Discovery Scienceに魅せられて - J-Stage

大村 智先生（北里大学特別栄誉教授）らのノーベル生理学・医学賞受賞（2015年），長田裕之先生（理化学研究 所環境資源科学研究センター副センター長）のThe Inhoffen Award受賞（2015年）に続いて，遠藤 章先生（東京 農工大学特別栄誉教授）のガードナー国際賞受賞（2017年）によって，天然有機化合物（天然物）のスクリーニ ング研究の重要性・有用性が再認識されつつある．しかし，2016年の世界の大型医薬品売上トップ10のうち低分 子医薬品は3製品のみであり，残り7製品はバイオ医薬品が占めている．このような現状の中， 切れ味の鋭い生 物活性物質（新薬）は新しいサイエンスを切り拓く の理念に基づいて，アカデミア天然物創薬を目指している 当研究室の最近の天然物創薬ケミカルバイオロジー研究について紹介する．

はじめに

疾患ゲノム解読や病原菌ゲノム解読などが次々に行わ れつつある現在，膨大なゲノム情報から多くの創薬標的 が明らかになりつつある．アカデミアにおいてもこのよ うな生命科学におけるビッグデータを創薬研究に活用す るという アカデミア創薬 の潮流が世界的に押し寄せ ている．化学と生命科学（生物学）の学際融合研究領域 であるケミカルバイオロジー研究は，アカデミア創薬研 究においても創薬シーズの探索・開発，創薬標的の探 索・同定，化合物プロファイリングなどの観点から非常 に重要な地位を占めている．

一方，世界の大型医薬品売上トップ10（2016年）の うち低分子医薬品は，ハーボニー，レブリミド／レブラ ミド，ジャヌビア／ジャヌメットの3製品のみであり，

残り7製品はヒュミラ，リツキサン，アバスチンなど抗 体医薬品をはじめとしたバイオ医薬品が占めている（表 1）．近年， スクリーニング技術のさまざまな進 歩にもかかわらず新しい低分子医薬品の開発は停滞して おり，低分子化合物が誘導する表現型を指標とした細胞 レベルでの表現型スクリーニング（phenotypic screen- ing）の重要性が再認識されつつある．実際，1999〜

2008年に米国FDAに認可された新規医薬品（232品目）

のうち，画期的新薬（First-in-Class）の37％は表現型ス クリーニングにより見いだされている⁽¹⁾．

このような背景の中，当研究室では，多因子疾患（が ん，感染症，心疾患，神経変性疾患，免疫疾患など）を 標的としたアカデミア発のオリジナル創薬に向けて，

3つの研究グループ体制（天然物化学研究グループ，ケ ミカルバイオロジー研究グループ，メディシナルケミス トリー研究グループ）で教育・研究を展開している^(2〜4)． すなわち， 切れ味の鋭い生物活性物質（新薬）は新し いサイエンスを切り拓く の理念のもと，主に下記の4 つの研究課題を中心に先導的ケミカルバイオロジー研究 を世界へ発信している．

1） 創薬リード化合物の開拓を指向した新規生物活性物 質の天然物化学（天然物薬学）およびメディシナル ケミストリー研究

2） 多因子疾患に対する次世代化学療法の開発を指向し た先導的ケミカルバイオロジー研究

3）有用物質生産・創製のための遺伝子工学的研究 4） ケモインフォマティクス，バイオインフォマティク

スを活用したシステムケモセラピー研究

上記研究課題1）においては，天然資源由来の限られ たスクリーニングサンプルに対して表現型スクリーニン グを展開しており，本稿では，特に，新規シデロフォア chlorocatechelin類および新規がん細胞増殖阻害物質 2017年ガードナー国際賞受賞記念特集

Discovery Scienceに魅せられて

天然物創薬ケミカルバイオロジーの最前線 掛谷秀昭

Hideaki KAKEYA, 京都大学大学院薬学研究科医薬創成情報科学 専攻，システムケモセラピー（制御分子学）分野

日本農芸化学会

● 化学 と 生物 

saccharothriolide類を中心に紹介する．

表現型スクリーニングにより発見された生物活性物 質と細胞内標的同定の重要性

図1に抗炎症活性，抗がん活性，抗真菌活性，抗菌活 性などを有する生物活性物質の標的，標的同定方法，化 学構造を示した．表現型スクリーニングで見いだされた 生物活性物質を用いた生命現象解明研究（ケミカルバイ オロジー研究）により，ユニークな化合物と標的間の相 互作用が見いだされていることがわかる．たとえば，

thalidomide⁽⁸⁾およびE7820⁽⁹⁾の細胞内標的タンパク質が それぞれcereblon, CAPERαと同定され，特定のタンパ ク質分解という事象が新しい分子標的になりうる可能性

が示されつつある．一方，当研究室では，海洋放線菌  sp.  が生産する抗真菌活性を有する8-de- oxyheronamide Cを見いだし，酵母のケミカルゲノミ クスおよび表面プラズモン共鳴（SPR）を駆使して，細 胞内標的が飽和アルキル側鎖を有するリン脂質であるこ とを明らかにしている⁽¹¹⁾．また，表現型スクリーニン グで見いだされた生物活性物質の標的タンパク質を迅速 に同定するシステムとして，5-sulfonyl tetrazole基の反 応特性を利用した5-SOxTプローブ法⁽¹³⁾およびthiourea 基 の 反 応 特 性 を 利 用 し たTAL（thiourea-modified  amphiphilic lipid）プローブ法⁽¹⁴⁾などの開発に成功して いる．

表1^■世界の大型医薬品売上ランキング（2016年）

製品名 薬効等 会社 売上（百万ドル）

1 ヒュミラ 関節リウマチ／乾癬他 アッヴィ／エーザイ 16,513

2 エンブレル 関節リウマチ／乾癬他 アムジェン／ファイザー／武田 9,245

3 ハーボニー 慢性C型肝炎 ギリアド・サイエンシズ 9,081

4 レミケード 関節リウマチ／クローン病他 J&J／メルク／田辺三菱 8,848

5 リツキサン 非ホジキンリンパ腫 ロシュ 8,719

6 レブリミド／レブラミド 多発性骨髄腫 セルジーン 6,974

7 アバスチン 転移性結腸がん ロシュ 6,879

8 ハーセプチン 乳がん ロシュ 6,878

9 ジャヌビア／ジャヌメット 2型糖尿病／DPP4阻害 メルク／小野薬品／アルミラル 6,431

10 ランタス 糖尿病／インスリンアナログ サノフィ 6,317

（KEN Pharma Brain社資料参照）

日本農芸化学会

● 化学 と 生物 

Discovery Science とは，オリジナルな化合物・

遺伝子・生命現象などを発見・解明することである．

ケミカルバイオロジーとは， 化学や生物活性物質

（低分子化合物）を武器（ツール）として生物や生命 現象の理解を目指す学際融合学問領域 であり，生 命・食・環境を研究対象とする関連分野では不可欠 な学問領域である．

ケミカルバイオロジー研究の成功の鍵を握ってい るのは，研究対象となる化学や生物活性物質である．

たとえば画期的な生物活性物質の事例は，遠藤章先 生（東京農工大学特別栄誉教授）が発見した青カビが 生産するコレステロール合成阻害剤ML-236B (com- pactin)であり，高脂血症治療薬スタチン類の開発を 導きコレステロール関連科学を飛躍的に発展させた．

未知の化学構造を有する生物活性物質を見いだす ための戦略をスクリーニング（探索）研究といい，タ

ンパク質や酵素系を利用する 評価系や生きた

細胞を直接利用する  (in cells)評価系などがあ

り，後者は，細胞の表現型を利用する点などから表 現型スクリーニングという．前者では，ヒット化合 物が生細胞系でも想定される効果を示すかどうかを 検証する必要があり，後者では，目的の表現型を指 標にしたヒット化合物が目的の標的分子に作用して いるかどうかを検証する必要があり，それぞれ長所・

短所をもち合わせている．

表現型スクリーニングで見いだした生物活性物質 と直接相互作用する標的分子を同定する方法論の開 発にもケミカルバイオロジー的手法は遺伝学的手法 と相補的に大いに役立っている．生物活性物質を固 定したアフィニティーカラム精製法に加えて，われ われは，5-SOxT（5-sulfonyl tetrazole）プローブ法や TAL（thiourea-modified amphiphilic lipid）プローブ 法の開発に成功している．

本稿では，当研究室で展開している創薬リード天 然物の開発を目指したケミカルバイオロジー研究，す なわち 天然物創薬ケミカルバイオロジー研究の最 前線 を紹介する．

コ ラ ム

放線菌  sp. ML93-86F2株が生産する 新規シデロフォアchlorocatechelin類

多くの酸化還元酵素の活性中心として働く鉄はあらゆ る生物に必須な元素である．ヒトのような自ら動くこと のできる生物は摂食により必要な鉄を獲得可能である が，植物や微生物のように動きが制限されている生物は 外界から何らかの手段で鉄を獲得しなければならない．

しかし，通常酸素分圧下において大部分の鉄は酸化され て水溶性に乏しい水酸化第二鉄のようなFe（III）の形で 存在しているため，鉄を得るのが困難な状況に陥る場合 がある．そのような環境では，微生物や植物はシデロ フォアと呼ばれる低分子化合物を分泌する⁽¹⁵⁾（図2_）． このシデロフォアはFe（III）と非常に親和性が高く水溶

性の錯体を形成することができ，形成したFe（III）‒シデ ロフォア錯体を能動的に取り込み，錯体中のFe（III）を 還元して取り出すことで微生物や植物は必要な鉄を獲得 する．

Fe（III）‒シデロフォア錯体の取り込みにはそのシデロ フォアに対応した受容体を必要とする．多くの微生物 は，シデロフォアの生合成遺伝子とそれに対応したシデ ロフォア受容体遺伝子を有するが，受容体遺伝子のみを 有する場合がある．このような微生物は自らシデロフォ アを生産することなく，ほかの微生物が生産し分泌した シデロフォアを利用して鉄を取り込む．この現象は

“siderophore piracy” と呼ばれる⁽¹⁶⁾．また，これを応用

した微生物間の相互作用も知られている⁽¹⁷⁾．いわゆる 図1^■表現型スクリーニングにより発見さ れた生物活性物質

図2^■シデロフォアの化学構造

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● 化学 と 生物 

希少放線の一種である 属放線菌AA4株 は，amychelinというシデロフォアを産生し，

の分化を抑制する⁽¹⁸⁾．

病原菌と宿主生物との戦いにおいてもシデロフォアの 多様性は大きな意味をもつ． 属の細菌や病 原性の大腸菌 はenterobactinというシ デロフォアを分泌して鉄を獲得する⁽¹⁹⁾．それに対して 宿主生物は，enterobactinやそのほかのシデロフォアを 捕捉するタンパク質siderocalinを分泌して外部から侵 入する微生物に対抗する⁽²⁰⁾．ところが， 属 の細菌や病原性 は，enterobactinを糖鎖で修飾し siderocalinに捕捉されない構造にしたsalmochelin S4を 分泌し，宿主の防衛機構をすり抜けて鉄を獲得してい る^(21, 22)．

シデロフォアは生産者である微生物や植物だけでなく，

ヒトにとっても重要な化合物である．たとえば などさまざまな微生物の産生するシデロ フォアであるdesferrioxamine B（DFO）は，生化学／

分子生物学の分野で鉄のキレート剤として広く用いられ ているだけでなく，慢性鉄過剰症の治療薬として用いら れている⁽²³⁾．一方，前述のenterobactinはDFOよりも鉄 との親和性が高く，虚血再灌流障害の腎臓の治療が試み られている⁽²⁴⁾．また，炭疽菌 や日和見 感染菌 の産生するシデロフォアpetro- bactinはその産生が病原性に影響を与えることが知られ ているため，病原性マーカーとして用いることができ る²⁵⁾．

シデロフォアは単体で役に立つだけではなく，別の化 合物と組み合わせることでも有効活用できる．たとえ ば，シデロフォアと抗生物質のハイブリッド化合物ce- fiderocol（S-649266）は，現在，カルバペネム耐性菌感 染症や呼吸器感染症である院内肺炎・人工呼吸器関連肺 炎・医療ケア関連肺炎に対して第3相臨床試験中であ る⁽²⁶⁾．

このようにシデロフォアは生産者と他生物とのかかわ りを考えるうえで興味深い知見を与えてくれる化合物で あり，かつケミカルバイオロジー的にも重要な化合物で あ る．そ こ で わ れ わ れ は，抗 菌 活 性 お よ びChrome  Azurol Sアッセイを指標に，微生物抽出液ライブラ リーから新規シデロフォアの探索研究を行った結果，放 線菌 属ML93-86F2株が生産する，天然物 としては非常に希なアシルグアニジン構造を有する chlorocatechelins A&Bを見いだした⁽²⁷⁾（図3_）．

Chlorocatechelin Aは，分子内に一つのarginine，一 つ の -δ-hydroxy- -δ-formyl ornithine（hfOrn），お よ

び2つの4-chloro-2,3-dihydroxybenzoic acids（CDB）を 有する．構成アミノ酸の立体配置は改良Marfey法によ りいずれもD体と決定し，各種スペクトル（NMR, MS,  UVなど）の詳細な解析により全構造を決定した．一 方，chlorocatechelin Bは，CDB, ornitine，およびhfOrn を各一つ有し，構成アミノ酸はいずれもD体であった．

Chrolocatechelin類はこれまでに天然物での報告例のな いCDBを有していた．シデロフォアは鉄の欠乏した環 境で鉄を獲得するために産生される化合物であるため，

鉄の豊富な環境では産生されない．そこで，鉄（FeCl3

あるいはFeSO4）を加えた条件で 属ML93- 86F2株を培養した結果，chlorocatechelin類は生産され ず，本化合物生産菌にとってもシデロフォアとして機能 していることが強く示唆された．なお，われわれは chlorocatechelin Aの安定供給のために全合成を達成し ている⁽²⁸⁾．

Chlorocatechelin Aは二座配位子を3つ（2つのCDB と一つのhfOrn）有しているが，chlorocatechelin Bは CDBが一つ少なくなっており2つの二座配位子しか有し ていない．Fe（III）は六配位の錯体が安定であるため，

chlorocatechelin BはFe（III）との錯体形成に複数分子 を要することが推測された．実際に緩衝液中でFeCl3を 用いた滴定実験により，chlorocatechelin Aは1 : 1, chlo- rocatechelin Bは3 : 1の比率でFe（III）と錯体を形成す ることを明らかにした．また，サイクリックボルタンメ トリーを用いたFe（III）‒シデロフォア錯体の還元電位の 測定結果より，chlorocatechelin AのFe（III）との親和 性は，chlorocatechelin BやDFOよりも大きいことを明 らかにした⁽²⁷⁾．

次に，DFO感受性の細菌群に対する抗菌活性を検討 した結果，vancomycinは高い濃度でも魚類感染菌で あ る や 牛 肺 炎 原 因 菌 で あ る に対して増殖阻害活性を示さ なかった．一方，chlorocatechelins A & Bは両菌に対 して増殖阻害活性を示し，特にchlorocatechelin Aは chlorocatechelin Bよりも強力な活性を有していた⁽²⁸⁾． 図3^■Chlorocatechelins A & Bの化学構造

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● 化学 と 生物 

ま た，同 じ ア ッ セ イ 条 件 でDFO非 感 受 性 菌 で あ る に対する抗菌活性を試験すると，

vancomycinが非常に低い濃度で阻害活性を示したのに 対して，chlorocatechelins A&Bは高い濃度域において のみ阻害活性を示した．Fe（III）親和性の高いchloro- catechelin Aがchlorocatechelin Bよりも高い活性を示 し た こ と と，chlorocatechelin Aとchlorocatechelin B がDFO感受性の菌株に対してのみ増殖阻害活性を示し たことから，この活性はDFOと同様に微生物が利用可 能な鉄を制限することによる効果であることが強く示唆 された．

と こ ろ で，Marahielら は 放 線 菌

が生産するシデロフォアmirubactinを報告して いたが，われわれはmirubactinの各種スペクトルの帰 属およびシデロフォアとしての構造に疑問を感じた．そ こで，mirubactinの真の構造はdechloro-chlorocateche- lin Aであると推測し，chlorocatechelin Aの全合成経路 に倣って，dechloro-chlorocatechelin Aの全合成を達し た．得られたdechloro-chlorocatechelin Aの¹H-NMRス ペクトルおよび¹³C-NMRスペクトルは文献値と良い一 致 を 示 し た 結 果，mirubactinの 真 の 構 造 はdechloro-

chlorocatechelin Aであると結論づけた⁽²⁹⁾（図4_）．さら にmirubactinは，1 : 1の比率でFe（III）と錯体を形成し た．また，mirubactinのFe（III）との親和性は，chloro- catechelin Aよ り も 低 い こ と を 明 ら か に し，chloro- cateshelin A内のCl基の重要性が示唆された．

希少放線菌  sp. A1506株が生産する 新規がん細胞増殖阻害物質saccharothriolide類 生物活性物質のケミカルスペース拡充戦略において，

希少放線菌の利用は極めて有効である．われわれは，ヒ トがん細胞を用いた表現型スクリーニングと   LC-MSデータベースを併用することで，希少放線菌

 sp. A1506株が生産する新規がん細胞増殖 阻 害 物 質saccharothriolides A〜Fを 見 い だ し た（図 5_）^(30, 31)_．

属放線菌は，rebeccamycin, sacchathri- dine A, tianchimycin Aをはじめとして化学構造的にも 生物活性的にも多様性に富んだ化合物群を産生している が，saccharothriolides A〜Eは分子内のすべての ³炭 素が不斉炭素である10員環ラクトンを基本骨格として いるのが特徴的である．Saccharothliolide Fは，saccha- rothriolides AおよびDのC-2位における脱メチル体で あった．これらsaccharothriolide類の化学構造は，各種 スペクトル（NMR, MS, UVなど）の詳細な解析やECD スペクトルのTD-DFT法などにより決定した．さらに，

saccharothriolides BとE, AとDはそれぞれジアステレ オマーの関係にあるなど，同一生産菌におけるこれら類 縁化合物の生産の意義および生合成経路に興味がもたれ た．われわれは現在，saccharothriolides A〜Cの生合 成経路を図6に示したとおり推定しており，ごく最近，

図4^■全合成によるmirubactinの構造訂正

図5■Saccharothriolides A〜Hの化学構造とがん細胞増殖抑制活性

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● 化学 と 生物 

中間体pre-saccharothriolide Xの単離・同定に成功し た⁽³²⁾．

中間体pre-saccharothriolide Xの存在を証明できたこ とで，より効率的に，さまざまな求核試薬と反応させ簡 便にsaccharothriolide類の類縁化合物を合成可能なpre- cursor-directed   synthesis（PDSS）法の開発に 成功した．PDSS法の利点は，反応性に富んだ不安定中 間体の単離精製や生合成酵素の同定・精製が不要である ことや任意の求核試薬を利用可能であることなどであ る．これまでに  sp. A1506の培養抽出物 に対して，求核試薬として -anisidineを用いたPDSS法 により，saccharothriolides G & Hの合成を報告してい る⁽³³⁾（図7_）．

Saccharothriolides A〜Hのヒト線維肉腫HT1080細胞 における細胞増殖抑制活性は，図5に示したとおり，

saccharothriolide Bが最も強くIC50値は13.9 μMであり，

C-2位における置換基および立体化学，C-7位およびC-2″ 位における置換基など非常に興味深い構造活性相関を示 した．現在，saccharothriolide類のより詳細な構造活性 相関研究および薬理活性評価を行っており，本化合物群 が示す非常に興味深い作用機序が判明しつつある．

化学コミュニケーションのフロンティア

平成29年度，文部科学省・新学術領域研究（領域提案 型）「化学コミュニケーションのフロンティア（H29〜33 年度）」（領域代表・掛谷秀昭（京大院薬））が発足した．

本領域では，多種多様な化学コミュニケーションの統合 的理解にきわめて有効な「革新的高次機能解析プラット フォームの構築」を行い，「天然物リガンドの真の生物 学的意義の解明」および「ケミカルツール分子・創薬

シーズ開発」を推進している．その結果，本領域は，医 療・農業・食糧分野などに貢献し，最終的には自然環境 における多様な生物種における化学コミュニケーション の解明と制御を主眼とした「分子社会学」という新しい 学問領域の確立を目指すものであり，天然物創薬ケミカ ルバイオロジー研究分野において，世界における日本の プレゼンス向上にも大きく寄与するものである．本領域 の詳細は，領域ホームページを参照されたい⁽³⁴⁾．

おわりに

本稿では，Discovery Scienceに魅せられた筆者らの 最近の天然物創薬ケミカルバイオロジー研究について，

新規シデロフォアchlorocatechelin類および新規がん細 胞増殖阻害物質saccharothriolide類を例として紹介し た．さらに，生物活性物質のケミカルスペース拡充戦略 において，生合成中間体などを効率よく活用するPDSS 法の開発・応用について紹介した．また，日本発の天然 物創薬ケミカルバイオロジー研究をより一層推進可能な 新学術領域研究（研究領域提案型）「化学コミュニケー ションのフロンティア」の発足について紹介した．世界 図6^■Saccharothriolides A-Cの推定生合 成機構

図7^■PDSS法 に よ るsaccharothriolides  G&Hの合成

図8^■化学コミュニケーションのフロンティア

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● 化学 と 生物 

遺産（古都京都の文化財）に囲まれた筆者らの天然物創 薬ケミカルバイオロジー研究が，人類の健康・福祉に貢 献する日を期して，一層精進する所存である．

謝辞：Chlorocatechelin類およびsaccharothriolide類に関して，岸本真治 博士，五十嵐雅之博士，Shan Lu博士，西村慎一博士をはじめとして，

多くの共同研究者の皆様に深謝します．

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32)  S. Lu, S. Nishimura, M. Ito, T. Kato & H. Kakeya: submit- ted.

33)  S. Lu, S. Nishimura, M. Ito, T. Kato & H. Kakeya: 

, 70, 718 (2017).

34)  新学術領域研究「化学コミュニケーションのフロンティ ア」・領域ホームページURL:  http://www.pharm.kyoto-u.

ac.jp/fr̲chemcomm プロフィール

掛谷 秀昭（Hideaki KAKEYA）

＜略歴＞1989年慶應義塾大学理工学部化 学科卒業／1994年慶應義塾大学理工学研 究科博士課程修了／同年理化学研究所・研 究員（抗生物質研究室）／2003年理化学研 究所副主任研究員／2007年京都大学大学 院薬学研究科教授，現在に至る＜研究テー マと抱負＞創薬科学，切れ味の鋭い生物活 性物質（新薬）によって，新しいサイエン スを切り拓き，人類の健康・福祉に貢献し たい＜趣味＞サッカー，テニス，ハイキン グ

Copyright © 2018 公益社団法人日本農芸化学会 DOI: 10.1271/kagakutoseibutsu.56.210

日本農芸化学会

● 化学 と 生物