Potential New Analgesics for Pain Management

(1)

) ) ) ) ) ) ) ) )

;

UJI IN SILICO HASIL SINTESIS SENYAWA TURUNAN ASAM-O-

BENZOIL-5-METOKSI SALISILAT (II) SEBAGAI SENYAWA ANALGESIK

SEMINAR PROPOSAL

) ) ) ) ) ) ) ) )

(II= 4-CH 3 ; 4-NO 2 ; 4-C(CH 3 ) 3 ; 4-Br)

JENI SALOMITA PERMATAHATI 201910410311222

PROGRAM STUDI FARMASI FAKULTAS ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH

MALANG 2024

Prof. Dr. apt. Bambang Tri Purwanto, MS Apt. M. Artabah Muchlisin, S.Farm., M.Farm

Dosen Pembimbing Dosen Penguji

Apt. Siti Rofida,S.Si., M.Farm

Apt. Agustin Rafikayanti, S.farm., M.Sc

(2)

) ) ) ) ) ) ) ) )

BAB 1

) ) ) ) ) ) ) ) )

PREVALENSI KASUS NYERI

LATAR BELAKANG

PRIA WANITA

61%

54%

INGGRIS (2016)

NYERI AKUT NYERI KRONIS

77%

23%

AMERIKA SERIKAT (2012)

Nyeri Akut dan Nyeri Kronis Nyeri Akut dan Nyeri Kronis

(Dewi dan Nugroho, 2016) (Direktorat Jenderal Pelayanan Kesehatan, 2022)

Nyeri pada usia ≥ 15 tahun di Indonesia sebesar 7,3% (Saputra 2022)

(3)

) ) ) ) ) ) ) ) )

BAB 1

NYERI

) ) ) ) ) ) ) ) )

LATAR BELAKANG

pengalaman snsorik dan emosional yang tidak

menyenangkan yang berhubungan dengan kerusakan jaringan

(Bahrudin. 2018)

pengalaman snsorik dan emosional yang tidak

menyenangkan yang berhubungan dengan kerusakan jaringan

(Bahrudin. 2018)

Nyeri disebabkan mediator inflamasi

Bradikinin, Prostglandin, Histamin,serotonin (Farastututi dan Windiastuti, 2016)

(4)

) ) ) ) ) ) ) ) )

BAB 1

) ) ) ) ) ) ) ) )

LATAR BELAKANG

ANALGESI K

Kelompok obat yang mengurangi rasa nyeri (Dewi dan Nugroho, 2016)

OPIOID

(Oktarlina et al., 2019)

Kodein Morfin Nalokson

Metadon dll

NON OPIOID

(Siswandono 2016)

Parasetamol salisilat Ibuprofen

turunan pirazolinon dll

Menghambat enzim siklooksigenase (COX-1 dan COX-2

Terhambatnya Produksi Prostaglandin (PGE2) dan

Prostasiklin (PGI2)

(Imananta dan Sulistiyaningsih, 2018).

(5)

) ) ) ) ) ) ) ) )

BAB 1

) ) ) ) ) ) ) ) )

Asam salisilat merupakan asam karboksilat sederhana yang mempunyai aktivitas sebagai analgesik, antipiretik.. Tetapi sangat jarang digunakan secara oral

(Santoso et al., 2019)

LATAR BELAKANG

Turunan Asam Salisilat

Memiliki efek samping utama yaitu dapat mengiritasi lambung

Perlu dilakukan modifikasi pada struktur asam salisilat dan turunannya

(Siswandono, 2016)

(6)

) ) ) ) ) ) ) ) )

BAB 1

) ) ) ) ) ) ) ) )

PENELITI TERDAHULU

Nama Judul Penelitian Hasil Penelitian

Nur Adibah (2021)

Uji Prediksi Aktivitas Analgesik dan ADMET Senyawa Turunan 5-Trifluorometil Asam Salisilat Secara In Silico

Hasil penelitian yang telah dilakukan, terbukti memiliki prediksi aktivitas analgesik yang lebih tinggi apabila dibandingkan dengan asetosal dan memiliki ADMET yang lebih baik apabila dibandingkan dengan senyawa pembanding. Sehingga dapat disimpulkan bahwa senyawa tersebut layak untuk disintesis dan dilakukan pengujian lebih lanjut dengan menggunakan metode in vitro dan in vivo.

Divanti Nur Annisa (2021)

Uji Prediksi Aktivitas Analgesik dan ADMET Senyawa Turunan 5-Metil Asam Salisilat Secara In Silico.

Dari penelitian ini dihasilkan memiliki aktivitas analgesik yang lebih tinggi dari asetosal. Pada hasil prediksi nilai absorbsi, distribusi, metabolisme, ekskresi dan juga toksisitas (ADMET) dari kelima turunan senyawa tersebut didapatkan hasil ADMET yang lebih baik apabila dibandingkan dengan asetosal.

Sehingga dari penelitian yang telah dilakukan dapat ditarik

kesimpulan bahwa kelima senyawa tersebut layak untuk

disintesis dan dilakukan pengujian secara klinis menggunakan

metode in vitro dan juga in vivo.

(7)

) ) ) ) ) ) ) ) )

BAB 1

) ) ) ) ) ) ) ) )

LATAR BELAKANG

Kode

Senyawa Nama Senyawa ED

⁵⁰

Uji In Silico

1 Asam O-(4-metilbenzoil)-5-metoksisalisilat 41,2 mg/kgBB

?

2 Asam O-(4-Nitrobenzoil)-5-metoksisalisilat 65,92 mg/kgBB

3 Asam O-(4-tersierbutilbenzoil)-5-metoksisalisilat 39,4 mg/kgBB

4 Asam O-(4-Bromobenzoil)-5-metoksisalisilat 47,18 mg/kgBB

5 Asam Asetilsalisilat (Senyawa Pembanding) 142 mg/kgBB

Senyawa diatas telah dilakukan sintesis secara in vivo dan berdasarkan ED 50 , Ke-4 senyawa turunan diatas aktivitas analgesiknya lebih tinggi dari senyawa pembanding

asetosal.

Dan dalam penelitian ini akan dilakukan uji secara In Silico

(8)

) ) ) ) ) ) ) ) )

BAB 1

) ) ) ) ) ) ) ) )

Computer Aided Drug Design (CADD)

Structure Base Drug Design

(SBDD)

Ligand Base Drug Design

(LBDD)

Molecular Docking

Prediksi ADMET

LATAR BELAKANG

PENGEMBANGAN OBAT BARU

(Drug Design)

Uji secara In Silico

(Shaker et al., 2021).

(9)

) ) ) ) ) ) ) ) )

BAB 1

) ) ) ) ) ) ) ) )

PREPARASI SENYAWA SECARA VIRTUAL

Benzoil Klorida

Asam 5-Metoksi salisilat

Asam 5-metoksi-O- benzoil klorida

HCL

Substituen pada gugus R:

4-CH₃ 4- NO₂ 4-C(CH₃)₃

4-BR

R R

4-CH

₃

4- NO

₂

4-C(CH

₃

)

₃

4-BR

(10)

) ) ) ) ) ) ) ) )

BAB 1

) ) ) ) ) ) ) ) )

LATAR BELAKANG

RUMUSAN MASALAH

3. Apakah hasil sintesis senyawa turunan asam-O-benzoil 5-metoksi salisilat (II) diperkirakan memiliki tingkat toksisitas yang lebih rendah dari senyawa asetosal secara in silico?

1. Apakah hasil sintesis senyawa turunan asam-O-benzoil 5-metoksi salisilat (II) secara in vivo memiliki aktivitas analgesik yang sama secara in silico?

2. Apakah hasil sintesis senyawa turunan asam-O-benzoil 5-metoksi salisilat (II)

diperkirakan memiliki ADME yang lebih baik dari senyawa asetosal secara in silico?

(11)

) ) ) ) ) ) ) ) )

BAB 1

) ) ) ) ) ) ) ) )

LATAR BELAKANG

Tujuan Penelitian

3. Untuk melihat hasil sintesis senyawa turunan asam-O-benzoil 5-metoksi salisilat (II) diperkirakan memiliki tingkat toksisitas yang lebih rendah dibandingkan senyawa asetosal secara in silico .

1. Untuk memprediksi hasil sintesis senyawa turunan asam-O-benzoil 5-metoksi salisilat (II) secara in vivo memiliki aktivitas analgesik yang sama secara in silico

2. Untuk melihat nilai ADME hasil sintesis senyawa turunan asam-O-benzoil 5-

metoksi salisilat (II) yang lebih baik dibandingkan senyawa asetosal secara in silico

(12)

) ) ) ) ) ) ) ) )

BAB 1

) ) ) ) ) ) ) ) )

LATAR BELAKANG

Manfaat Penelitian

Dari hasil penelitian ini diharapkan mampu menyediakan

suatu informasi dan pengetahuan tentang aktifitas

analgesik meliputi : sifat fisikokimia, profil farmakokinetik,

dan toksisitas dari senyawa turunan asam-O-benzoil-5-

metoksi salisilat. Dari hasil molecular docking diharapkan

memiliki aktivitas yang sama dengan hasil uji in vivo.

(13)

) ) ) ) ) ) ) ) )

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

01 02 03

04

Tinjauan

Pengembangan Obat (Drug Design)

• Metode Topliss

• Molecular Docking

• (SBDD)

• (LBDD)

) ) ) ) ) ) ) ) )

Tinjauan In silico

Tinjauan Nyeri

05

Tinjauan Analgesik

Tinjauan Asam Salisilat

06 Tinjauan Enzim

Siklooksigenase 08 07

Farmakokinetika -Absopsi

-Distribusi -Metabolisme -Ekskresi

-Toksisitas

Farmakodinamik

TARGET OBAT -Ligan

-Reseptor

-Interaksi ligan dan reseptor

TINJAUAN

PERANGKAT LUNAK

• Avogadro

• Autodock

09

10 Prediksi ADME dan

Toksisitas

• Protein plus

• Pkcsm

(14)

) ) ) ) ) ) ) ) )

BAB III

) ) ) ) ) ) ) ) )

KERANGKA KONSEPTUAL

I.Skema Kerangka Konseptual

Hipotesis

Membandingkan Aktivitas analgesik antara In vivo dengan In Silico

Prediksi ADMET

Molecular Docking Uji In Silico

Senyawa Turunan Hasil Sintesis Asam-O-Benzoil-5-Metoksi Salisilat (II)

 O-(4-metilbenzoil)-5 metoksisalisilat (ED_{50 =}41,2 mg/kgBB)

 O-(4-nitrobenzoil)-5-metoksisalisilat (ED_{50 =}65,92 mg/kgBB)

 O-(4-tersierbutilbenzoil)-5-metoksisalisilat (ED_{50 =}39,4 mg/kgBB)

 O-(4-bromobenzoil)-5-metoksisalisilat (ED_{50 =}47,18 mg/kgBB)

Prediksi Aktivitas

pkCSM

web server

(15)

) ) ) ) ) ) ) ) )

01 02 03

HIPOTESIS PENELITIAN

) ) ) ) ) ) ) ) )

Senyawa turunan hasil sintesis

asam-O-benzoil-5- metoksi salisilat (II) secara in vivo memiliki aktivitas analgesik yang

sama secara in silico

Senyawa turunan hasil sintesis

asam-O-benzoil-5- metoksi salisilat (II) diperkirakan memiliki ADME yang lebih baik dari senyawa

asetosal secara in silico

Senyawa turunan hasil sintesis

asam-O-benzoil- 5-metoksi

salisilat (II)

memiliki prediksi tingkat Toksisitas yang lebih

rendah

dibandingkan

senyawa asetosal secara in silico

BAB

III

(16)

) ) ) ) ) ) ) ) )

BAB IV

JENIS

PENELITIAN

) ) ) ) ) ) ) ) )

Metodologi yang digunakan untuk penelitian ini adalah eksperimental laboratorium, menggunakan hasil sintesis

senyawa turunan asam-O-benzoil 5-metoksi salisilat (II) pada target obat enzim COX-2 (PDB: 3LN1) secara in silico, dan memanfaatkan penggunaan software/aplikasi

Autodock, Avogadro, Protein plus web server, dan

pkCSM web server

(17)

) ) ) ) ) ) ) ) )

Laptop VivoBook ASUS Processor AMD Ryzen 5

5600H with Radeon Graphics (12 CPUs),

3.3GHz

BIOS:M3400QA.311 (type:

UEFI) Windows 11 Home Single Language 64-bit ;

Memori : 16 GB RAM.

PERANGKAT KERAS

1. Marvin Sketch 20.11

2. Avogadro seri 1.0.1

3. Biovia

Discovery Studio 2020

4. Autodock PyRx seri 0.8

PERANGKAT LUNAK

ALAT PENELITIAN

) ) ) ) ) ) ) ) )

DATABASE

1. Protein Data Bank (PDB)

2. SMILES Online Translator

3. Protein plus 4. pkCSM Online

Tool

BAB IV

(18)

) ) ) ) ) ) ) ) )

asam-O-(4-metilbenzoil)-5- metoksisalisilat

BAB IV

asam-O-(4-tersierbutill)-5- metoksisalisilat

asam-O-(4-nitrobenzoil)-5- metoksisalisilat

J1

BAHAN PENELITIAN

J4

J3

J2 P1

asam-O-(benzoiloksi)-5-metoksi salisilat

asam-O-(4-bromobenzoil)-5- metoksisalisilat

PROTEIN TARGET

Enzim COX-2 (Kode:

3LN1)

SENYAWA PEMBANDING LIGAN STANDAR

CELEXOCIB

ASETOSAL

(19)

) ) ) ) ) ) ) ) )

PROSEDUR PENELITIAN

) ) ) ) ) ) ) ) )

BAB IV

Senyawa uji turunan asam o-benzoil-5-

metoksi salisilat

Proteinplus

No

Yes

Analisis data

Validasi docking

RMSD ≤ 2Å

Docking senyawa uji (prediksi afinitas &

aktifitas)

Prediksi profil farmakokinetik

(ADME) dan Toksisitas

SMILES Online Translator

Biovia Discovery Studio

Protein

Target Enzim COX-2

Marvin Sketch (2d) Avogadro (3d) Preparasi ligan dan resptor

PDB Code : 3LN1

pkCSM web server

Autodock

1

Pyrx

4 2

5

3

(20)

) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) )

Kode Senyawa Nama Senyawa Gambar sturktur 2D Gambar Struktur 3D

P1 Asam Asetil Salisilat

P2 Asam-O-(benzoiloksi)- 5-metoksi salisilat

L1 ^Celecoxib

PREPARASI SENYAWA SECARA VIRTUAL

Struktur Kimia 2D dan 3D In silico

(21)

) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) )

J1

asam-O-(4- metilbenzoil)-5-

metoksisalisilat

J2 asam-O-(4-

nitrobenzoil)-5- metoksisalisilat

J3 asam-O-(4-

tersierbutilbenzoil)-5- metoksisalisilat

PREPARASI SENYAWA SECARA VIRTUAL

(22)

) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) )

J4

Asam O-(4- bromobenzoil)-5-

metoksi salisilat

PREPARASI SENYAWA SECARA VIRTUAL

(23)

) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) )

Validasi Metode Docking

NO Rentang Reference RMSD Jumlah

1 ˂ 1 7

2 1-2 93

3 > 2 0

Metode docking dikatakan valid apabila nilai RMSD

≤ 2Å (Pratama et al., 2021).

(24)

) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) )

Energy Minimize dan Total Energy dari Senyawa Pembanding dan Senyawa Turunan Hasil Sintesis Asam-O-Benzoil-5-Metoksi Salisilat (II)

Energy Minimize dan Total Energy:

Energy minimize dapat

mempermudah dan menstabilkan susunan ikatan selama penambatan molekul, penambahan hidrogen, dan konversi struktur 2D menjadi 3D (Hanif, Lukis dan Fadlan, 2020).

Kode Senyawa

Energy Minimize Total Energy

L1 -69,9654 Eh -70,0294 Eh

P1 -39.5109 Eh -39.623 Eh

P2 -58.3808 Eh -58.5687 Eh

J1 -61.5297 Eh -61.7422 Eh

J2 -69.3311 Eh -69.5267 Eh

J3 -70.9439 Eh -71.2375 Eh

J4 -61.9736 Eh -62.1488 Eh

(25)

) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) )

HASIL PENELITIAN

Hasil Pengukuran Energi Afinitas Ligan dengan Protein COX-2

Kode Senyawa

ED

₅₀

(Mg/KgBB)

Binding Energy (kkal/mol)

Prediksi Ki (µM/nM)

P1

124

-5.45 100,90 µM P2

-7,15 5,77 µM L1

-10,41 23,46 µM J1

41,22

-7,78 2,00 µM J2

65,92 -8,78 369,56 nM J3

39,4 -9,27 160,02 nM

J4

47,18 -8,22 948,19 nM

Binding Energy : Semakin rendah binding energy maka ikatan yang terbentuk semakin kuat dan stabil (Susanti et al, 2019).

Prediksi Ki : Semakin rendah nilai Ki maka prediksi afinitas ligan terhadap reseptor semakin tinggi (Susanti et al, 2019).

(26)

) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) )

HASIL PENELITIAN Interaksi hasil Protein Plus (3D)

P1 P2

L1 J1

J2 J3

J4

(27)

) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) )

HASIL PENELITIAN Interaksi hasil Protein Plus (2D)

P1 P2

L1 J1

J2 J3

J4

(28)

) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) )

HASIL PENELITIAN

Interaksi Hasil Molecular Docking

Kode Senyaw

a

Interaksi Hidrofobik Gly5

12A

Trp 373

A

Phe 504 A

Ser339A Val5 09A

Leu 370

A

Ala5 02A

His 75A

P1   

P2    

L1     

J1    

J2   

J3      

J4   

Kode

Senyawa Ikatan Hidrogen

Ser516A Arg499A Phe504A Leu 338A

Ser 339A

L1  

P1 

P2 

J1 

J2   

J3 

J4 

(29)

) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) )

HASIL PENELITIAN

KODE SMILES

Kode Senyawa Kode Smiles

P1 CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O

P2 COC1=CC=C(OC(=O)C2=CC=CC=C2)C(=C1)C(O)=O

L1 CC1=CC=C(C=C1)C2=CC(=N[N]2C3=CC=C(C=C3)[S](N)(=O)=O)C(F)(F)F

J1 COC1=CC=C(OC(=O)C2=CC=C(C)C=C2)C(=C1)C(O)=O

J2 COC1=CC=C(OC(=O)C2=CC=C(C=C2)[N+](O)=O)C(=C1)C(O)=O

J3 COC1=CC(=C(OC(=O)C2=CC=C(C=C2)C(C)(C)C)C=C1)C(O)=O

J4 COC1=[C]C(=C(OC(=O)C2=[C][C]=C(Br)[C]=[C]2)[C]=[C]1)C(O)=O

(30)

) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) )

HASIL PENELITIAN

Hasil Prediksi Nilai Parameter Fisikokimia

Kode Senyawa

BM Log P HBD HBA Persyaratan Hukum Lima Lipinski

P1 180.159 1.3101 1 3 Yes

P2 272.256 2.6126 1 4 Yes

L1 381,379 3,514 4 1 Yes

J1 286.283 2.92102 1 4 Yes

J2 318.261 2.4122 2 5 Yes

J3 328.364 3.9101 1 4 Yes

J4 344.096 1.97643 1 4 Yes

(31)

) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) )

HASIL PENELITIAN

Prediksi Farmakokinetika (Absorpsi)

Kode Senyawa

Absorpsi Caco2

Permeability (log Papp ini 10

^-6

cm/s)

Skin

permeability (log Kp)

HIA (%)

P1 0.083 -2.256 82.886

P2 1.19 -2.735 99.091

L1 0,903 -2,705 92,900

J1 1.215 -2.735 99.78

J2 0.406 -2.735 67.778

J3 1.247 -2.735 98.884

J4 1.264 -2.735 99.999

(32)

) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) )

HASIL PENELITIAN

Prediksi Farmakokinetika (Distribusi)

Kode Senyawa

Distribusi BBB Permeability

(log BB)

CNS

permeability (log PS)

Vdss (log L/kg)

P1 -034 -2.489 -1.727

P2 -0.376 -2.397 -1.66

L1 -1,023 -2,052 -0,204

J1 -0388 -2.329 -1.539

J2 -0.675 -3.264 -0.785

J3 -0.313 -2,04 -1.771

J4 -0.54 -2.557 -1629

(33)

) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) )

HASIL PENELITIAN

Prediksi Farmakokinetika (Metabolisme)

Kode Senyawa

Metabolisme CYP2D6 substrate

(Yes/No)

CYP2D6 Inhibitor (Yes/No)

P1 NO NO

P2 NO NO

L1 NO NO

J1 NO NO

J2 NO NO

J3 NO NO

J4 NO NO

(34)

) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) )

HASIL PENELITIAN

Prediksi Farmakokinetika (Ekskresi)

Kode Senyawa

Ekskresi Total clearance

(log ml/min/kg)

Renal OCT2 Substrate (Yes/No)

P1 0.72 NO

P2 0.689 NO

L1 0,435 NO

J1 0.692 NO

J2 0.321 NO

J3 0.614 NO

J4 0.082 NO

(35)

) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) )

HASIL PENELITIAN

Prediksi Toksisitas (Toksisitas)

Kode Senyawa

Toksisitas

LD50 (mol/kg) LOAEL (log mg/kgBB/hari)

Hepatotoxicit y (yes/no)

Skin

sensitization (yes/no)

P1 2.377 1.992 NO NO

P2 2.211 1.565 NO NO

L1 2,027 0,963 NO NO

J1 2.25 1.626 NO NO

J2 2.471 2.199 NO NO

J3 2.359 1.612 NO NO

J4 2.232 1.517 NO NO

(36)

) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) )

Rencana Waktu Penelitian

N O Kegiatan

Tahun 2023 Tahun 2024

Apr Mei Jun Jul Agu Sep Okt Nov Des Jan Feb Mar

1 Penelusuran Pustaka

2 Penyusunan Proposal Skripsi 3 Seminar Proposal Penelitian 4 Pengambilan Data Penelitian 5 Analisis Data Penelitian 6 Penyusunan Naskah Skripsi 7 Seminar Hasil Skripsi

8 Penyusunan Naskah Publikasi

9 Pengecekan Plagiasi

(37)

) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) )

Rencana Biaya Penelitian

NO Jenis Pengeluaran Jumlah Satuan Biaya Satuan Total

A. Alat dan Bahan Penelitian

1 Paket Data untuk Docking 7 Bulan Rp. 125.000,- Rp. 875.000,-

B. Pembuatan Proposal Skripsi

1. Print Proposal Skripsi 5 Eksemplar Rp. 50.000,- Rp. 250.000,-

2 Jilid Spiral Proposal Skripsi 5 Eksemplar Rp. 25.000,- Rp. 125.000,-

3 Kertas A4 80gram 2 Rim Rp. 60.000,- Rp. 120.000,-

C. Pembuatan Naskah Skripsi

1 Print Naskah Skripsi 5 Eksemplar Rp. 60.000,- Rp. 300.000,-

2 Jilid Spiral Naskah Skripsi 5 Eksemplar Rp. 30.000,- Rp. 150.000,-

3 Kertas A4 80 gram 2 Rim Rp. 60.000,- Rp. 120.000,-

D. Lain-Lain

- Biaya Tak Terduga - - - Rp. 300.000,-

Total Rp. 2.240.000,-

(38)

DAFTAR PUSTAKA

Bahrudin, M. (2018). Patofisiologi Nyeri (Pain). Saintika Medika, 13(1), 7. Https://Doi.Org/10.22219/Sm.V13i1.5449

Dewi, G., & Nugroho, T. (2016). Pengaruh Pemberian Analgesik Kombinasi Parasetamol Dan Tramadol Terhadap Kadar Kreatinin Serum Tikus Wistar.

Diponegoro Medical Journal (Jurnal Kedokteran Diponegoro), 5(4), 917–925.

Direktorat Jenderal Pelayanan Kesehatan. (2022). https://yankes.kemkes.go.id/view_artikel/1052/manajemen-nyeri

Divanti Nur Annisa .(2021) Uji Prediksi Aktivitas Analgesik dan ADMET Senyawa Turunan 5-Metil Asam Salisilat Secara In Silico.

Farastuti, D., & Windiastuti, E. (2016). Penanganan nyeri pada keganasan. Sari Pediatri, 7(3), 153-9.

Imananta, F. P., & Sulistiyaningsih. (2018). Artikel Tinjuan: Penggunaan Nsaids (Non Steroidal Anti Inflamation Drugs) Menginduksi Peningkatan Tekanan Darah Pada Pasien Arthritis. Farmaka, 16, 72–79.

Nur Adibah. (2021) Uji Prediksi Aktivitas Analgesik dan ADMET Senyawa Turunan 5-Trifluorometil Asam Salisilat Secara In Silico

Santoso, R., Ziska, R., & Putra, A. D. (2019). FORMULASI DAN EVALUASI MIKROKAPSUL SALUT ENTERIK ASETOSAL MENGGUNAKAN PENYALUT ACRYL-EZE® 93O DENGAN METODE EKSTRUSI DAN SFERONISASI. Jurnal Ilmiah Pharmacy, 6(1), 27–43.

Shaker, B., Ahmad, S., Lee, J., Jung, C., & Na, D. (2021). In silico methods and tools for drug discovery. Computers in Biology and Medicine, 137(July), 104851. https://doi.org/10.1016/j.compbiomed.2021.104851

Siswandono. (2016). Kimia Medisinal 1 Edisi 2 (Siswandono & B. Soekardjo (Eds.); ed 2). Airlangga University Press.

Wardoyo, A. V., & Zakiah Oktarlina, R. (2019). LITERATURE REVIEW Tingkat Pengetahuan Masyarakat Terhadap Obat Analgesik Pada Swamedikasi Untuk Mengatasi Nyeri Akut. Association Between the Level of Public Knowledge Regarding Analgesic Drugs And Self-Medication in Acute Pain, 10(2), 156–

160. https://doi.org/10.35816/jiskh.v10i2.138

(39)

) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) )

TERIMAKASIH

By Jeni Salomita

Permatahati