KELOMPOK 7 BIOFARMASETIKA & FARMAKOKINETIKA 1. Rahmawati / A 211 029
2. Risqia Runi Triana / A 211 032
TUGAS REVIEW MATERI PERTEMUAN 1-4 A. Materi 1 Farmakokinetika
Farmakokinetika merupakan ilmu yang mempelajari kinetika apa yang dilakukan tubuh terhadap obat meliputi proses absorpsi distribusi dan eliminasi atau
metabolisme dan ekskresi obat.
1. Absorpsi
Absorpsi merupakan proses penyerapan senyawa abioaktif dari tempat pemberiannya yang masuk ke sirkulasi sistemik faktor yang mempengaruhinya yaitu bentuk sediaan, formulasi, ukuran partikel bentuk partikel dan keadaan fisiologi tubuh
2. Distribusi
Distribusi merupakan proses penyebaran senyawa bioaktif ke seluruh tubuh. Dengan luas penyebaran dipengaruhi oleh sifat fisikokimia seperti kelarutan dalam lipid dan ikatan dengan protein plasma atau jaringan. Semakin tinggi kelarutan dalam lipid maka semakin mudah menembus membran sel
3. Metabolisme
Metabolisme merupakan tahap ketiga dari farmakokinetika yang melibatkan
pemecahan molekul obat yakni proses masuknya obat ke dalam tubuh lalu diserap dan diolah di dalam organ hati untuk mencapai efek terapi pada target hingga dikeluarkan zat sisa yang tidak diperlukan.
4. Eksresi / Eliminasi
Eliminasi merupakan proses akhir dalam farmakokinetika yang merupakan upaya membersihkan tubuh dari senyawa bioaktif di mana obat yang telah dimetabolisme akan menyisakan zat-zat yang tidak diperlukan dalam tubuh titik maka dari itu zat tersebut diekskresikan atau dieliminasi dalam bentuk cairan urine keringat feses dan lain-lain.
Hubungan antara dinamika obat dan efek farmakologi sangat erat. Dinamika obat, atau farmakodinamik, adalah studi tentang bagaimana obat bekerja pada tubuh untuk menghasilkan efek biologis. Ini termasuk interaksi obat dengan reseptor di jaringan yang terletak di membran sel atau di cairan intraseluler.
Secara khusus, farmakodinamik mempelajari:
- Mekanisme kerja obat : Bagaimana molekul obat berikatan dengan target spesifiknya, seperti reseptor, kanal ion, enzim, atau transporter, untuk menyebabkan reaksi biokimiawi yang menghasilkan efek biologis.
- Hubungan dosis-respons: Bagaimana perubahan dosis obat mempengaruhi intensitas dan durasi efek terapeutik.
Farmakodinamik penting dalam pengembangan terapi yang rasional, memahami efek
samping, dan desain obat baru. Ini juga membantu dalam menentukan dosis yang tepat untuk mencapai efek terapeutik yang diinginkan tanpa menyebabkan toksisitas.
Profil dan parameter farmakokinetika.
Profil farmakokinetika yang paling sederhana dapat diperoleh pada pemberian obat dengan dosis tunggal atau satu kali pemberian. Secara ringkas, suatu obat diberikan dengan dosis tertentu, kemudian diikuti dengan pengambilan sampelsampel darah/serum/plasma untuk diukur kadar obatnya pada waktu-waktu tertentu
Parameter dalam farmakokinetika meliputi :
1. Kecepatan absorpsi (Ka):menggambarkan kecepatan absorpsi, yakni masuknya obat ke dalam sirkulasi sistemik dari absorpsinya (saluran cerna pada pemberian oral,
jaringan otot pada pemberian intramuskuler, dsb)
2. Kadar puncak obat (Cmax):kadar tertinggi yang terukur dalam darah/serum/plasma setelah pemberian obat secara oral.
3. Waktu untuk mencapai kadar puncak (Tmax):waktu/ kapan kadar obat dalam sirkulasi sistemik mencapai puncak
4. Tetapan kecepatan eliminasi (Kel):laju penurunan kadar obat setelah proses- proses kinetik mencapai keseimbangan
5. Waktu paro eliminasi (T1/2):adalah waktu yang diperlukan agar kadar obat dalam sirkulasi sistemik berkurang menjadi separonya
6. Daerah bawah kurva/ area under the curve (AUC): menggambarkan derajatabsorpsi, yakni berapa banyak obat diabsorpsi dari sejumlah dosis yang diberikan
Tinjauan matematika dalam analisis farmakokinetik: Persamaan regresi linear & AUC
Tinjauan matematika dalam analisis farmakokinetik: tetapan laju reaksi
▪ Orde reaksi menunjukkan bagaimana konsentrasi obat mempengaruhi laju suatu reaksi kimia.
1. REAKSI ORDE NOL
Bila laju reaksi tidak dipengaruhi oleh konsentrasi obat yang terlibat dalam reaksi tersebut. Jadi, laju reaksi tidak meningkat dengan bertambahnya konsentrasi obat. Laju hilangnya obat dinyatakan sebagai: (dA/dt)=-Ko
▪ K0 adalah tetapan laju reaksi orde nol (massa/waktu)
▪ Persamaan laju reaksi:�= −��.�+��
▪ Waktu paruh:��/�=�,� �� ��
2. REAKSI ORDE SATU
terjadi bila jumlah obat A berkurang denganlaju yang sebanding dengan jumlah obat A tersisa, maka laju hilangnya obat A dinyatakan sebagai:�� ��= −�.�
▪ persamaan laju reaksi:�=���−�.�atau���= −�.�+�� ��
▪ Jika ln = 2,3 log, maka persamaannya menjadi��� �= −�2,3 .�+��� �0
▪ Slope (m) : −�2,3 = log�2−log�1�2−�1
▪ Waktu paruh:��/�=�,���/k
B. Materi 2 Hubungan Dosis-Kerja Waktu dan Jendela Terapeutik Pada Materi ini kita bisa menentukan
- Parameter ED50, LD50, dan TD50 yang penting untuk studi toksikologi obat - Membantu apoteker dan dokter dalam memilih obat dan dosisnya
Dosis Obat
▪ Dosis minimal: dosis terkecil yang masih memberikan efek terapeutik
▪ Dosis maksimal: dosis terbesar yang memberikan efek terapeutik tanpa memberikan efek toksik
▪ Dosis terapeutik: dosis di antara dosis minimal dan maksimal yang memberikan efek/penyembuhan, dipengaruhi oleh jenis kelamin, umur, berat badan, waktu dan cara pemberian obat
▪ Subdosis: dosis obat yang tidak memberikan efek terapeutik
▪ Dosis inisiasi (Loading dose): dosis yang diberikan pada awal terapi sampai tercapai kadar kerja yang diinginkan secara terapeutik
Hubungan Dosis-Respon: kurva % respon individu vs log dosis
Hubungan dosis-respons adalah hubungan dimana peningkatan tingkat paparan dikaitkan dengan peningkatan atau penurunan risiko hasil yang menggambarkan suatu distribusi frekuensi individu yang memberikan respon pada rentang dosis tertentu.
Dari kurva dapat ditentukan: ED50 , LD50 ,TD50
▪ Effective dose 50 (ED50): dosis yang memberikan efek terapeutik pada 50% individu
▪ Toxic dose 50 (TD50): dosis yang memberikan efek toksik pada 50% individu
▪ Lethal dose 50 (LD50): dosis yang menyebabkan kematian pada 50% individu
Hubungan Dosis-Respon: indeks terapi dan jendela terapeutik (menggambarkan keamanan obat)
▪ Therapeutic window/ jendela terapeutik: rentang antara dosis minimal yang memberikan efek terapeutik (MEC) dengan dosis minimal yang memberikan efek toksik (MTC)
▪ Therapeutic index (TI)/ indeks terapi: rasio dari dosis yang menghasilkan toksisitas dengan dosis yang
menghasilkan suatu respon yang efektif dan diinginkan secara klinik dalam suatu populasi individu
TI=TD50/ED50 Fungsi Penentuan Jendela Terapeutik
-Memilih obat
-Merancang aturan dosis -Menilai respons penderita
- Menentukan perlunya pengukuran konsentrasi obat dalam serum -Menetapkan kadar obat
-Melakukan penilaian secara farmakokinetik kadar obat -Menyesuaikan kembali aturan dosis
- Memantau konsentrasi obat dalam serum -Menganjurkan adanya persyaratan khusus Hubungan Dosis-Respon: regimen dosis
▪ Metode pemberian (bentuk sediaan, laju pemberian dosis, dosis, interval antardosis, rute pemberian, dan
durasi terapi) yang digunakan untuk mempertahankan paparan sistemik
▪ Tujuan: mendapatkan terapi yang aman dan efektif
Hubungan Dosis - Kerja (Menggambarkan
efikasi/ efektivitas obat Penentuan mekanisme kerja obat) Teori pendudukan reseptor:
▪ Intensitas efek berbanding lurus dengan reseptor yang diduduki
▪ Intensitas efek mencapai maksimum bila seluruh reseptor diduduki
Hubungan Dosis – Kerja: variabel
▪ Potensi: rentang dosis obat yang menimbulkan efek, ditentukan oleh afinitas obat pada reseptor dan
jumlah obat yang mencapai reseptor
▪ Kecuraman: menunjukkan batas keamanan obat, makin curam maka dosis yang menimbulkan efek toksik dekat dengan dosis terapeutik
▪ Efek maksimal (Emax): efek maksimal yang diberikan obat pada dosis yang tinggi. Dalam klinik dibatasi oleh efek samping
▪ Variasi biologi: variasi antar individu Hubungan Waktu-Kerja
Hubungan waktu-kerja sangat berkaitan dan memiliki peran penting dalam toksikologi, yaitu untuk mengetahui :
▪ Waktu awal efek toksik mulai
▪ Tingkat toksisitas
▪ Waktu efek berakhir
▪ Melakukan tindakan penanganan pertolongan dalam keracunan Cara pencegahan atau menekan efek toksik
▪ Memperkecil absorbsi atau laju absorbsi sehingga konsentrasi plasma tetap di bawah daerah toksik
▪ Penggunaan absorben: karbon aktif (norit)
▪ Pembilasan lambung
▪ Mempercepat pengosongan lambung
▪ Meningkatkan eliminasi zat toksik dan/atau pembentukan suatu kompleks yang tidak aktif
▪ Perubahan pH urin
▪ Diuresis paksa
▪ Memperkecil kepekaan objek biologis terhadap efek: pemakaian antidot
C. Pemodelan Farmakokinetika dan Kompartemen Satu Terbuka Makna Pengukuran Konsentrasi Obat dalam Plasma
▪ Sebagian besar sel diperfusi oleh cairan jaringan atau plasma, maka pemeriksaan obat dalam plasma merupakan metode yang sesuai untuk pemantauan pengobatan.
▪ keuntungan menggunakan plasma yaitu volumenya besar dan resiko hemolisisnya lebih rendah
Sampling Penetapan Data Farmakokinetik
Diperlukan data farmakokinetika yang merepresentasikan disposisi/kinetika obat dan juga kecermatan dalam sampling tiap waktunya.
Penetapan Waktu Sampling Dalam Penetapan Model Kompartemen 1. Uji pendahuluan
-sampel darah : 3 – 5 x t1/2 (90 – 95 % kadar obat teranalisis) - Urin: 7 – 10 x t1/2 (99% kadar obat teranalisis)
2. Persiapan waktu sampling
Ekstravaskular (oral): 2 kompartemen : 12 TITIK (3 titik tiap tahap absorpsi, sekitar puncak, distribusi dan eliminasi), 1 kompartemen : 9 TITIK (3 titik tiap tahap absorpsi, sekitar puncak, dan eliminasi)
Model Farmakokinetika
Merupakan asumsi penyederhanaan gambaran sistem biologik ke dalam istilah matematika. Fungsinya untuk memperkirakan kadar obat, menghitung pengaturan dosis optimum, Menjelaskan hubungan konsentrasi obat dengan aktivitas farmakologik/toksikologik, Menggambarkan perubahan penyakit dapat mempengaruhi absorpsi, distribusi dan eliminasi obat, dan Menjelaskan interaksi obat.
Model Kompartemen
Tubuh dinyatakan sebagai suatu susunan atau sistem dari kompartemen yang berhubungan secara timbal balik. Kompartemen dianggap sebagai jaringan/ kelompok jaringan yang mempunyai aliran dan afinitas obat yang sama. Di masing-masing kompartemen obat dianggap didistribusikan secara cepat, merata dan homogen.
Ada beberapa model kompartemen yaitu : 1. Model Mammillary
Merupakan model kompartemen yang paling umum digunakan, terdiri dari satu atau lebih kompartemen n perifer yang dihubungkan ke kompartemen sentral, Kompartemen sentral mewakili plasma dan jaringan-jaringan yang perfusinya tinggi dan Eliminasinya terjadi di kompartemen sentral (karena organ yang telibat masuk
dalam kompartemen sentral). Model mammillary memiliki 3 jenis kompartemen yaitu :
Jumlah kompartemennya bisa semakin banyak tergantung dari distribusi obat 2. Model Caternary
Merupakan model kompartemen yang jarang digunakan karena Tidak bisa dipakai pada sebagian besar organ yang secara langsung berhubungan dengan plasma.
Model ini Terdiri dari kompartemen-kompartemen yang bergabung satu dengan yang lain menjadi satu deretan kompartemen.
Model Fisiologi/ Aliran Darah/ Perfusi
Konsentrasi obat dalam jaringan diperkirakan melalui ukuran organ, aliran darah, dan melalui percobaan ditentukan perbandingan obat dalam darah., kondisi fisiologis pasien harus diperhatikan karena dapat mempengaruhi aliran darah, ukuran jaringan dan perbandingan obat dalam darah. Data yang diperoleh dapat langsung diekstrapolasikan pada manusia (memperkirakan profil farmakokinetika obat pada manusia dari data hewan)
Model Mammillary: Kompartemen Satu Terbuka
Model kompartemen ini dikatakan terbuka kaerna ada proses eliminasi. Model kompartemen satu terbuka menganggap bahwa Obat terdistribusi ke seluruh jaringan melalui sirkulasi darah secara cepat. Jumlah obat cepat mencapai kesetimbangan
diantara jumlah obat yang berada di darah/plasma dengan di jaringan. (konsentrasi obat dalam plasma merepresentasikan konsentrasi obat dalam seluruh jaringan tubuh).
Laju eliminasi obat merupakan suatu proses orde kesatu (monoeksponen) dan laju input obat (absorpsi) lebih cepat dibandingkan laju pengeluarannya (Eliminasi).
a. Model kompartemen satu terbuka : IV Bolus
Keterangan:
D = Dosis
Cpo = Konsentrasi Obat pd t0
Vd = Volume Distribusi Persamaan farkin
Tetapan Laju Reaksi (K)
Laju eliminasi mengikuti proses orde kesatu K, satuan waktu -1 (misal: jam-1 )
Log CP = -K/2,3.t+ log Cp0 (Y = m . x + b)
m (slope) = -K/2,3 = Log y2- Log y1/ x2-x1
Volume distribusi (Vd)
Merupakan volume dalam tubuh dimana obat terlarut. Penyebutannya dengan istilah h apparent volume distribution/Vd, karena harga Vd tidak mengandung suatu arti fisiologik yang sebenarnya dari pengertian anatomik. Vd Dipengaruhi oleh ikatan obat dengan protein plasma atau jaringan perifer.
Jika Vd sangat besar dapat dianggap obat terpusat dalam kompartemen jaringan tertentu.
Harga Vd tiap obat adalah konstan/tetap. Dapat berubah pada kondisi patologis seperti kondisi edema. Jadi Vd berguna untuk menilai jumlah relatif obat di luar kompartemen sentral atau dalam jaringan.
Model Kompartemen Satu Terbuka: Pemberian Oral
Laju absorpsi digambarkan secara matematika sebagai proses orde satu atau orde nol, namun sebagian besar menganggap orde kesatu. Laju eliminasi biasanya merupakan proses orde kesatu.
Laju perubahan obat dalam tubuh sama dengan laju absorpsi dikurangi laju eliminasi obat.
Keterangan:
DB : Dosis/jumlah Obat B dalam tubuh
DGI : Jumlah Obat dalam saluran pencernaan (GI) De : Jumlah Obat yg dieliminasi
Vd: Volume Distribusi
Model KompartemenSatu Terbuka: Pemberian Oral (Absorpsi Orde Nol)
Obat dalam saluran cerna diabsorpsi pada suatu tetapan laju reaksi orde nol, K0. Obat dieliminasi dari tubuh melalui proses orde kesatu, K. Model ini analog dengan pemberian obat secara infus intravena. Laju eliminasi pada setiap waktu dengan proses orde kesatu adalah DB.K. Laju absorpsi K0. Maka laju perubahannya:
���
�� = �0 − ���
Integrasi persamaan dengan substitusi Vd.Cp untuk DB dan Persamaan farmakokinetiknya adalah:
Model KompartemenSatu Terbuka: Pemberian Oral (Absorpsi Orde Satu) Model ini meenganggap absorpsi dan eliminasi merupakan suatu proses orde kesatu
Untuk mendapatkan garis lurus fase absorpsi menggunakan metode residual
Penetapan Tetapan Laju Absorpsi Dari Data Absorpsi Oral (METODE RESIDUAL) Diperlukan minimal 3 titik untuk menarik garis lurus pada fase absorpsi. Untuk memperolehnya ada beberapa cara:
▪ Cara 1
Ekstrapolasi dari titik-titik waktu fase absorpsi sampai garis linier fase eliminasi sehingga diperoleh harga Cp atau y, Hitung selisih nilai yang diperoleh dengan nilai yg terobservasi, Hasilnya merupakan Cp Residual yang dari hasil tsbt dapat diperoleh garis lurus fase absorpsi.
▪ Cara 2
Tetapkan persamaan garis lurus/farkin untuk fase eliminasi, Hitung harga Cp pada waktu- waktu absorpsi menggunakan persamaan tersebut, Hasilnya dihitung selisihnya dengan Cp yg terobservasi pada fase absorpsi, Hasilnya merupakan Cp Residual yang darinya dapat diperoleh garis lurus fase absorpsi.
Tmaks dan Cpmaks
Cpmaks merupakan Konsentrasi Maksimum/konsentrasi puncak.
Tmaks merupakan waktu yg diperlukan untuk mencapai Cpmaks. Tmaks dipengaruhi oleh tetapan laju absorpsi (Ka) dan eliminasi (K)
D. Model Kompartemen Ganda
Model ini menjelaskan tentang danya kurva Cp vs t yang tidak menurun linier sebagai suatu proses orde kesatu setelah pemberian injeksi IV dosis tunggal.Obat didistribusikan dengan laju yang tidak sama ke dalam berbagai kelompok jaringan yang berbeda. Jadi, terdapat beberapa kelompok jaringan yang aliran darahnya lebih sedikit dibandingkan dengan kelompok kompartemen sentral tetapi memiliki aliran serta afinitas yg sama terhadap obat. Jadi obat dianggap dimodelkan ke dalam lebih dari satu kompartemen, akan tetapi saling berhubungan dengan kompartmen sentral dan akan mencapai kesetimbangan kemudian sehingga akhirnya kurva Cp vs t mencerminkan fase eliminasi.
Analisis kinetiknya menganggap semua proses laju pemindahan obat merupakan orde satu, eliminasi terjadi pada kompartemen sentral dan merupakan suatu proses orde kesatu.
Untuk mendeskripsikan hubungan kurva Cp vs t paling baik dengan menjumlahkan beberapa proses orde ke satu.
Menentukan model kompartemen ganda
Model kompartemen dua terbuka
Penurunan awal yang cepat terjadi dari konsentrasi obat dalam kompartemen sentral dikenal sebagai fase distribusi. Kemudian mencapai kesetimbangan antara kompartemen sentral dan jaringan. Berkurangnya obat dari kompartemen sentral merupakan suatu proses tunggal orde ke satu sebagai keseluruhan fase eliminasi.
Penentuan Persamaan Farmakokinetika
Hubungan kurva Cp vs t paling baik untuk model kompartemen ganda adalah dengan menjumlahkan beberapa proses orde ke satu.
Penentuan t1/2 Serta Tetapan Laju Perpindahan Obat Antar Kompartemen (K, K12 dan K21)
KompartemenTiga Terbuka
merupakan perluasan dari model kompartemen-dua, dengan tambahan kompartemen jaringan dalam. Distribusinya dengan cara Perfusi tinggi ke kompartemen sentral, Perfusi kurang cepat ke dalam kompartemen jaringan (kompartemen 2), Perfusi sangat lambat ke kompartemen jaringan dalam (kompartemen 3 seperti jaringan tulang).
Persamaan Farmakokinetika Kompartemen-tiga Terbuka
