BBBYYY GGPPCCRR aanndd RRoollee ooff sseeccoonndd mmeesssseennggeerr ((ccAAMMPP))

(1)

ZOOLOGY: SEM- II, PAPER- C4T: CELL BIOLOGY, UNIT 8: CELL SIGNALING

G G P P C C R R a a n n d d R R o o l l e e o o f f s s e e c c o o n n d d m m e e s s s s e e n n g g e e r r ( ( c c A A M M P P ) )

B BY B Y Y

D D R R . . P P O O U U L L A A M M I I A A D D H H I I K K A A R R Y Y M M U U K K H H E E R R J J E E E E A A S S S S I I S S T T A A N N T T PR P R O O F F E E S S S S O O R R

D D E E P P A A R R T T M M E E N N T T O O F F Z Z O O O O L L O O G G Y Y

N N A A R R A A J J O O L L E E R R A A J J C C O O L L L L E E G G E E

(2)

TThhee ccAAMMPP--ddeeppeennddeenntt ppaatthhwwaayy,, aallssoo kknnoowwnn aass tthhee adadeenynyllyyl l ccyyccllasasee ppaatthhwawayy,, isis a a GG pprrootteeiinn--ccoouupplleded rreecceeppttoorr--ttrriiggggeerreedd ssiiggnnaalliinngg ccaassccaaddee uusseedd iinn cceellll ccoommmmuunniiccaattiioonn..

ccAAMPMP wwaas s didissccovoveerreed d bby y EEaarrll SSututheherrlalandnd anandd TTeded RRaallll.. ccAAMMPP iiss ccoonnssiiddeerreedd aa sseeccoonnddaarryy mmeesssseennggeerr aalloonngg wwiitthh CCaa²⁺²⁺..

SSuutthheerrllaanndd wwoonn tthhee NNoobbeell PPrriizzee iinn 11997711 ffoorr hhiiss ddiissccoovveerryy ooff tthhee mmeecchhaanniissmm ooff aaccttiioonn ooff eeppiinneepphhrriinnee iinn

(3)

ggllyyccooggeennoollyyssiiss,, tthhaatt rreeqquuiirreess ccAAMMPP aass sseeccoonnddaarryy mmesessseennggeerr..

G G p p r r o o t t e e i i n n - - c c o o u u p p l l e e d d r r e e c c e e p p t t o o r r s s ( ( G G P P C C R R s s ) ) : :

GG pprrootteeiinn--ccoouupplleedd rreecceeppttoorrss ((GGPPCCRRss)),, aallssoo kknnoowwnn aass sesevveenn--((ppaassss))--ttrrananssmmemembbrarannee dodommaiainn rereccepepttoorrs,s, 7T7TMM rreecceeppttoorrss,, hheeppttaahheelliiccaall rreecceeppttoorrss,, sseerrppeennttiinnee rreecceeppttoorrss,, aandnd GG pprrootteeiin-n-lliinknkeedd rreecceeppttoorrss (G(GPPLLRR) ) aarree aa lalarrggee ffaammilily y ooff

(4)

iinntteeggrraall mmeemmbbrraannee pprrootteeiinnss tthhaatt rreessppoonndd ttoo aa vvaarriieettyy ooff eexxttrraacceelllluullaarr ssttimimululii..

CCoouupplliinngg wwiitthh GG pprrootteeiinnss,, tthheeyy aarree ccaalllleedd sseevveenn-- ttrraannssmmeemmbbrraannee rreecceeppttoorrss bbeeccaauussee tthheeyy ppaassss tthhrroouugghh tthhee cceellll mmeemmbbrraannee sseevveenn ttiimmeess..

LLiiggaannddss ccaann bbiinndd eeiitthheerr ttoo eexxttrraacceelllluullaarr NN--tteerrmmiinnuuss aanndd lolooopsps (e(e..gg. . ggllututaammaattee rreecceeppttororss)) oror tto o ththee bbiindndiingng ssititee wwiitthhiinn ttrraannssmmeemmbbrraannee hheelliicceess ((RRhhooddooppssiinn--lliikkee ffaammiillyy))..

(5)

GG pprrootteeiinn--ccoouupplleedd rreecceeppttoorrss aarree ffoouunndd oonnllyy iinn eeuukkaarryyootteess,, inincclluudidinngg yeyeaasstt, , cchhoaoannoofflalaggeellllaatteess,, aandnd aaninimmaalsls..

TThhee lliiggaannddss tthhaatt bbiinndd aanndd aaccttiivvaattee tthheessee rreecceeppttoorrss iinncclluuddee lliigghhtt--sseennssiittiivvee ccoommppoouunnddss,, ooddoouurrss,, pphheerroommoonneess,, hhoorrmmoonneess,, aanndd nneeuurroottrraannssmmiitttteerrss,, aanndd vvaarryy iinn ssiizzee ffrroomm ssmmaallll mmoolleeccuulleess ttoo ppeeppttiiddeess ttoo llaarrggee pprrootteeiinnss..

TTheherree arare e twtwo o prpriinncciippaal l ssiiggnnaal l ttraransnsdducucttioionn ppaatthwhwaaysys iinnvvoollvviinngg tthhee GG pprrootteeiinn--ccoouupplleedd rreecceeppttoorrss::

 t_thhee ccAAMMPP ssiiggnnaall ppaatthhwwaayy aanndd

(6)

 t_thhee pphhosospphahattiiddyylliinnososiittool l ssiiggnnaal l ppaatthhwwaay.y.

WWhheenn aa lliiggaanndd bbiinnddss ttoo tthhee GGPPCCRR iitt ccaauusseess aa ccoonnffoorrmmaattiioonnaall cchhaannggee iinn tthhee GGPPCCRR,, wwhhiicchh aalllloowwss iitt ttoo aacctt aas s aa gguuaanininnee nunucclleeototiiddee eexxcchahanngge e ffaaccttoror (G(GEEFF))..

TThhee GGPPCCRR ccaann tthheenn aaccttiivvaattee aann aassssoocciiaatteedd GG pprrootteeiinn bbyy eexxcchahanngginingg tthehe GGDDPP bboounundd ttoo tthehe GG pprrototeeinin ffoorr aa GGTTPP..

TThhee GG pprrootteeiinn''ss αα ssuubbuunniitt,, ttooggeetthheerr wwiitthh tthhee bboouunndd GGTTPP,, ccaann tthheenn ddiissssoocciiaattee ffrroomm tthhee ββ aanndd γγ ssuubbuunniittss ttoo ffuurrtthheerr aafffefecctt ininttrraacceelllululalarr sisiggnanalliningg prprootteeiinnss oror ttaarrggetet fufunnccttiioonanall

(7)

pprrootteeiinnss ddiirreeccttllyy ddeeppeennddiinngg oonn tthhee αα ssuubbuunniitt ttyyppee ((GGααss,, GαGαii//oo, , GGααqq//1111,, GαGα112/2/113)3)..

EEaacchh GGPPCCRR bbiinnddss ttoo aanndd iiss aaccttiivvaatteedd bbyy aa ssppeecciiffiicc lliiggaanndd ssttiimmuulluuss tthhaatt rraannggeess iinn ssiizzee ffrroomm ssmmaallll mmoolleeccuullee ccaatteecchhoollaammiinneess,, lliippiiddss,, oorr nneeuurroottrraannssmmiitttteerrss ttoo llaarrggee pprrootteeiinn hhoorrmmoonneess..

WWhehenn aa GGPPCCRR iis s acacttiivavatteed d bby y iittss eexxttrraaccelellluullaarr liliggaanndd,, aa ccoonnffoorrmmaattiioonnaall cchhaannggee iiss iinndduucceedd iinn tthhee rreecceeppttoorr tthhaatt iiss

(8)

ttrraannssmmiitttteedd ttoo aann aattttaacchheedd iinnttrraacceelllluullaarr hheetteerroottrriimmeerriicc GG prprototeeiinn ccomompplelexx..

TThhee GGss aallpphhaa ssuubbuunniitt ooff tthhee ssttiimmuullaatteedd GG pprrootteeiinn ccoommpplleexx eexxcchhaannggeess GGDDPP ffoorr GGTTPP aanndd iiss rreelleeaasseedd ffrroomm tthhee ccoommpplleexx.. GGPPCCRRss aarree aann iimmppoorrttaanntt ddrruugg ttaarrggeett aanndd aapppprrooxxiimmaatteellyy 3344%% ooff aallll FFoooodd aanndd DDrruugg AAddmmiinniissttrraattiioonn ((FFDDAA)) aapppprroovveedd drdruuggs s ttaarrggeet t 110808 mmeemmbbeerrss ooff tthhiiss ffaammililyy..

(9)

CCllaassssiiffiiccaattiioonn SScchheemmee ooff GGPPCCRRss::

AAtt lleeaasstt 883311 ddiiffffeerreenntt hhuummaann ggeenneess ((oorr ~~ 44%% ooff tthhee eennttiirree prprototeeinin--ccododiinngg ggenenoomme)e) hahavvee bbeeeen n prpreeddiicctteed d toto ccoodede ffoorr ththee GGPPCCRR ssuuppeerrffaammiillyy ffrroomm ggeennoommee sseeqquueennccee aannaallyyssiiss.. AAlltthhoouugghh nunummeerrououss cclalassssiifficicaattiionon sscchhememeess hahavvee bbeeeen n prprooppoosesedd,, tthhee ssuuppeerrffaammiillyy wwaass ccllaassssiiccaallllyy ddiivviiddeedd iinnttoo tthhrreeee mmaaiinn ccllaasssseess ((AA,, BB,, aanndd CC)).. TThhee llaarrggeesstt ccllaassss iiss ccllaassss AA GGPPCCRRss,, wwhhiicchh aaccccoouunnttss ffoorr neneaarrlyly 8585%% ofof tthehe GGPPCCRR ggeennees.s. TThehe veverry y lalarrgge e rrhohoddopopssiin n AA

(10)

ggrroouupp hhaass bbeeeenn ffuurrtthheerr ssuubbddiivviiddeedd iinnttoo 1199 ssuubbggrroouuppss ((AA11-- AA119)9)..

AAccccoorrddiinngg ttoo tthhee ccllaassssiiccaall AA--FF ssyysstteemm,, GGPPCCRRss ccaann bbee ggrroouuppeedd iinnttoo 66 ccllaasssseess bbaasseedd oonn sseeqquueennccee hhoommoollooggyy aanndd ffuunnccttiioonnaall sisimmiilalarriittyy::

 C_Clalassss AA ((oorr 1)1) ((RRhhododooppssiinn-l-liikke)e)

 C_Cllaassss BB ((oorr 22)) ((SSeeccrreettiinn rreecceeppttoorr ffaammiillyy))

 C_Cllaassss CC ((oorr 33)) ((MMeettaabboottrrooppiicc gglluuttaammaattee//pphheerroommoonnee))

(11)

 C_Clalassss DD ((oror 44)) ((FFuunnggaal l mmatatiningg ppheherorommononee rreecceeppttoorrss) )

 C_Cllaassss EE ((oorr 55)) ((CCyycclliicc AAMMPP rreecceeppttoorrss))

 C_Cllaassss FF ((oorr 66)) ((FFrriizzzzlleedd//SSmmooootthheenneedd))

PPhhyyssiiololooggiiccaall rroolleess oof f GGPCPCRsRs: :

GGPPCCRRss aarree iinnvvoollvveedd iinn aa wwiiddee vvaarriieettyy ooff pphhyyssiioollooggiiccaall pprroocceesssseess.. SSoommee eexxaammpplleess ooff tthheeiirr pphhyyssiioollooggiiccaall rroolleess iinncclluuddee::

(12)

11.. TThhee vviissuuaall sseennssee:: TThhee ooppssiinnss uussee aa pphhoottooiissoommeerriizzaattiioonn rreeaacctitioonn toto ttrraannsslalattee eeleleccttrromomagagnneettiicc raradidiaattioion n iinnttoo cceelllluullaarr ssiiggnnaallss.. RRhhooddooppssiinn,, ffoorr eexxaammppllee,, uusseess tthhee ccoonnvveerrssiioonn ooff 1111--cciiss--rreettiinnaall ttoo aallll--ttrraannss--rreettiinnaall ffoorr tthhiiss ppuurrppoossee..

22.. TThhee gguussttaattoorryy sseennssee ((ttaassttee)):: GGPPCCRRss iinn ttaassttee cceellllss mmedediiaattee rerelleeasasee ofof ggususttdducucinin inin rreespspoonnsese ttoo bbitittteerr--,, uummaammii-- aanndd sswweeeett--ttaassttiinngg ssuubbssttaanncceess..

(13)

33.. TThhee sseennssee ooff ssmmeellll:: RReecceeppttoorrss ooff tthhee oollffaaccttoorryy eepipitthheelliiumum bbiindnd oododorranantts s ((ololffaacctotorry y rreecceeppttoorrs)s) anandd pphheerroommoonneess ((vvoommeerroonnaassaall rreecceeppttoorrss))

44.. BBeehhaavviioorraall aanndd mmoooodd rreegguullaattiioonn:: RReecceeppttoorrss iinn tthhee mmaammmmaalliiaann bbrraaiinn bbiinndd sseevveerraall ddiiffffeerreenntt nneeuurroottrraannssmmiitttteerrss,, iinncclluuddiinngg sseerroottoonniinn,, ddooppaammiinnee,, hihissttaammininee,, GGAABBAA,, aannd d ggllututamamaatte e

55.. RReegguullaattiioonn ooff iimmmmuunnee ssyysstteemm aaccttiivviittyy aanndd iinfnfllaammmmatatiioon:n: ChChememookkininee rerecceeptptororss bbiindnd liliggaandnds s tthahatt

(14)

mmeeddiiaattee iinntteerrcceelllluullaarr ccoommmmuunniiccaattiioonn bbeettwweeeenn cceellllss ooff tthhee imimmmununee ssysystteemm;; rreecceeppttoorrss susucch h aass hhisisttaammiinnee rreeccepepttoorrss bbiinndd iinnffllaammmmaattoorryy mmeeddiiaattoorrss aanndd eennggaaggee ttaarrggeett cceellll ttyyppeess iinn tthhee iinnffllaammmmaattoorryy rreessppoonnssee.. GGPPCCRRss aarree aallssoo iinnvvoollvveedd iinn iimmmmuunnee--mmoodduullaattiioonn,, ee.. gg.. rreegguullaattiinngg iinntteerrlleeuukkiinn iinndduuccttiioonn oorr ssuupppprreessssiinngg TTLLRR--iinndduucceedd iimmmmuunnee rreesspoponnssees s ffrroomm TT ccelellls.s.

66.. AAuuttoonnoommiicc nneerrvvoouuss ssyysstteemm ttrraannssmmiissssiioonn:: BBootthh tthhee sysymmpapatthehetticic anandd ppaarraassymympapatthehetticic nenervrvoousus ssysystteemmss aarree

(15)

rreegguullaatteedd bbyy GGPPCCRR ppaatthhwwaayyss,, rreessppoonnssiibbllee ffoorr ccoonnttrrooll ooff mmananyy aaututoommaattiicc ffununccttioionnss ofof ththee bbododyy susucch h aass bblloooodd pprreessssuurree,, hheeaarrtt rraattee,, aanndd ddiiggeessttiivvee pprroocceesssseess

77.. CCeellll ddeennssiittyy sseennssiinngg:: AA nnoovveell GGPPCCRR rroollee iinn rreegguullaattiinngg cceellll ddeennssiittyy sseennssiinngg..

88.. HHoommeeoossttaassiiss mmoodduullaattiioonn ((ee..gg..,, wwaatteerr bbaallaannccee))..

99.. InInvvololvveed d iin n ggrrowowtth h aannd d mmetetaaststaasisiss ofof sosomme e ttypypeess ofof ttuummoorrss..

(16)

1100.. UUsseedd iinn tthhee eennddooccrriinnee ssyysstteemm ffoorr ppeeppttiiddee aanndd aammiinnoo--aacciidd dederriivvaattivivee hohorrmmononeess tthhaatt bbinindd tto o GCGCPPRRss oon n tthehe cceellll mmeemmbbrraannee ooff aa ttaarrggeett cceellll.. TThhiiss aaccttiivvaatteess ccAAMMPP,, wwhhiicchh iinn ttuurrnn aaccttiivvaatteess sseevveerraall kkiinnaasseess,, aalllloowwiinngg ffoorr aa cceelllluullaarr rreessppoonnssee,, ssuucchh aass ttrraannssccrriippttiioonn..

(17)

C C y y c c l l i i c c a a d d e e n n o o s s i i n n e e m m o o n n o o p p h h o o s s p p h h a a t t e e ( ( c c A A M M P P ) ) : :

CCyycclliicc aaddeennoossiinnee mmoonnoopphhoosspphhaattee ((ccAAMMPP,, ccyycclliicc AAMMPP,, oorr 3'3',,55''--ccycyclliicc adadeenonosisinene momonnoopphohospsphhaattee)) iiss aa sesecconondd mmeesssseennggeerr iimmppoorrttaanntt iinn mmaannyy bbiioollooggiiccaall pprroocceesssseess..

ccAAMMPP iiss aa ddeerriivvaattiivvee ooff aaddeennoossiinnee ttrriipphhoosspphhaattee ((AATTPP)) aanndd uusseedd ffoorr iinnttrraacceelllluullaarr ssiiggnnaall ttrraannssdduuccttiioonn iinn mmaannyy ddiiffffeerreenntt ororggaannisismms,s, ccononveveyyiinngg tthehe ccAMAMPP--ddeeppeendndeentnt papatthwhwayay..

(18)

SSyynntthheessiiss ooff ccAAMMPP::

CCyycclliicc AAMMPP iiss ssyynntthheessiizzeedd ffrroomm AATTPP bbyy aaddeennyyllaattee ccyyccllaassee loloccatateedd onon tthehe ininnenerr ssiidede ooff ththee plplaasmsmaa mmeemmbbrraannee anandd aanncchhoorreedd aatt vvaarriioouuss llooccaattiioonnss iinn tthhee iinntteerriioorr ooff tthhee cceellll..

AAddeennyyllaattee ccyyccllaassee iiss aaccttiivvaatteedd bbyy aa rraannggee ooff ssiiggnnaalliinngg mmoolleeccuulleess tthhrroouugghh tthhee aaccttiivvaattiioonn ooff aaddeennyyllaattee ccyyccllaassee ststiimmululaattororyy GG ((GGss)-)-pprrootteeiinn--ccooupuplleedd rreecceeppttoorrss..

(19)

AAddeennyyllaattee ccyyccllaassee iiss iinnhhiibbiitteedd bbyy aaggoonniissttss ooff aaddeennyyllaattee ccycyclalassee iinhnhiibbiittoorry y GG (G(Gii)-)-pprrototeieinn--ccooupuplleedd rreecceeppttoorrss..

LLiivveerr aaddeennyyllaattee ccyyccllaassee rreessppoonnddss mmoorree ssttrroonnggllyy ttoo gglluuccaaggoonn,, aanndd mmuussccllee aaddeennyyllaattee ccyyccllaassee rreessppoonnddss mmoorree ssttrroonnggllyy ttoo aaddrreennaalliinnee..

ccAAMMPP ddeeccoommppoossiittiioonn iinnttoo AAMMPP iiss ccaattaallyyzzeedd bbyy tthhee eennzzyymmee pphhoosspphhooddiieesstteerraassee..

(20)

CCyycclliicc aaddeennoossiinnee mmoonnoopphhoosspphhaattee

(21)

FFuunnccttiioonnss ooff ccAAMMPP::

11.. ccAAMMPP iiss aa sseeccoonndd mmeesssseennggeerr,, uusseedd ffoorr iinnttrraacceelllluullaarr ssiiggnnaall trtraansnsdducucttiionon,, susucch h asas ttrraannsfsfeerrrriinngg iintnto o ccelellsls tthehe eeffffeeccttss ofof hhoorrmmoonneess lliikkee gglluuccaaggoonn aanndd aaddrreennaalliinnee,, wwhhiicchh ccaannnnoott papassss tthhrroougugh h tthehe pplalassmmaa mmeemmbbrarannee..

22.. IItt iiss aallssoo iinnvvoollvveedd iinn tthhee aaccttiivvaattiioonn ooff pprrootteeiinn kkiinnaasseess.. IInn adadddiittiioonn,, ccAAMPMP bbininddss tto o anandd rreeggululaattees s tthehe ffuuncncttiionon ooff ioionn

(22)

cchhaannnneellss ssuucchh aass tthhee HHCCNN cchhaannnneellss aanndd aa ffeeww ootthheerr ccyycclliicc nunuccleleototiiddee--bbiinndidinngg prprototeeininss ssuucchh aass EEppaacc1 1 aannd d RRAAPPGEGEFF2.2.

TTheherree aarre e ttwwo o prpriinncciippaal l sisiggnanall trtraansnsdducucttiionon papatthwhwaayyss iinnvvoollvviinngg tthhee GG pprrootteeiinn--lliinnkkeedd rreecceeppttoorrss::

tthhee ccAAMMPP ssiiggnnaall ppaatthhwwaayy aanndd

tthehe pphohossphphaattididylyliinonossiittool l ssigignanall ppaatthwhwaay.y.

(23)

c c A A M M P P s s i i g g n n a a l l p p a a t t h h w w a a y y : :

TThhee ccAAMMPP ssiiggnnaall ttrraannssdduuccttiioonn ccoonnttaaiinnss 55 mmaaiinn cchhaarraacctteerrss:: ststimimuulalattiivvee hohorrmmoonene rrececeeptptoorr (R(Rss)) oorr ininhhiibbiittoorryy hohorrmmononee rreecceeppttoorr ((RRii));; ssttiimmuullaattiivvee rreegguullaattiivvee GG--pprrootteeiinn ((GGss)) oorr iinnhhiibbiittoorryy rreegguullaattiivvee GG--pprrootteeiinn ((GGii));; aaddeennyyllyyll ccyyccllaassee;; pprrootteeiinn kkiinnaassee AA ((PPKKAA));; aanndd ccAAMMPP pphhoosspphhooddiieesstteerraassee.. SSttiimmuullaattiivvee hhoorrmmoonnee rreecceeppttoorr ((RRss)) iiss aa rreecceeppttoorr tthhaatt ccaann bbiinndd wwiitthh ststimimuulalattiivvee ssigignanall mmololeeccuuleless,, wwhihillee iinhnhiibbititoorry y hohorrmmononee

(24)

rreecceeppttoorr ((RRii)) iiss aa rreecceeppttoorr tthhaatt ccaann bbiinndd wwiitthh iinnhhiibbiittoorryy ssiiggnnaall mmololececululeess..

SSttiimmuullaattiivvee rreegguullaattiivvee GG--pprrootteeiinn iiss aa GG--pprrootteeiinn lliinnkkeedd ttoo ststimimuulalattiivvee hohorrmmononee rreececeppttoorr (R(Rs)s),, aannd d ititss αα susubbuuninitt upupoonn aaccttiivvaattiioonn ccoouulldd ssttiimmuullaattee tthhee aaccttiivviittyy ooff aann eennzzyymmee oorr ootthheerr ininttrraacceelllululalar r mmetetaabbololiissmm. . OnOn ththee ccononttrraarry,y, iinhnhiibbititororyy rreegguullaattiivvee GG--pprrootteeiinn iiss lliinnkkeedd ttoo aann iinnhhiibbiittoorryy hhoorrmmoonnee

(25)

rreecceeppttoorr,, aanndd iittss αα ssuubbuunniitt uuppoonn aaccttiivvaattiioonn ccoouulldd iinnhhiibbiitt tthhee aaccttivivitity y ooff aann eenznzyymme e oorr oottheherr ininttrracaceelllluullaarr mmetetaabboolilissmm. .

AAddeennyyllyyll ccyyccllaassee iiss aa 1122--ttrraannssmmeemmbbrraannee ggllyyccoopprrootteeiinn tthhaatt ccaattalalyyzzeess AATTPP ttoo foforrmm ccAMAMPP wwiitthh ththee hehellpp ofof ccofofaactctoorr MMgg²²⁺⁺ oorr MMnn²⁺²⁺.. TThhee ccAAMMPP pprroodduucceedd iiss aa sseeccoonndd mmeesssseennggeerr iinn cceelllluullaarr mmetetaabboolilissmm aannd d iiss aann aallllosostterericic aactctivivaattoror ofof pprrototeeinin kkiinnaassee AA. .

(26)

PPrrootteeiinn kkiinnaassee AA iiss aann iimmppoorrttaanntt eennzzyymmee iinn cceellll mmeettaabboolliissmm duduee toto itits s ababiililittyy tto o rereggululaattee cecellll mmetetaabboolilissmm bbyy pphhoosspphhoorryyllaattiinngg ssppeecciiffiicc ccoommmmiitttteedd eennzzyymmeess iinn tthhee mmeettaabboolliicc ppaatthhwwaayy.. IItt ccaann aallssoo rreegguullaattee ssppeecciiffiicc ggeennee eexxpprreessssiioonn,, cceelllluullaarr sseeccrreettiioonn,, aanndd mmeemmbbrraannee ppeerrmmeeaabbiilliittyy.. TThhee pprrootteeiinn eennzzyymmee ccoonnttaaiinnss ttwwoo ccaattaallyyttiicc ssuubbuunniittss aanndd ttwwoo rreegguullaattoorryy ssuubbuunniittss.. WWhehenn ththeerree isis nno o ccAAMMPP，，tthehe ccoommplpleex x isis ininaaccttivivee.. WWhehenn ccAAMMPP bbiinndsds ttoo tthehe rereggululaattoorry y susubbununiitts,s, tthheeiirr ccononffoorrmmatatiioonn isis aaltlteerreedd,,

(27)

ccaauussiinngg tthhee ddiissssoocciiaattiioonn ooff tthhee rreegguullaattoorryy ssuubbuunniittss,, wwhhiicchh aaccttivivaatteess pprrootteeiinn kkiinanassee AA aannd d aalllloowwss ffuurrttheherr bbioiollooggicicaal l eeffffececttss. .

TThheessee ssiiggnnaallss tthheenn ccaann bbee tteerrmmiinnaatteedd bbyy ccAAMMPP phphoospsphhododiieesstteerraasese,, wwhihicchh iis s aann eennzzymymee tthhaatt dedeggraraddeess ccAAMMPP tto o 55''--AAMMPP aanndd iinnaaccttiivvaatteess pprrootteeiinn kkiinnaassee AA..

(28)

AAccttiivvaattiioonn eeffffeeccttss ooff ccAAMMPP oonn pprrootteeiinn kkiinnaassee AA

(29)

ThThee eeffffeecctt oof f RRs s aanndd GGs s iin n ccAAMMP P ssiigngnaall ppaatthhwawayy

(30)

TThhe e eeffffeecctt oof f RRii aanndd GGii iinn ccAAMMPP ssiiggnanall ppatathhwaway y

(31)

MMeecchhaanniissmmss::

IInn aa ccAAMMPP--ddeeppeennddeenntt ppaatthhwwaayy,, tthhee aaccttiivvaatteedd GGss aallpphhaa ssuubbuunniitt bbiinndsds tto o aannd d acacttivivaattees s aan n eennzzymymee cacalllleed d aadedenynyllyyll cycyccllaasese,, wwhhiicchh,, iinn ttuurrnn,, ccaattaallyyzzeess tthhee ccoonnvveerrssiioonn ooff AATTPP iinnttoo ccyycclliicc aadedennoossininee mmononoophphoospsphhaattee (c(cAAMMPP)).. InInccrereaassees s inin ccononcceennttrratatiioonn ooff tthhee sseeccoonndd mmeesssseennggeerr ccAAMMPP mmaayy lleeaadd ttoo tthhee aaccttiivvaattiioonn ooff

 ccyycclilicc nnucucleleototiidede--ggaatteedd iioonn cchhaannnenellss

(32)

 eexxcchhaannggee pprrootteeiinnss aaccttiivvaatteedd bbyy ccAAMMPP ((EEPPAACC)) ssuucchh aass RRAAPGPGEEFF3 3

 ppooppeeyyee ddoommaaiinn ccoonnttaaiinniinngg pprrootteeiinnss ((PPooppddcc))

 aann eennzzyymmee ccaalllleedd pprrootteeiinn kkiinnaassee AA ((PPKKAA))..

TThhee PPKKAA eennzzyymmee iiss aallssoo kknnoowwnn aass ccAAMMPP--ddeeppeennddeenntt eennzzyymmee bbeeccaauussee iitt ggeettss aaccttiivvaatteedd oonnllyy iiff ccAAMMPP iiss pprreesseenntt.. OOnnccee PPKKAA iiss aaccttiivvaatteedd,, iitt pphhoosspphhoorryyllaatteess aa nnuummbbeerr ooff ootthheerr pprrootteeiinnss ininccluluddiinngg: :

(33)

 eennzzyymmeess tthhaatt ccoonnvveerrtt ggllyyccooggeenn iinnttoo gglluuccoossee

 eenznzyymmeses ththaatt prpromomototee mmususccllee ccononttrracacttiionon iinn tthehe heheaarrtt leleaaddiinngg tto o aann iinnccrereaassee inin hheeaarrtt rraattee

 ttrraannssccrriippttiioonn ffaaccttoorrss,, wwhhiicchh rreegguullaattee ggeennee eexxpprreessssiioonn

 aallssoo pphhoosspphhoorryyllaattee AAMMPPAA rreecceeppttoorrss

SSppeecciiffiicciittyy ooff ssiiggnnaalliinngg bbeettwweeeenn aa GGPPCCRR aanndd iittss uullttiimmaattee mmoolleeccuullaarr ttaarrggeett tthhrroouugghh aa ccAAMMPP--ddeeppeennddeenntt ppaatthhwwaayy mmaayy bbee

(34)

aacchhiieevveedd tthhrroouugghh ffoorrmmaattiioonn ooff aa mmuullttiipprrootteeiinn ccoommpplleexx tthhaatt ininccluluddeess tthehe GGPPCRCR, , aadedennyyllyyll ccycycllaassee,, aanndd tthhee eeffffeeccttoror pprrootteeiinn. .

IImmppoorrttaannccee::

InIn hhumumaanns,s, ccAAMMPP wwoorrkks s bby y aactctivivaattiningg pprrootteeiinn kkiinnaasese AA ((PPKAKA,, ccAAMMPP--ddeeppeennddeenntt pprrootteeiinn kkiinnaassee)),, oonnee ooff tthhee ffiirrsstt ffeeww kkiinnaasseess ddiissccoovveerreedd.. IItt hhaass ffoouurr ssuubb--uunniittss ttwwoo ccaattaallyyttiicc aanndd ttwwoo rreeggululaattorory.y. ccAAMPMP bbiindndss ttoo tthehe rreegguulalattoorry y ssubub--ununiittss.. ItIt ccaaususees s

(35)

tthheemm ttoo bbrreeaakk aappaarrtt ffrroomm tthhee ccaattaallyyttiicc ssuubb--uunniittss.. TThhee CCaattaallyyttiicc susubb-u-unniitts s mmaakkee tthheeirir wwaay y iin n toto tthhee nunucclleueuss tto o iinnfflulueennccee ttrraannssccrriippttiioonn.. FFuurrtthheerr eeffffeeccttss mmaaiinnllyy ddeeppeenndd oonn ccAAMMPP-- ddeeppeennddeenntt pprrootteeiinn kkiinnaassee,, wwhhiicchh vvaarryy bbaasseedd oonn tthhee ttyyppee ooff cceellll..

ccAAMMPP--ddeeppeennddeenntt ppaatthhwwaayy iiss nneecceessssaarryy ffoorr mmaannyy lliivviinngg ororggaannisismmss aannd d lliifefe pprrococeesssesess.. MaMannyy didiffffeerreenntt cceellll rreespspoonsnseess aarree mmeeddiiaatteedd bbyy ccAAMMPP;; tthheessee iinncclluuddee iinnccrreeaassee iinn hheeaarrtt rraattee,, ccoorrttiissooll sseeccrreettiioonn,, aanndd bbrreeaakkddoowwnn ooff ggllyyccooggeenn aanndd ffaatt.. ccAAMMPP iiss

(36)

eesssseennttiiaall ffoorr tthhee mmaaiinntteennaannccee ooff mmeemmoorryy iinn tthhee bbrraaiinn,, rreellaaxaxattioionn iin n ththee heheaarrtt,, aannd d wwatateerr ababssororbbeed d inin tthehe kkiidndneeyy.. TThihiss ppaatthhwwaayy ccaann aaccttiivvaattee eennzzyymmeess aanndd rreegguullaattee ggeennee eexxpprreessssiioonn.. TThhee aaccttiivvaattiioonn ooff pprreeeexxiissttiinngg eennzzyymmeess iiss aa mmuucchh ffaasstteerr pprroocceessss,, wwhheerreeaass rreegguullaattiioonn ooff ggeennee eexxpprreessssiioonn iiss mmuucchh lloonnggeerr aanndd ccaann ttaakkee uupp ttoo hhoouurrss.. TThhee ccAAMMPP ppaatthhwwaayy iiss ssttuuddiieedd tthhrroouugghh lloossss ooff ffununcctitioonn ((iinnhihibbititiioonn)) aandnd ggaainin ooff ffununcctitioonn ((iinnccrreaeassee)) ofof ccAAMPMP..

(37)

IIff ccAAMMPP--ddeeppeennddeenntt ppaatthhwwaayy iiss nnoott ccoonnttrroolllleedd,, iitt ccaann uullttiimmaatteellyy leleaadd toto hyhyppeer-r-pprrololiiffeerratatiioonn,, wwhihicch h mmaay y ccoonnttrriibbututee ttoo tthehe ddeevveellooppmmeenntt aanndd//oorr pprrooggrreessssiioonn ooff ccaanncceerr..

AAccttiivvaattiioonn::

AAccttiivvaatteedd GGPPCCRRss ccaauussee aa ccoonnffoorrmmaattiioonnaall cchhaannggee iinn tthhee aattttaacchheedd GG pprrootteeiinn ccoommpplleexx,, wwhhiicchh rreessuullttss iinn tthhee GGss aallpphhaa susubbununiitt''ss eexcxchahannggiingng GGDDPP foforr GGTTPP anandd sesepaparratatiioonn ffrroomm tthhee

(38)

bbeettaa aanndd ggaammmmaa ssuubbuunniittss.. TThhee GGss aallpphhaa ssuubbuunniitt,, iinn ttuurrnn,, aaccttivivaatteess aadedennyyllyyll ccycyclalassee, , whwhiicch h qquuicickklyly ccononveverrttss AATTPP ininttoo ccAAMMPP.. TThhiiss lleeaaddss ttoo tthhee aaccttiivvaattiioonn ooff tthhee ccAAMMPP--ddeeppeennddeenntt ppaatthhwwaayy.. TThhiiss ppaatthhwwaayy ccaann aallssoo bbee aaccttiivvaatteedd ddoowwnnssttrreeaamm bbyy ddiirreeccttllyy aaccttiivvaattiinngg aaddeennyyllyyll ccyyccllaassee oorr PPKKAA..

MMoolleeccuulleess tthhaatt aaccttiivvaattee ccAAMMPP ppaatthhwwaayy iinncclluuddee:: cchhoolleerraa ttooxxiinn -- iinnccrreeaasseess ccAAMMPP lleevveellss

(39)

ffoorrsskkoolliinn -- aa ddiitteerrppeennee nnaattuurraall pprroodduucctt tthhaatt aaccttiivvaatteess aadedennyyllyyll ccyycclalassee

ccaaffffeeiinnee aanndd tthheeoopphhyylllliinnee iinnhhiibbiitt ccAAMMPP pphhoosspphhooddiieesstteerraassee,, wwhhiicchh ddeeggrraaddeess ccAAMMPP -- tthhuuss eennaabblliinngg hhiigghheerr lleevveellss ooff ccAAMMPP tthhaann wwoouulldd ootthheerrwwiissee bbee hhaadd..

bbuuccllaaddeessiinnee ((ddiibbuuttyyrryyll ccAAMMPP,, ddbb ccAAMMPP)) -- aallssoo aa phphoospsphhododiieesstteerraassee ininhhibibiittoror

ppeerrttuussssiiss ttooxxiinn,, wwhhiicchh iinnccrreeaasseess ccAAMMPP lleevveellss bbyy iinnhhiibbiittiinngg GGii ttoo iittss GGDDPP ((iinnaaccttiivvee)) ffoorrmm.. TThhiiss lleeaaddss ttoo aann iinnccrreeaassee iinn

(40)

aaddeennyyllyyll ccyyccllaassee aaccttiivviittyy,, tthheerreebbyy iinnccrreeaassiinngg ccAAMMPP lleevveellss,, wwhihicch h ccanan leleaad d tto o aann ininccrreeaasese iinn ininssuulilinn aannd d ttheherreeffoorree hhyyppooggllyyccaaeemmiiaa..

DDeeaaccttiivvaattiioonn::

TThehe GsGs aallphphaa ssububununiitt slsloowwlyly ccatataalylyzzeess tthehe hhydydrroolylyssisis ofof GGTTPP ttoo GGDDPP,, wwhhiicchh iinn ttuurrnn ddeeaaccttiivvaatteess tthhee GGss pprrootteeiinn,, sshhuuttttiinngg ooffff tthhee ccAAMPMP papatthhwwayay.. ThThee papatthwhwaay y mmayay alalsso o bbee dedeaaccttivivaatteded

(41)

ddoowwnnssttrreeaamm bbyy ddiirreeccttllyy iinnhhiibbiittiinngg aaddeennyyllyyll ccyyccllaassee oorr dedepphhosospphhoorryylalattiningg tthehe pprrototeieinns s pphohosspphhoorrylylaatetedd bbyy PPKAKA. .

MMoolleeccuulleess tthhaatt iinnhhiibbiitt tthhee ccAAMMPP ppaatthhwwaayy iinncclluuddee::

ccAAMMPP pphhoosspphhooddiieesstteerraassee ccoonnvveerrttss ccAAMMPP iinnttoo AAMMPP bbyy bbrreaeakkiingng tthhee phphoossphphododiieeststeerr bobonnd,d, iin n ttururnn rreeduducciinngg tthehe ccAAMMPP lleevveellss..

GGii pprrootteeiinn,, wwhhiicchh iiss aa GG pprrootteeiinn tthhaatt iinnhhiibbiittss aaddeennyyllyyll ccyycclalassee,, rreeduducciningg ccAAMPMP lleevevellss..

(42)