化学と生物 Vol. 50, No. 2, 2012
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今日の話題
以上述べてきたように，試験管内再構成系や蛍光イ メージングを用いたアプローチにより，COPII小胞形成 過程における積み荷タンパク質の選別や濃縮のメカニズ ムが徐々に明らかとなってきた．小胞体からの輸送に限 らず，細胞内のすべての小胞輸送経路において，輸送小 胞の形成は低分子量GTPaseによって制御されているた め，その基本メカニズムは共通していることが予想され る．他の輸送経路における制御メカニズム解析において も，小胞体からのCOPII小胞形成が良いモデルとなる のではないかと考えている．
1） K. Sato & A. Nakano : （review）, 581, 2076
（2007）.
2） P. Malkus, F. Jiang & R. Schekman : , 159, 915 （2002）.
3） K. Sato & A. Nakano : , 12, 167
（2005）.
4） K. V. Tabata, K. Sato, T. Ide, T. Nishizaka, A. Nakano &
H. Noji : , 28, 3279 （2009）.
5） S. M. Stagg : , 134, 474 （2008）.
6） C. Kodera, T. Yorimitsu, A. Nakano & K. Sato : , 12, 591 （2011）.
（佐藤 健，東京大学大学院総合文化研究科）
核内タンパク質の品質管理機構
分裂酵母のユビキチン化経路を特定
タンパク質がその機能を発揮するためには適切な立体 構造をとることが必要であるが，環境ストレスや熱 ショックなどにより異常タンパク質や変性タンパク質が 産出されることがある．一方，翻訳時に新しく生産され る全タンパク質のうち約30%のものは本来の立体構造 をとらない変性タンパク質として生産されるという報告 もあり（1），通常状態においても細胞内で変性タンパク質 や異常タンパク質が恒常的に生じている可能性がある．
このように，細胞内のタンパク質は正常型のものだけで はなく，様々なコンフォーメーションをとった分子種が 不安定に混在した状態にあると考えられる．
これら異常タンパク質や変性タンパク質の細胞内での 蓄積は，アルツハイマー病やパーキンソン病で知られる ように，細胞毒性を誘引することがある．そのため，細 胞はタンパク質の品質管理を行なっている．これは，異 常となった立体構造を修復する経路と，修復不可能なも のを分解する経路の2つに大別でき，両経路の協調的な 働きにより細胞内のタンパク質の品質管理が効率よく行 なわれている．前者は主にヒートショックシャペロンな どの分子シャペロンにより，一方後者は非選択的タンパ ク質分解を担うリソソーム/液胞システムや選択的タン パク質分解を担うユビキチン・プロテアソームシステム
（UPS） により行なわれている（2）．UPSはすべての真核 生物における選択的なタンパク質分解機構であり，ユビ キチン活性化酵素 （E1）‒ユビキチン結合酵素 （E2）‒ユ ビキチンリガーゼ （E3） から構成されるユビキチンを付 加する反応系とユビキチンで標識されたタンパク質を分
解するプロテアソーム系から構成される．UPSはこれ まで，細胞周期制御因子や癌抑制因子を含む広範囲な細 胞内タンパク質の選択的分解を担っていることが示され ている．
タンパク質の品質管理については，これまで細胞質内 に存在する分子経路が非常によく研究されてきたのに対 して，核内における分子経路についてはその存在自体が 最近までわかっていなかった．しかし，代表的モデル生 物の出芽酵母において「核内タンパク質の品質管理機 構」の存在が初めて報告された（3）．すなわち，核内にお いて生じた変異型タンパク質を特異的に認識し，選択的 タンパク質分解の目印であるユビキチンを付加するタン パク質として，San1が同定された．San1はRINGフィ ンガードメインを有するユビキチンリガーゼであり，ミ スフォールディングした核内変異タンパク質（Cdc68や Sir4など）を分解へと導くが，同じタンパク質の正常型 は分解しないことが， と の両面において 示された．
この発見に引き続き，筆者らは最近，分裂酵母での
「核内タンパク質の品質管理機構」に関わる分子種を同 定した（4）．すなわち，分裂酵母のヒストンシャペロンで あるAsf1の変異型タンパク質Asf1-30を核内タンパク質 の品質管理を研究するモデル基質として，この核内局在 型変異タンパク質がUPSによって選択的に分解される ことを明らかにした．さらに，11個のE2候補の中から この分解に関わるE2としてUbc4を，またE3として San1を同定した（図1）．加えて， において他の
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核内局在E3ではなくSan1がAsf1-30をポリユビキチン 化する特異性をもつことを証明した．これらの結果は，
核内で生じた異常タンパク質がE1 （Uba1）-E2 （Ubc4）- E3 （San1） によりポリユビキチン化された後，プロテア ソームにより選択的に分解されることで核内タンパク質 の品質管理が行なわれることを分裂酵母において初めて 示したものであった（4）．なお，出芽酵母ではE1 （Uba 1）-E2 （Ubc1/Cdc34）-E3 （San1） 経路が「核内タンパク 質の品質管理機構」に働いており，部分的に分子種が異 なっている（3）．
核内の異常タンパク質は，核内で分解されるのであろ うか？ San1が核内に存在し，プロテアソームが核膜 の周辺に集積していることから，筆者らは，核膜周辺で 分解されていると推測しているが，必ずしも核内で分解 される必要性はないと考えている．San1がどのように して核内変性タンパク質を選択的に認識しているのかと いう疑問に対しては，最近，変性タンパク質の表面に露
出した疎水性部分をSan1が巧妙に認識していることが 提唱されている（5）．
このように，ユビキチン・プロテアソーム系を介した
「核内タンパク質の品質管理機構」が進化的に離れた2 つの酵母に保存されていることから，広範囲の生物種に 同様な機構が存在することが期待できる．しかし，
San1の明確なホモログは酵母類以外の生物には存在し ないことから，哺乳類細胞においてはSan1以外のユビ キチンリガーゼが核内タンパク質の品質管理に貢献して いると考えられる．哺乳類の組織を構成するほとんどの 細胞は静止期にあることから，核膜の崩壊が起こってい ない，すなわち細胞質内と核内が核膜で遮断された状態 にあるため，哺乳類細胞においては核内タンパク質の品 質管理はきわめて重要な役割をもつ．また，パーキンソ ン病などの多くの神経変性疾患において，核内での異常 タンパク質の過度な蓄積が病因と関わっていると考えら れていることからも，「核内タンパク質の品質管理機構」
の全容解明は重要である．その中で，哺乳類細胞では UHRF-2がユビキチンリガーゼとして働いているという 報告があり（6），哺乳類細胞にも類似の「核内タンパク質 の品質管理機構」が存在すると考えられる．
1） U. Schubert : , 404, 770 （2000）.
2） A. Goldberg : , 426, 895 （2003）.
3） R. Gardner : , 120, 803 （2005）.
4） Y. Matsuo, H. Kishimoto, K. Tanae, K. Kitamura, S. Kata- yama & M. Kawamukai : , 286, 13775
（2011）.
5） E. K. Fredrickson, J. C. Rosenbaum, M. N. Locke, T. I.
Milac & R. G. Gardner : , 22, 2384 （2011）.
6） Iwata : , 284, 9796 （2009）.
（川向 誠, 島根大学生物資源科学部）
カフェオイルキナ酸は神経細胞保護作用をもつ
学習 ・ 記憶障害の抑制効果に期待
カフェオイルキナ酸 （caffeoylquinic acid, CQA） は，
コーヒー豆から初めて単離された成分である．コーヒー 豆の他に，サツマイモ，プロポリス，野菜などに多く含 まれていることが知られている．コーヒー酸のカルボキ シル基がキナ酸のヒドロキシル基とエステル結合した構 造をもつ化合物であるCQAには，カフェオイル基の数 や位置に応じて，5-CQA（クロロゲン酸），3,4-di-CQA, 3,5-di-CQA, 4,5-di-CQA, 3,4,5-tri-CQAなどのCQA類縁体
が存在する．その生理活性作用としては，抗酸化，抗腫 瘍，抗高血糖，抗炎症などが挙げられる．本稿では，筆 者らが見いだしたCQAの新しい生理活性作用，神経細 胞保護作用や老化促進モデルマウス （senescence-accel- erated prone 8 mouse ; SAM-P8） の学習・記憶障害の 改善効果について紹介する．
アルツハイマー型認知症ではアミロイド
β
タンパク質（A
β
） が神経細胞に沈着し，神経細胞に傷害をきたす．図1■分裂酵母に見いだされた核内異常タンパク質分解系
