan aktivitas transporter in vivo dapat bermanifestasi sebagai peningkatan atau penurunan paparan sistemik dan kemungkinan perubahan konsentrasi jaringan obat korban. Arah perubahan tergantung pada lokasi ekspresi transporter (mis., Apikal / kanalikuli
atau basolateral / sinusoidal) dan arah fluks (mis. Serapan atau eflux) (Scot, 2014).
2.2 Obat Antidotum
Antidotum adalah agen yang meniadakan efek racun. Antidot memediasi efeknya dengan mencegah penyerapan toksin, dengan mengikat dan menetralkan racun, memusuhi efek organ-akhir, atau dengan menghambat konversi racun menjadi metabolit yang lebih toksik. Pemberian obat penawar tidak hanya menghasilkan pengurangan kadar toksin bebas atau aktif, tetapi juga dalam mitigasi efek organ akhir toksin dengan mekanisme yang mencakup penghambatan kompetitif, blokade reseptor atau antagonisme langsung toksin (Chacko, 2019).
Mekanisme antidotum
Pengurangan tingkat toksin bebas dapat dicapai oleh agen spesifik dan non- spesifik yang mengikat toksin. Zat pengikat non-spesifik yang paling umum digunakan adalah arang aktif. Pengikat spesifik termasuk agen chelating, terapi bioscavenger dan imunoterapi. Dalam beberapa situasi, peningkatan eliminasi dapat dicapai dengan alkalisasi urin atau hemadsorpsi. Penghambatan enzim secara kompetitif (mis. Etanol untuk keracunan metanol), peningkatan fungsi enzim (mis. Oksim untuk keracunan organofosfor) dan blokade reseptor kompetitif (mis. Naloxone, flumazenil) adalah mekanisme lain yang digunakan oleh penawar racun bertindak. Obat-obatan seperti N-asetil sistein dan natrium tiosianat masing-masing mengurangi pembentukan metabolit toksik dalam keracunan parasetamol dan sianida. Obat-obatan seperti atropin dan magnesium digunakan untuk menangkal efek organ akhir dalam keracunan organofosforum.
Vitamin seperti vitamin K, asam folat dan piridoksin digunakan untuk memusuhi efek warfarin, metotreksat dan INH masing-masing dalam pengaturan toksisitas atau overdosis (Chacko, 2019).
Program Internasional Keselamatan Kimia secara luas mendefinisikan antidotum sebagai agen terapeutik yang menetralkan aksi toksik suatu obat / racun
(Jacobsen, 2008). Secara umum, antidotum telah dipandang sebagai agen yang
“memodifikasi kinetika zat beracun atau mengganggu efeknya di tempat reseptor (De Garbino, 2009). Ini mungkin sebagai hasil dari pencegahan penyerapan, pengikatan, dan menetralisir racun secara langsung, memusuhi efek organ-akhir, atau menghambat konversi ke metabolit yang lebih toksik bahan kimia ditentukan oleh indeks terapeutiknya atau rasio (TD50 / ED50), yang merupakan rasio dosis toksik (TD) atau dosis mematikan (LD) terhadap dosis efektif (ED). Berdasarkan hal ini, penangkal racun juga telah didefinisikan sebagai agen yang
“meningkatkan rata-rata dosis mematikan racun.” (Karami, 2015).
Ketika seseorang berpikir tentang penawar racun, orang biasanya mempertimbangkan orang-orang yang beroperasi melalui mekanisme logis yang berbeda seperti nalokson dan flumazenil yang berfungsi sebagai antagonis reseptor kompetitif atau vitamin K untuk overdosis warfarin untuk mengatasi penghambatan enzim. Antidot, bagaimanapun, memiliki arti yang lebih luas dalam hal mengubah efek racun. Dua variabel utama berdampak pada efek berbahaya dari racun pada tubuh, yaitu dosis dan lamanya paparan dengan racun.
Hal ini tergantung pada jenis racun, dosis, rute pemberian, jeda waktu presentasi hingga sebuah rumah sakit, dan farmakokinetik (penyerapan, distribusi, dan eliminasi). Dengan demikian, empat mekanisme dasar memandu terapi antidotal dalam toksikologi yang menghasilkan perubahan beban toksin dan durasi paparan dan meningkatkan ambang batas korban untuk toksisitas. Ini termasuk (a) mengurangi tingkat toksin aktif, (b) menghalangi lokasi kerja toksin, (c) mengurangi metabolit toksik, dan (d) menangkal efek toksin.
(sumber : Chacko, 2019). Antidotim bertindak dengan empat mekanisme utama;
a. Tindakan langsung pada toksin melibatkan pengikatan spesifik dan tidak spesifik serta peningkatan eliminasi. Pengikatan spesifik dapat dicapai dengan chelation (mis., Logam berat), imunoterapi (mis., Digoxin), dan terapi bioscavenger (mis. Senyawa organofosfor (OP)). Ikatan tidak spesifik terjadi dengan penggunaan arang aktif dan terapi intralipid (mis., Anestesi lokal lipofilik (LA) dan obat-obatan non-LA). Peningkatan eliminasi toksin dapat difasilitasi melalui alkalisasi urin (mis., Salisilat, fenobarbital) dan hemadsorpsi dengan menggunakan resin atau arang.
b. Tindakan pada tempat pengikatan toksin dapat dicapai dengan penghambatan kompetitif enzim (misalnya, etanol atau fomepizol untuk keracunan metanol dan etilen glikol) atau dengan blokade kompetitif dari reseptor (misalnya, nalokson untuk overdosis opioid dan flumazenil untuk overdosis benzodiazepine).
c. Penurunan metabolit toksik dapat dilakukan dengan mengikat (misalnya, N-asetil sistein (NAC) seperti untuk overdosis parasetamol) dan konversi ke metabolit yang kurang toksik (misalnya, natrium tiosulfat untuk keracunan sianida).
d. Menangkal efek: obat-obatan seperti atropin menangkal efek muskarinik dari keracunan OP.Terapi insulin euglycemic dosis tinggi (HIET) digunakan untuk kalsium channel blocker (CCB) dan overdosis β-blocker (BB). Antagonisme langsung dari aksi toksin adalah mekanisme untuk membalikkan toksisitas INH (piridoksin), warfarin (vitamin K), dan metotreksat (asam folinat) (Chacko, 2019).
Daftar obat golongan antidotum
(Sumber : http://mdpoison.com/healthcareprofessionals/antidotes.html)
Agen yang digunakan untuk mencegah penyerapan racun, untuk meningkatkan eliminasi mereka, atau untuk mengobati secara simtomatik efeknya pada fungsi tubuh (WHO, 1997) :
a) Emetik
Ipecacuanha
Apomorphine
b) Cathartics dan solusi untuk bilas usus keseluruhan magnesiumsitrat / sulfat / hidroksida (B3)
mannitol / sorbitol / lactulose (B3)
natrium sulfat / fosfat / bikarbonat (B3) larutan lavage elektrolit polietilen glikol (B2) c) Agen untuk mengalkali urin atau darah
natrium bikarbonat (AI)
d) Agen untuk mencegah penyerapan zat beracun dalam saluran pencernaan : arang aktif (AI) - untuk racun yang dapat diserap
pati (A3) - untuk yodium
e) Agen untuk mencegah penyerapan dan / atau kerusakan kulit calcium gluconate gel (AI) - untuk asam hydrofluoric
polyethylene glycol (Macrogol 400) - untuk fenol Dimethicone agent anti-berbusa "- untuk sabun, sampo
Agen terapi lain yang berguna untuk pengobatan keracunan : Di bawah ini tercantum agen terapi tertentu yang bukan penawar sesuai dengan definisi yang diterima; Namun, karena nilai yang ditetapkan dan kadang-kadang peran spesifik dalam pengelolaan keracunan, mereka berbatasan dengan konsep penangkal racun. Dalam praktiknya, agen ini sering digunakan dalam kasus keracunan dan dalam kondisi medis lainnya. Sebagian besar dari mereka dianggap sebagai obat esensial dan karenanya harus tersedia untuk segera digunakan.
Sumber : (WHO, 1997) : 2.3 Interaksi Obat Antidotum dengan Obat Herbal 1. Interaksi antara thiamin dengan teh.
Referensi yang digunakan dalam studi spektrofotometri berubah sesuai dengan eksperimen dan legenda harus angka dikonsultasikan untuk penggunaan kontrol. Spektrum perbedaan diperoleh dengan meminta masing- masing larutan tiamin dan asam tanat ditempatkan secara terpisah di salah satu dari dua kamar identik dari sel tandem referensi yang panjang lintasan individualnya sama dengan sel tandem lainnya (sel sampel), menahan campuran dalam satu ruang dan larutan buffer di ruang lainnya. Kedua sel tandem memiliki produk konsentrasi dan panjang jalur yang sama dari semua komponen pada awal reaksi. Spektrum perbedaan harus diambil karena asam tannic dengan sendirinya mengubah absorbansi dengan waktu setelah disolusi dalam buffer fosfat pada pH 7,5 ketika terkena atmosfer. Asam askorbat (Nutritional Biokimia Corp, Cleveland, Ohio) ditambahkan ke thiamin (0,074 mM) dan campuran asam tannic (0,147 mM) pada berbagai konsentrasi dan interval waktu selama inkubasi pada 60 C. Thiamin bebas yang tersisa setelah reaksi dilakukan kemudian diuji.
Sumber : (Rungruangsak dkk, 1977) Pembahasan :
Gambar 5 menunjukkan bahwa reaksi antara tiamin dan asam tanat terjadi segera setelah kedua zat dicampur. Fase cepat pertama ini diikuti oleh fase kedua yang jauh lebih lambat. Fenomena "bifasik" mirip dengan yang diamati dalam reaksi antara tiamin dan asam caffeic oleh Davis dan Somogyi. Namun, Murata et al. tidak memiliki bukti ini dalam studi mereka. Fase awal interaksi asam caffeic thiamin ditemukan tidak tergantung pada oksigen dan konsentrasi ion hidrogen pada kisaran pH 4,5 hingga 7,8, sedangkan fase kedua hanya terjadi pada pH di atas 6,5 dan bergantung pada oksigen. Hasil kami menunjukkan bahwa fase awal juga oksigen-independen dan bahwa laju dan luasnya reaksi dalam 3 jam pertama dari fase berikut ini tergantung pada konsentrasi oksigen - lebih tinggi dalam oksigen daripada di udara - sedangkan tidak ada perubahan lebih lanjut dengan helium -isobutane memerah.
Gambar 6, menunjukkan kemampuan vitamin C yang lebih besar untuk mencegah modifikasi thiamm oleh asam tannic ketika konsentrasi vitamin C meningkat. Sifat asam askorbat ini menjanjikan potensi sebagai agen untuk mengurangi atau mencegah kekurangan tiamin di antara beberapa orang.
Asam askorbat dalam kondisi yang digunakan muncul tidak hanya untuk melindungi tiamin yang tersisa dari modifikasi lebih lanjut oleh asam tannic, tetapi juga mampu membalikkan sebagian reaksi dalam 90 mm inkubasi.
Semakin cepat ditambahkan ke campuran inkubasi, semakin banyak thiamin terlindungi. Dari hasil kami dan orang lain, mis., Hilker et al., tampaknya bentuk asam tanat teroksidasi adalah komponen aktif dalam reaksi dengan thiamin. Produk-produk reaksi dapat berupa adisi asam tiamin-tanat, seperti yang disebutkan di atas, dan / atau asam tanat yang dimodifikasi secara terpisah dan tiamin termodifikasi. Dalam pembentukan adisi, dapat dibayangkan bahwa kompleks yang berikatan lemah dengan cepat terbentuk antara tiamin dan asam tanat dan kemudian mengalami reaksi yang relatif lebih lambat untuk menjadi senyawa yang lebih stabil.
2. Interaksi antara digoxin dengan obat herbal
Secara khusus, banyak suplemen herbal telah diusulkan untuk berinteraksi dengan digoxin melalui berbagai mekanisme. Herbal yang mengandung glikosida jantung, seperti Adonis, foxglove (kuning dan ungu) (Digitalis grandiflora dan Digitalis purpurea), hawthorn, milkweed (Asclepias), lily of the valley (Convallaria majalis), dan Kyushin, mungkin memiliki efek tambahan ketika digunakan dalam hubungannya dengan digoxin. Obat-obatan herbal seperti ginseng Siberia, ginseng Asia (Panax), dan Dan Shen (Salvia miltiorrhiza) telah terbukti bereaksi silang dengan tes pemantauan digoxin, menghasilkan kadar digoxin yang meningkat secara palsu. Interaksi farmakokinetik telah disarankan untuk St. John's wort (melalui induksi P- glikoprotein) dan guar gum (Cyamopsis tetragonolobus) (yang mengurangi penyerapan digoxin). Penggunaan jangka panjang obat pencahar stimulan seperti Cassia angustifolia, cascara sagrada (Rhamnus purshiana), Aloe vera, licorice, dan buckthorn (Rhamnus) dapat menyebabkan hipokalemia, yang dapat membuat peka terhadap jaringan jantung untuk digoxin dan meningkatkan risiko toksisitas digoxin.
Beberapa studi farmakokinetik terkontrol pada subyek sehat menemukan bahwa hawthorn, goldenseal (Hydrastis canadensis), kava kava (Piper methysticum), milk thistle (Silybum marianum), dan cohosh hitam (Cimicifuga racemosa) tidak memiliki efek signifikan pada farmakokinetik digoxin.
Namun, sebagian besar kesimpulan ini didasarkan pada laporan kasus dan studi dengan kecil ukuran sampel, yang memberikan bukti klinis terbatas yang menunjukkan bahwa penggunaan digoxin dan suplemen herbal secara bersamaan mengganggu hasil pengobatan. Penelitian ini bertujuan untuk menyelidiki prevalensi penggunaan obat yang tidak diresepkan oleh pasien yang menggunakan digoxin, dengan fokus pada suplemen herbal, dan untuk menentukan apakah penggunaan suplemen herbal dikaitkan dengan efek samping terkait digoxin (Lillian, 2008).
Meskipun penggunaan suplemen herbal adalah umum di antara peserta dalam penelitian yang dilaporkan di sini, hanya 4 pasien (2,3% dari total sampel) dilaporkan menggunakan suplemen herbal yang dimaksudkan untuk berinteraksi dengan digoxin, tingkat yang jauh lebih rendah daripada yang dilaporkan sebelumnya (6% dan 22%). Awalnya, kami berspekulasi bahwa frekuensi rendah penggunaan suplemen herbal yang berpotensi berinteraksi mungkin karena pasien “paham herbal” (yaitu, terdidik dengan baik tentang potensi interaksi dengan digoxin). Menariknya, dari pasien yang tidak menggunakan suplemen herbal, 7,4% menghubungkan nonusage dengan konseling dokter dan apoteker, dan hanya 8,1% yang menyadari interaksi herbal-digoxin.
Temuan ini menunjukkan bahwa pendidikan pasien dan konseling tentang penggunaan suplemen herbal masih diinginkan dan perbaikan diperlukan. Di antara pasien yang disurvei, tidak ada perbedaan dalam prevalensi penggunaan suplemen herbal antara mereka yang melaporkan dan mereka yang menyangkal gejala yang berpotensi terkait dengan toksisitas digoxin. Meskipun kurangnya perbedaan mungkin disebabkan oleh fakta bahwa hanya beberapa pasien yang menggunakan suplemen herbal yang dimaksudkan untuk berinteraksi dengan digoxin, penggunaan umum suplemen herbal tampaknya tidak mengganggu keamanan terapi digoxin dalam populasi yang diteliti. Karena pemantauan kadar digoxin jarang terjadi (sehingga lebih dari 70% pasien tidak menjalani pemantauan digoxin dalam satu tahun terakhir), efek suplemen herbal yang dapat mengganggu tes digoxin sulit untuk dinilai. Selanjutnya, menggunakan gejala yang dilaporkan pasien sebagai hasil membatasi spesifisitas.
Gejala yang berpotensi terkait dengan toksisitas digoxin biasanya melibatkan sistem jantung dan gastrointestinal1 dan mungkin sulit untuk dikaitkan secara khusus dengan digoxin, karena sebagian besar pasien juga minum obat lain. Selain itu, hasil didokumentasikan secara kualitatif dalam penelitian ini; ukuran kuantitatif (obyektif) dari keparahan gejala dan / atau serum kadar digoxin mungkin menjelaskan lebih lanjut tentang kemungkinan hubungan antara penggunaan suplemen herbal dan toksisitas digoxin.
Meskipun demikian, meskipun banyak laporan tentang bahaya interaksi ramuan-digoksin, survei klinis ini tidak menghasilkan bukti peningkatan risiko keracunan digoxin (Lillian, 2008).
BAB III PEMBAHASAN
Interaksi obat-herba dapat didefinisikan sebagai respons farmakologis atau klinis terhadap pemberian bersama obat tradisional atau sediaan farmasi dan produk herbal yang merupakan salah satu faktor utama yang berkontribusi terhadap meningkatnya popularitas herbal di negara maju dan penggunaan berkelanjutan di negara berkembang. Sehingga ada persepsi bahwa obat herbal berkhasiat, dan dalam beberapa kasus lebih baik daripada obat allopathic yang diresepkan dokter. Tingkat kemanjuran yang dirasakan ini akan mendukung penggunaan berkelanjutan, dan dalam sejumlah besar pasien, penggunaan bersamaan dengan obat-obatan allopathic konvensional. Skenario ini, dari penggunaan obat-obatan herbal secara bersamaan, meningkatkan kekhawatiran kesehatan masyarakat akan interaksi yang berpotensi membahayakan. Diketahui bahwa penggunaan tanaman obat dan herbal secara sembarangan disebabkan oleh kurangnya pengetahuan tentang efek sampingnya. Hampir sepertiga dari pengguna obat-obatan herbal saat ini tidak tahu tentang risiko interaksi obat- herbal.
Menurut sebuah penelitian dalam Journal of American Medical Association (JAMA), sekitar 15 juta orang dewasa berisiko terhadap kemungkinan interaksi yang merugikan antara obat-obatan resep dan herbal atau vitamin dosis tinggi. Penggunakan dengan benar, sediaan herbal multikomponen dapat membantu mengobati berbagai kondisi dan dalam beberapa kasus mungkin memiliki efek samping yang lebih sedikit daripada beberapa obat konvensional.
Tetapi karena mereka tidak diatur, mereka sering salah diberi label dan mungkin mengandung aditif dan kontaminan yang tidak tercantum pada label. Beberapa komponen ramuan dapat menyebabkan reaksi alergi atau berinteraksi dengan obat konvensional, dan beberapa beracun jika digunakan secara tidak tepat atau pada dosis tinggi. Beberapa suplemen herbal mungkin mengandung logam berat tingkat
tinggi, termasuk timbal, merkuri, dan kadmium yang dapat membahayakan kesehatan. Tumbuhan memiliki mekanisme pertahanan kimia terhadap pemangsa yang dapat memiliki efek buruk atau mematikan pada manusia. Meskipun tidak sering, reaksi merugikan telah dilaporkan untuk herbal yang digunakan secara luas.
Interaksi farmakokinetik yang telah diidentifikasi sejauh ini semuanya mengarah pada fakta bahwa sejumlah herbal, terutama St. John's wort, dapat mempengaruhi konsentrasi darah dari berbagai obat konvensional yang dimetabolisme oleh sitokrom P450 (CYP, fase I yang paling penting). sistem enzim metabolisme obat) dan/atau diangkut oleh P-glikoprotein (glikoprotein yang memengaruhi penyerapan dan eliminasi obat dengan membatasi transpor seluler dari lumen usus ke dalam sel epitel dan dengan meningkatkan ekskresi obat dari hepatosit dan tubulus ginjal ke dalam ruang luminal yang berdekatan).
Polimorfisme dalam gen untuk enzim CYP dan P-glikoprotein dapat memengaruhi interaksi yang dimediasi melalui jalur ini. Obat-obatan yang digunakan dalam uji coba farmakokinetik meliputi midazolam, alprazolam, nifedipine (CYP3A4), chlorzoxazone (CYP2E1), debrisoquine, dextromethorphan (CYP2D6), tolbutamide, diclofenacand flurbiprofen (CYP2, CYP2).
Fexofenadine, digoxin dan talinolol telah banyak digunakan dalam uji farmakokinetik sebagai substrat P-glikoprotein.
Interaksi farmakologis yang dinamis belum banyak diteliti tetapi mungkin bersifat aditif (atau sinergis), yaitu obat-obatan herbal mempotensiasi aksi farmakologis / toksikologis obat-obatan sintetis, atau antagonis, yaitu obat-obatan herbal mengurangi kemanjuran obat-obatan sintetis. Interaksi warfarin adalah contoh klasik interaksi pharmaco-dynamic. Secara teoritis, peningkatan efek antikoagulan dapat diharapkan ketika warfarin dikombinasikan dengan herbal coumarincontaining (beberapa efek antikoagulan coumarinsexert tanaman) atau dengan herbal antiplatelet.
Dari banyaknya obat antidotum yang beredar, obat yang paling banyak digunakan yaitu atropine, N-acetylsistein, serta pyridoxine (Vitamin B6). Namun terkait interaksi yang terjadi pada obat-obatan tersebut belum ditemukan pustakanya. Setelah mencari beberapa data namun hanya sedikit sekali pustaka
yang menyebutkan atau menjelaskan jika obat-obatan golongan antidotum yang mempunyai interaksi dengan obat herbal. Di sini penulis hanya menemukan pustaka yang menjelaskan bebrapa obat saja yang mempunyai interaksi, diantaranya thiamine dan digoxin.
Berdasarkan data yang didapatkan, penelitian antara thiamine dengan teh yang mengandung asam tannat jika digunakan secara bersamaan menyebabkan asam tannat tersebut akan merusak atom Oksigen yang ada pada thiamine sehingga mampu menurunkan efektivitas dari thiamine.
Kemudian untuk obat digoxin, yang umumnya digunakan untuk obat penyakit jantung, namun ternyata obat digoxin bisa digunakan sebagai terapi keracunan. Dan banyak pustaka yang telah menyebutkan interaksi antara obat digoxin dengan tanaman herbal. Tanaman hawthorn, goldenseal (Hydrastis canadensis), kava kava (Piper methysticum), milk thistle (Silybum marianum), dan cohosh hitam (Cimicifuga racemosa) tidak memiliki efek signifikan pada farmakokinetik digoxin. Namun, sebagian besar kesimpulan ini didasarkan pada laporan kasus dan studi dengan ukuran sampel yang kecil, yang memberikan bukti klinis dengan menunjukkan bahwa penggunaan digoxin dan suplemen herbal secara bersamaan mengganggu hasil pengobatan.
BAB IV KESIMPULAN
Dari data yang diperoleh, disimpulkan jika masih belum banyak penelitian yang menjelaskan interaksi antara obat-obatan antidotum atau untuk indikasi keracunan dengan obat herbal. Sehingga perlu diadakan penelitian-penelitian lain yang menelaah terkait interaksi antara obat-obatan antidotum dengan penggunaan obat herbal guna mengetahui keamaan dan efektivitas dalam penggunaan obat.
DAFTAR PUSTAKA
Chacko B, Peter JV. 2019. Antidotes in Poisoning. Indian J Crit Care Med;23(Suppl 4):S241–S249.
Castellone DD, Van Cott EM. 2010. Laboratory monitoring of new anticoagulants. Am J Hematol 85: 185-187.
De Garbino JP, Haines JA, Jacobsen D, Meredith T. 2009. Evaluation of antidotes: activities of the International Programme on Chemical Safety. J Toxicol Clin Toxicol. 35(4):333–343.
De Lima Toccafondo Vieira M, Huang SM. 2012. Botanical-drug interactions: a scientific perspective. Planta Med 78: 1400-1415.
Delgoda R, Ellington C, Barrett S, Gordon N, Clarke N, Younger N. 2004. The practice of polypharmacy involving herbal and prescription medicines in the treatment of diabetes mellitus, hypertension and gastrointestinal disorders in Jamaica. West Indian Med J 53, 400–5. 9.
Elizabeth Williamson, Samuel Driver, Karen Baxter . 2009. Stockley’s Herbal Medicines Interaction. London . Chicago : Pharmaceutical Press.
Ernst E, Pittler MH. 2002. Herbal medicine. Med Clin North Am 86: 149-161.
Engdal S, Steinsbekk A, Klepp O, Nilsen OG. 2008. Herbal use among cancer patients during palliative or curative chemotherapy treatment in Norway.
Support Care Cancer 16, 763–9. 8.
Fugh-Berman A. 2000. Herb-drug interactions. Lancet 355: 134138.
Giveon SM, Liberman N, Klang S, Kahan E. 2004. Are people who use ‘natural drugs’ aware of their potentially harmful side effects and reporting to family physician. Patient Educ Couns 53, 5–11.
Hu Z, Yang X, Ho PC, Chan SY, Heng PW, et al. 2005. Herb-drug interactions: a literature review. Drugs 65: 1239-1282.
Izzo, A.A. 2004. Herb-drug interaction: an overview of the clinical evidence.
Fundamental & Clinical Pharmacology. 19, 1-16.
Jacobsen D. 2008 The relative efficacy of antidotes. J Toxicol Clin Toxicol.
33(6):705–708.
Koh HL, Teo HH, Ng HL. 2003. Pharmacists’ patterns of use, knowledge, and attitudes toward complementary and alternative medicine. J Altern Complement Med 9, 51–63.
Karami M, Estachri MRAE. Principles of toxicotherapy: general and specific therapy. Sch Acad J Pharm. 2015;4(3):153–156.
Kementrian Perdagangan Republik Indonesia. 2014. Obat Herbal Indonesia.
Warta Ekspor Edisi September 2014.
Lin, Y.C., Bioteau, A.B., Ferrari, L.R. and Berde, C.B. 2004. The use of herbs and complementary and alternative medicine in pediatric preoperative patients.
Journal of Clinical Anesthesia. 16, 4-6.
Lanski SL, Greenwald M, Perkins A, Simon HK. 2003. Herbal therapy use in a pediatric emergency department population: expect the unexpected.
Pediatrics 111, 981– 5.
Lal, V.K., et al. 2011. Interaction of Aqueous Extract of Trigonella Foenum- Graecum Seeds with Glibenclamide in Streptozotocin Induced Diabetic Rats. American Journal of Pharmacology and Toxicology 6 (4): 102-106.
Lillian S L Ting, Stephen J Shalansky, Erin Neall, and Mary H H Ensom. 2008.
Use of Dietary Supplements by Patients Taking Digoxin. Can J Hosp Pharm ;61(1):30-40
Maryland Poison Center. 2016. Antidotes List.
(http://mdpoison.com/healthcareprofessionals/antidotes.html). Diakses pada 13 Mei 2020.
Piscitelli SC, Burstein AH, Chaitt D, Alfaro RM, Fallon J. 2000. Indinavir concentrations and St. John’s wort. Lancet 355: 547-548.
Sukandar E Y . 2006. Tren dan Paradigma Dunia Farmasi, Industri- KlinikTeknologi Kesehatan, disampaikan dalam orasi ilmiah Dies Natalis ITB,( http://itb.ac.id/focus/ focus_file/orasi-ilmiah-dies-45) diakses diakses pada 12 Mei 2020.
Scott J.B., Aneesh, A. A., Yvonne S. Lin, Swati, N., and Marrie P., 2014. Herb–
Drug Interactions: Challenges and Opportunities for Improved Predictions.
Drug Metab Dispos. 42(3): 301–317.
Taylor DMD, Walsham N, Taylor SE, Wong LF. 2006. Complementary and alternative medicines versus prescription drugs: perceptions of emergency department patients. Emerg Med J 23, 266–8.
Tilburt JC and Kaptchuk TJ. 2008. Herbal medicine research and global health: an ethical analysis. Bull World Health Organ 86: 594599.
WHO. 2003. Traditional medicine. (/http://www.who.int/mediacentre/
factsheets/fs134/en/), diakses diakses pada 12 Mei 2020.
World Health Organization, Programme on Traditional Medicine. 2000. General guidelines for methodologies on research and evaluation of traditional medicine, World Health Organization, Geneva.
World Health Organization. 1997. Guidlines For Poison Control. Geneva : WHO Library Cataloguing in Publication Data.
Yang XX, Hu ZP, Duan W, Zhu YZ, Zhou SF. 2006. Drug-herb interactions:
eliminating toxicity with hard drug design. Curr Pharm Des 12: 4649-4664.
Zhou SF, Zhou ZW, Li CG, Chen X, Yu X, et al. 2007. Identification of drugs that interact with herbs in drug development. Drug Discov Today 12: 664- 673.
Zhi X. H., Chia T., and Shu F. Z., 2014. Clinical Herb-Drug Interactions as a Safety Concern in Pharmacotherapy. Journal of Pharmacology and Drug Metabolism. 1: 1-3.
