독성학

(1)

독성학

박 대 훈

한약재산업학과

[email protected]/[email protected]

010-9930-5494

(2)

Absorption, Distribution,

Metabolism, and Excretion (ADME)

(3)

• Dose-dependent Effect (or Manner)

-

투여용량 자체가 아닌 표적장기에서의 농도가 중요

• Time-dependent Effect (or Manner)

(4)

1. 독성물질의 흡수

• 기본개념

-

생체의

1

차 보호기관

:

피부

,

폐

,

소화관

-

독성물질

:

표적장기

= 1 : 1 or 1 :

多

or

多

: 1

(5)

세포막의 기본구조 및 특성

• 세포막 : 지질 2 중 층

• 세포 : 액체로 채워진 지질 2 중층 방울

(6)

분 류 기 능 예

부착단백질 조직 내 세포가 서로 붙도록 함 인테그린

수송단백질 ^수동

/

^{능동적 이온}

/

분자가 막을 횡단하도록 함 포도당수송체 칼슘펌프

수용체단백질 세포 외의 특정물질과 결합하는 원형질막 단백질 인슐린수용체

유동모자이크 ^{혼합된 조성의}

2

^{차원적 액체 모델}

-

인식단백질 자기세포를 인식하는 원형질막 단백질

MHC

분자

지질

2

중층 세포막의 구조적 근간

-

1. 독성물질의 흡수

세포막의 기본구조 및 특성

(7)

(8)

1. 독성물질의 흡수

세포막 통과방법

From http://cafe.daum.net/cjhbio/OVUV/102?docid=197Jr|OVUV|102|20080706005151&srchid=IIMoxMRp00#A486f9888ba85c&srchid=IIMoxMRp00

(9)

1. 독성물질의 흡수

세포막 통과방법

• 수동수송 -

단순확산

-

높은 농도

®

낮은 농도로 막 통과 이동

-

대부분의 독성물질 이동방법

-

확산에 영향을 주는 인자

:

물질의 지질

/

물 분배계수

• 수동수송 -

촉진확산

-

친수성 물질의 이동

-

채널 혹은 운반체에 의한 이동

(10)

수동수송 - 촉진확산

(11)

1. 독성물질의 흡수

세포막 통과방법

• 능동수송

-

낮은 농도

®

높은 농도로 막 통과 이동

-

에너지

(ATP)

가 필요

-

생체로부터 독성물질 배설에 중요한 역할

(12)

능동수송 –

Na + /K +

촉진확산

(13)

1. 독성물질의 흡수

흡수경로

• 경피흡수

-

표피 및 진피 확산을 통해 혈류 로 이동

-

각질층

:

물을 보유

®

물의 침투 및 확산 억제

-

진피층

:

피부흡수 속도 조절

-

지용성 물질의 흡수는 전신적 증 상을 유도

-

피부온도 상승으로 흡수는 촉진

From http://www.webmd.com

(14)

흡수경로

• 소화관 흡수

-

경구투여 시 위

×

장에서 주로 흡수 되므로

“

문맥

®

간장

®

전신

”

경로로 이동함

-

흡수에 영향을 주는 인자

×

식이의 섭취

×

자율신경 기능

×

위산

×

담즙 분비

×

위장의 운동 및 내용물의 정체

× pH

의 변화

-

소화관은 체외임

From http://blog.daum.net

(15)

Schematic Description of the GI tract

(16)

위장 흡수

(17)

위장 흡수

(18)

소장 흡수

(19)

소장 흡수

• 소장은 점막, 점막하조직, 외부근층, 장막 으로 구성

• 점막은 다수의 윤상 주름과 무수한 융모를 통해 흡수 표면적이 200 m 2

• 소장의 pH는 5-7 (대장은 약 8.0)

(20)

소장 흡수 소장의 흡수기구

-

수동수송

-

담체수송

(

촉진확산 및 능동수송

)

-

미세립자의 흡수기구

(M-cell)

(21)

대장 흡수

(22)

대장 흡수

• 대장흡수

-

소장에 비해 주름

×

융모가 없어 흡수가 제한됨

-

물과 전해질의 흡수 및 점액 분비

-

매우 긴 이동시간

-

단백질 분해효소가 적으므로 펩타이드 약물 흡수부위로 유망

• 대장표적성 제제

- pH

민감성고분자

(pH-sensitive polymer) - Time-dependent delivery

- Materials that are degraded by bacterial enzymes of colonic

origin (Guar gum, Pectin, Dextran, Inulin, Amylose

등

)

(23)

대장 흡수

• 직장흡수

- 간장에서 대사가 쉽고 소화효소에 의 해 분해되는 약물을 좌제형태로 투여 - 직장 상부에서 흡수된 약물: 문맥을

거쳐 간장을 통과

- 직장 중부, 하부에서 흡수된 약물

: 간장을 통과하지 않고 직접 전신순환 계로 들어감

(24)

1. 독성물질의 흡수

흡수경로

• 폐 흡수

-

휘발성 가스의 흡수가 용이하며 폐포에서 흡수됨

-

가스의 흡수속도는 혈액 중 용해도

(

용매

/

가스 농도비

)

에 의해 결정

From http://document.inet-school.co.kr

(25)

흡수경로

• 기타 흡수 – 물질투여경로에 따라서

-

복강

:

단면적이 넓고 혈류 풍부하여 신속히 흡수

-

근육

×

피하

:

복강흡수보다 느림

-

혈관

:

투여가 끝날 때 흡수 완료

:

흡수과정이 생략된 투여법

:

농도 및 주사 속도가 가장 중요

(26)

2. 독성물질의 분포

• 흡수 후 각 장기로 분포됨

• 분포에 영향을 미치는 요인

-

분포되는 장기의 혈류량

-

모세혈관과 분포장기의 확산속도

-

독성물질의 분포조직에 대한 친화성

(

가장 중요

)

(27)

분포용적

• 생체의 수분 : 3 가지로 구분

-

세포 내액

(1

가지

) -

세포 외액

(2

가지

)

:

혈장

(plasma)[=

혈청

(serum) +

혈액 응고요소

]

:

간질액

(interstitial fluid)

(28)

독성물질의 분포

• 혈장단백 결합

-

생체 내 저장소의 역할

-

종류

: albumin -

주로 관여

: transferin (b-globulin) –

철과 결합

: ceruloplasmin –

구리와 결합

: lipoprotein -

비타민

×

콜레스테롤

×

스테로이드 호르몬 등 지용성물질과 결합

-

주의할 점

:

혈장단백

–

독성물질의 포화상태는 독성물질의 유리상태를 유도하 여 급성독성을 촉발함

:

혈장단백에 대한 두 가지 이상 독성물질의 결합은

1

차 결합된 독성 물질을

2

차 결합 독성물질이 유리하여 독성을 촉발함

(29)

독성물질의 분포

• 간 및 신장에의 저장

-

독성물질 결합능이 큰 장기로 다른 장기의 총합보다 높음

• 지방조직에의 저장

-

주의할 점

:

지용성이 높은 물질은 체지방에 분포하고 농축됨

:

체지방이 높은 경우 체지방의 독성물질 축적이 높아지므로 표적장 기의 독성물질 농도가 저하되어 독성이 저하됨

(30)

독성물질의 분포

• 골조직에의 저장

-

불소

,

납

,

스트론튬은 골조직에 침작

×

저장됨

-

납의 경우 생체 총 저장량의

90%

가 골에 저장되지만 독 성을 보이지 않음

• 혈관 - 뇌 장벽 (Blood – Brain Barrier)

- BBB

는 물질의 중추신경계 이행에 절대적인 장벽은 아니

지만 보호기능을 하는 주요 단위임

-

태생 시

BBB

는 충분히 발달되지 않으므로 영

×

유아의 중 추신경독성이 큼

(31)

from www.vitaminmd.co.kr

독성물질의 분포

• 태반통과

-

태반의 역할

:

모체로부터 독성물질의 태아 이행에 대한 억제기능

:

태아의 영양공급

:

태아

-

모체 혈액가스 교환

:

태아 노폐물의 배출

:

호르몬 조절에 의한 임신 유지

-

주의할 점

:

태아의 최기형성 및 기능장해에 중요함

(32)

독성물질의 분포

• 독성물질의 재분포

- 1

차 분포

:

혈류와 표적장기 친화성에 따라 결정됨

- 2

차 분포

:

표적장기 친화성에 의해 결정됨

(33)

3. 독성물질의 Metabolism

• 독성물질의 재분포

- 1

차 분포

:

혈류와 표적장기 친화성에 따라 결정됨

- 2

차 분포

:

표적장기 친화성에 의해 결정됨

• 독성물질의 생화학적 변환 : 주로 간장에서

이루어지며 , 신장 , 폐 , 위장 , 혈장 내에서도

이루어짐

(34)

• 독성물질의 대사는 간장 microsome 에 의한 반응과 그렇지 않은 반응으로 구분됨

• 체내 생화학적 변형은 다음 2 단계로 진행됨

1 st Step = Phase I 2 nd Step = Phase II

반

응

Non-synthetic Reaction Degradation

Synthetic Reaction Conjugation

종

류 산화

,

환원

,

가수분해

포합

(

글루쿠론산

,

황산

,

글리신

,

오르니틴

,

글루타민

,

메르캅트

산

),

아세틸화

,

메틸화

(35)

3. 독성물질의 Metabolism

독성물질의 생체 내 변환에 영향을 주는 인자

• 연령에 따른 차이

-

생후

1 – 2

개월간 외인성 물질 대사효소가 결핍

-

노령

:

단백질 합성능 저하로 외인성 물질 대사효소 적음

• 성에 따른 차이

• 질병상태에 따른 차이

-

특히 간질환에 대한 경우 심각한 독성유발

(36)

독성물질의 생체 내 변환에 영향을 주는 인자

• 영양상태에 따른 차이

-

단백질

/

조효소

/

포합능 물질의 결핍

(

예

,

메티오닌

, ATP

등

)

은 효소 작용 및 합성

×

대사를 억제함

• 체온에 따른 차이

-

체온저하 시 외인성 물질 대사효소의 활성이 떨어짐

• 내인성 물질과의 상호작용에 따른 차이

(37)

독성물질의 생체 내 변환에 영향을 주는 인자

• 혈장단백과의 결합에 따른 차이

• 외인성 물질 대사효소의 억제 / 촉진

(38)

4. 독성물질의 Excretion

• 독성물질 배설장기

-

주 기관

:

신장

-

기타

:

소화기

,

폐

,

한선

,

유선 등

• 신장 : 혈장단백과 결합되지 않은 독성물질 은 신사구체를 통해 여과되어 배설됨

• 소화기 : 주로 담즙을 통해 배설됨

(39)

4. 독성물질의 Excretion

• 폐

-

휘발성 물질의 배설

-

배설속도는 혈액 용해도

,

호흡횟수

,

폐의 혈류에 근거함

• 유선 : 단순확산에 의함

• 기타 : 모발 × 깃털 × 유선 × 한선 등 모든 기관을

통해 지용성 독성물질 배설됨