BÁO CÁO ĐÁNH GIÁ ĐỐI VỚI VẮC XIN INDIRAB
Tên generic: Vắc xin dại bất hoạt tinh chế trên tế bào Vero
Số đăng ký lưu hành tại Việt Nam: QLVX-1042-17 cấp ngày 26/7/2017 (Đợt 33)
Báo cáo đánh giá đã được Cục Quản lý Dược – Bộ Y tế thông qua và không bao gồm tất cả các thông tin liên quan đến bảo mật thương mại của thuốc.
MỤC LỤC
1. Thông tin chung về quy trình tiếp nhận và xử lý hồ sơ đăng ký vắc xin
3 1.1 Thông tin về nộp hồ sơ đăng ký vắc xin 3 1.2 Quy trình thẩm định hồ sơ đăng ký vắc xin
2. Thông tin sản phẩm 2.1 Thông tin chung
2.2 Thông tin liên quan chất lượng vắc xin
2.3 Thông tin liên quan dữ liệu an toàn, hiệu quả của vắc xin
2.4 Kết luận
1. THÔNG TIN CHUNG VỀ QUY TRÌNH TIẾP NHẬN VÀ XỬ LÝ HỒ SƠ ĐĂNG KÝ VẮC XIN
1.1 Thông tin chung về nộp hồ sơ đăng ký vắc xin:
- Hồ sơ vắc xin Indirab được nộp tại Cục Quản lý Dược ngày 14/01/2015, mã hồ sơ NN-24534 do Công ty Cổ phần Y tế AMVGROUP, địa chỉ: số 47, ngõ 205, ngách 323/83 Xuân Đỉnh, Bắc Từ Liêm, Hà Nội đăng ký và công ty BHARAT BIOTECH INTERNATIONAL LIMITED, địa chỉ: Genome Valley, Shameerpet Mandal, Ranga Reddy District- 500 078, Telangana State, INDIA sản xuất.
- Tại thời điểm nộp hồ sơ đăng ký INDIRAB là vắc xin dại bất hoạt tinh chế trên tế bào Vero được chỉ định dự phòng và điều trị sau khi phơi nhiễm dại cho người ở tất cả các lứa tuổi.
- Căn cứ pháp lý để chuẩn bị hồ sơ: Thông tư số 44/2014/TT-BYT ngày 25/11/2014 của Bộ trưởng Bộ Y tế qui định việc đăng ký thuốc;
- Công ty đăng ký đã nộp đầy đủ hồ sơ đăng ký theo qui định của hồ sơ ACTD, gồm các phần: hồ sơ hành chính, hồ sơ chất lượng, hồ sơ dược lý, hồ sơ lâm sàng.
- Tình trạng cấp phép của vắc xin INDIRAB tại thời điểm nộp hồ sơ: vắc xin đã được cấp phép lưu hành tại: Nepal, Pakistan, Kenya, Philippines, Ukraine, Guatemala, Niger, Georgia, Kazakhstan, Ivory Coast, Thailand, Nigeria, Burkina Faso, Chile, Myanmar, Cambodia, Turkey, Laos, Malawi.
- Vắc xin có thuộc đối tượng ưu tiên thẩm định theo qui định tại Điều 31 – Thông tư 44/2014/TT-BYT qui định việc đăng ký thuốc nêu trên hay không?
Không áp dụng.
1.2 Quá trình xử lý hồ sơ đăng ký vắc xin INDIRAB (mã hồ sơ NN-24534):
- Ngày tiếp nhận hồ sơ đăng ký vắc xin INDIRAB tại Bộ phận một cửa - Cục Quản lý Dược: 14/01/2015.
- Phòng Đăng ký thuốc tiếp nhận hồ sơ từ Văn phòng Cục: 18/01/2015.
- Ngày bắt đầu đưa ra thẩm định hồ sơ: Tuần II/5/2015.
- Các chuyên gia tham gia vào quá trình thẩm định hồ sơ vắc xin Indirab lần 1:
+ Phần hồ sơ hành chính: Lê Thị Tuyết Lan-Nguyễn Thị Linh Chi- Nguyễn Hồng Nhung (ngày kết thúc thẩm định lần 1: 03/06/2016).
+ Phần hồ sơ chất lượng: Nguyễn Thị LÝ, Lưu Anh Thư (ngày kết thúc thẩm định lần 1: 26/01/2016).
+ Phần hồ sơ dược lý: Nguyễn Trọng Thông - Trần Thanh Tùng- (ngày kết thúc thẩm định lần 1: 28/10/2015).
+ Phần hồ sơ lâm sàng: Phạm Thị Thúy Vân - Nguyễn Phương Thanh (ngày kết thúc thẩm định lần 1: 25/11/2016).
- Cục Quản lý Dược có công văn thông báo kết quả thẩm định lần đầu: số công văn 4802/QLD-ĐK ngày 31/03/2016 yêu cầu công ty đăng ký bổ sung các nội dung liên quan đến phần hồ sơ hành chính và hồ sơ chất lượng, hồ sơ dược lý.
- Ngày công ty nộp hồ sơ bổ sung lần 1 theo yêu cầu tại công văn số 4802/QLD-ĐK ngày 31/03/2016 của Cục Quản lý Dược: số công văn đến 289/BS 18/10/2016.
- Các chuyên gia tham gia vào quá trình thẩm định hồ sơ vắc xin Indirab lần 2:
+ Phần hồ sơ hành chính: Nguyễn Thị Linh Chi (ngày kết thúc thẩm định lần 2: 18/11/2016).
+ Phần hồ sơ chất lượng: Nguyễn Thị Lý (ngày kết thúc thẩm định lần 2:
07/11/2016).
+ Phần hồ sơ dược lý: Trần Thanh Tùng (ngày kết thúc thẩm định lần 2:
16/11/2016).
+ Phần hồ sơ lâm sàng: Nguyễn Phương Thanh (ngày kết thúc thẩm định lần 2: 16/11/2016).
- Cục Quản lý Dược có công văn thông báo kết quả thẩm định lần hai: số công văn 1973/QLD – ĐK, ngày 22 /02/2017 yêu cầu công ty đăng ký bổ sung các nội dung liên quan đến phần hồ sơ lâm sàng.
- Các chuyên gia tham gia vào quá trình thẩm định hồ sơ vắc xin Indirab lần 3:
+ Phần hồ sơ lâm sàng: Nguyễn Phương Thanh (ngày kết thúc thẩm định lần 3: 12/6/2017).
- Hồ sơ vắc xin INDIRAB được trình Hội đồng tư vấn cấp giấy đăng ký lưu hành vắc xin, sinh phẩm Đợt 33 (họp ngày 16/6/2017) và đã được Hội đồng nhất trí cấp số đăng ký lưu hành cho vắc xin INDIRAB (Cục QLD sẽ bổ sung thông tin)
- Vắc xin được cấp số đăng ký lưu hành: QLVX-1042-17 hiệu lực 05 năm theo quyết định số 285/QĐ-QLD ngày 26/07/2017 của Cục Quản lý Dược.
2. THÔNG TIN SẢN PHẨM:
2.1 Thông tin chung:
2.1.1 Tổng quan bệnh dại (theo mục đích phòng bệnh của vắc xin) tại Việt Nam:
Ở Việt Nam, trong nhiều năm qua bệnh dại vẫn là một vấn đề y tế quan trọng gây ảnh hưởng lớn về kinh tế và sức khỏe con người. Trước năm 1996, trung bình mỗi năm có 350.000 – 450.000 người bị súc vật cắn phải tiêm phòng vắc xin dại, trong đó có khoảng 500 trường hợp tử vong do lên cơn dại. Bệnh dại cũng là bệnh có tử lệ tử vong trên 100.000 dân cao nhất trong 10 bệnh có tỷ lệ tử vong cao nhất. Hiện nay bệnh dại vẫn đang là bệnh diễn biến phức tạp, bệnh xảy ra ở hầu hết các tỉnh/thành phố do phần đại đa số chó nuôi không được quản lý và tiêm vắc xin phòng bệnh với 102 trường hợp tử vong do bệnh dại trong năm 2013. Riêng khu vực miền Nam ghi nhận 9 trường hợp tử vong do dại năm 2013. Tuy vậy số ca tiêm phòng dại hàng năm tại khu vực phía Nam luôn đứng đầu trong cả cả nước, năm 2014 có 249.820 lượt người đi tiêm phòng dại, chiếm 63,3% của cả nước (394.417 ca) và tăng 1,9% so với 2013.
2.1.2 Thông tin chung về vắc xin Indirab:
INDIRAB là vắc xin dại bất hoạt tinh chế trên tế bào Vero 2.2 Thông tin chất lượng:
2.2.1 Thành phần:
Thành phần Hàm lượng
Mỗi lọ vắc xin đông khô chứa :
- Hoạt chất : Kháng nguyên tinh chế từ virus dại chủng
Pitman Moore, nuôi cấy trên tế bào Vero ≥ 2,5 IU
- Tá dược
Thiomersal 0,01%
Maltose Vừa đủ cho 1 liều miễn dịch
Albumin huyết thanh người Vừa đủ cho 1 liều miễn
dịch Dung môi hoàn nguyên vắc xin
NaCl 1,5 mg
Nước pha tiêm v.đ 0,5 mL
2.2.2 Nhà sản xuất: nêu tất cả các nhà sản xuất tham gia vào quá trình sản xuất vắc xin (tên, địa chỉ, vai trò)
Nhà sản xuất: Bharat Biotech International Limited
Genome Valley, Shameerpet Mandal, Ranga Reddy District – 500 078, Telangana State, India - Các thông tin chính liên quan nhà máy, qui trình sản xuất của vaccine
2.2.3 Phản hồi của Cục Quản lý Dược về kết quả thẩm định phần hồ sơ chất lượng:
2.1. Thành phần hoạt chất:
- Bổ sung SOP cho thử nghiệm nhận dạng chủng (working seed và master seed) bằng phương pháp trung hòa kháng thể trên chuột.
- Bổ sung kết quả kiểm định chất lượng của 03 lô liên tiếp khác bulk.
- Yêu cầu giải trình về việc hàm lượng DNA tồn dư tiêu chuẩn
≤100pcg/liều (Phần phụ lục 6, trang 241) nhưng có 2/3 lô có kết quả hàm lượng DNA > 100pcg/liều.
- Bổ sung thông số kĩ thuật, hình ảnh cho ống chứa 50l (thép không gỉ) 2.2.Thành phẩm:
- Bổ sung thông tin về nhận dạng lô từ khâu sản xuất bán thành phẩm đến khâu thành phẩm, giữa các lô và giữa các năm.
- Bổ sung kết quả kiểm định thành phẩm của 03 lô được sản xuất từ các lô bán thành phẩm khác.
- Bổ sung kết quả kiểm định của 02 lô nước hồi chỉnh.
- Bổ sung thông tin mô tả qui trình đảm bảo dây chuyền lạnh.
2.3. Thông tin của Cục Quản lý Dược về kết quả thẩm định đối với phần hồ sơ an toàn, hiệu quả:
Đánh giá của chuyên gia lâm sàng:
2.3.1. Tổng quan về nghiên cứu lâm sàng:
2.3.1.1 Lý do phát triển sản phẩm:
- Chưa làm rõ các nền tảng khoa học hỗ trợ cho việc phát triển vaccine đăng ký.
- Chưa làm rõ chương trình phát triển lâm sàng.
- Chưa làm rõ việc tuân thủ các hướng dẫn về nghiên cứu.
- Không có tài liệu tham khảo.
2.3.1.2 Tổng quan về hiệu quả:
- Chưa làm rõ đặc tính của quần thể đích.
- Chưa làm rõ cơ sở khoa học của việc lựa chọn các biến số nghiên cứu chính, thiết kế nghiên cứu (không thua kém).
- Chưa phân tích được sự giống và khác nhau về kết quả giữa các nghiên cứu.
2.3.1.3 Tổng quan về an toàn:
- Chưa làm rõ các tác dụng phụ thường gặp và sự so sánh với vaccine đối chứng.
2.3.2. Tóm tắt về lâm sàng:
- Chưa tuân thủ theo đúng qui định của hồ sơ ACTD.
- Về mặt duy trì hiệu quả/ tính sinh miễn dịch: không có phân tích cụ thể.
- Về an toàn: yêu cầu cung cấp đầy đủ thông tin theo qui định hồ sơ ACTD.
- Không có tóm tắt cho từng nghiên cứu riêng lẻ.
2.3.3. Các nghiên cứu (giai đoạn 1, giai đoạn 2, giai đoạn 3,…) - Chưa theo đúng qui định của hồ sơ ACTD.
- Chưa có báo cáo nghiên cứu giai đoạn 1, giai đoạn 2.
- Giai đoạn 3: có 03 nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha III chứng minh hiệu quả và an toàn của vắc xin. Tuy nhiên, trong các báo cáo:
+ Chưa làm rõ việc lựa chọn thiết kế nghiên cứu (không thua kém), không phiên giải về biên(margin) không thua kém, không phiên giải về cỡ mẫu và chưa làm rõ việc lựa chọn các chỉ số nghiên cứu chính.
+ Về an toàn: hồ sơ mới chỉ cung cấp thông tin về các tác dụng phụ tại chỗ và sốt. Yêu cầu bổ sung toàn bộ dữ liệu gốc về thử nghiệm lâm sàng của các nghiên cứu.
2.3.4. Tờ hướng dẫn sử dụng, tóm tắt đặc tính sản phẩm (SPC):
- Mục Chỉ định: vắc xin đươc chỉ định cho mọi lứa tuổi nhưng nghiên cứu lâm sàng chỉ thực hiện đối với lứa tuổi từ 5-65. Yêu cầu giải trình về việc ngoại suy chỉ định nêu trên.
- Mục Chống chỉ định, tác dụng phụ, thận trọng, tương tác thuốc, lưu ý đặc biệt và cảnh báo khi sử dụng thuốc:
+ Yêu cầu bổ sung thông tin tác dụng không mong muốn theo hệ cơ quan và tần suất gặp.
+ Yêu cầu bỏ câu “nên rất an toàn”.
2.3.5. Bổ sung chứng nhận thử nghiệm lâm sàng tại Việt Nam theo qui định.
2.3.6 Giải trình, bổ sung của công ty:
Công ty đã có giải trình và bổ sung cụ thể theo yêu cầu của chuyên gia, như:
- Đã làm rõ chương trình phát triển lâm sàng không có pha I và pha II do vắc xin có thành phần tương tự như vắc xin đối chứng Verorab.
- Đã bổ sung phân tích hiệu quả, an toàn, tính sinh miễn dịch.
- Đã giải trình về việc ngoại suy đối tượng chỉ định từ quần thể đích 5-65 tuổi theo hướng dẫn của WHO.
- Đã giải trình về thiết kế nghiên cứu và biên không thua kém.
- Vắc xin đã được cấp GCN kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng số 50/CN-K2ĐT ngày 30/8/2016 của Cục KHCN&ĐT đối với nghiên cứu bắc cầu với tên nghiên cứu là: ”Đánh giá tính an toàn của vắc xin dại tế bào Indirab theo phác đồ tiêm bắp sau phơi nhiễm liều 0,5ml trên người lớn và trẻ Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh”.
Kết luận, đánh giá lợi ích/nguy cơ: Với các dữ liệu có được từ các nghiên cứu lâm sàng, hiệu quả của vắc xin Indirab thể hiện vượt trội so với nguy cơ
Kết luận của Hội đồng tư vấn cấp giấy đăng ký lưu hành vắc xin, sinh phẩm: đồng ý cấp số đăng ký lưu hành 5 năm đối với vắc xin Indirab.
