Adiponektin

Lemak merupakan organ yang secara pasif menyimpan kelebihan

energi (seperti trigliserida). Namun bukti terkini menyarankan bahwa jaringan lemak khususnya jaringan lemak visceral dipertimbangkan sebagai organ endokrin. Lemak visceral saat ini dikenal sebagai pemeran utama dalam terjadinya berbagai faktor resiko dan dalam perubahan vaskular. Studi eksperimental pada adiposit mencatat bahwa adiposit menghasilkan dan mengsekresi berbagai substansi yang disebut adipositokin. Terdapat 2 tipe adipositokin : adipose tissue spesific bioactive substances (true adipositokin) contohnya adalah adiponektin dan leptin dan adipositokin yang disekresikan secara berlebihan dari jaringan lemak tetapi tidak spesifik untuk jaringan lemak, contohnya adalah Plasminogen Activator Inhibitor (PAI-I) dan Tumor Necrosis Faktor (TNF).⁽²⁵⁾

2.2.1. Definisi

Adiponektin yang dikenal juga sebagai Adiposity Complement Related Protein 30 kilodalton (ACRP 30), AdipoQ, Adiposa Most Abundant Gene Transcript I (APMI) dan

Gelatin Binding Protein 28 kilodalton (GBP 28) adalah salah satu adipositokin yang pertama kali ditemukan pada tahun 1995 oleh Scherer, Adiponektin diinduksi pada awal diferensiasi sel sel lemak (adiposit) dan sekresinya distimulasi oleh insulin dalam sirkulasi konsentrasi adiponektin lebih tinggi dibandingkan adipositokin lainnya yaitu 0,05% dari total protein plasma.^(20,24)

Gambar 3. Struktur adiponektin⁽²⁴⁾

Adiponektin terdiri dari suatu kolagen dengan terminal N dan domain globular dengan terminal C, dan memiliki struktur yang homolog dengan subunit faktor komplemen CIq. ⁽²⁴⁾

Adiponektin adalah hormon yang berasal dari adiposit yang bertindak sebagai adipokin anti diabetik, anti atherosklerotik dan anti inflamasi, dan penurunan konsentrasi adiponektin sirkulasi terkait dengan obesitas, resistansi insulin dan diabetes tipe 2.

Adinopektin adalah hormon penting yang berasal dari adiposit yang bisa melindungi endotelium.⁽²⁰⁾

2.2.2. Struktur

Struktur Adiponektin adalah protein yang terbentuk dari 247 asam amino yang terdiri dari 4 bagian yaitu, terminal asam amino, regio variabel, domain collagenous

(cAd) dan domain globular terminal karboksiGlobular C-terminal domain of adiponectin

(gAd). Adiponektin termasuk superfamili kolagen yang larut dan memiliki struktur yang homolog dengan kolagen Vlll dan faktor X, faktor komplemen CIq dan famili TNF.

Gambaran kristalografi X-ray dari gAd menampakkan struktur yang homolog dengan

TNF-α. Hal ini mengindikasikan adanya kaitan perkembangan evolusi antara TNF-α dengan adiponektin. Kedua komponen tersebut memiliki fungsi yang berlawanan yaitu TNF-α sebagai proinflamasi dan adiponektin sebagai anti inflamasi.(20)

Bentuk dasar adiponektin adalah trimer yang dibentuk ikatan tiga monomer pada domain globular. Bentuk monomer tidak ditemukan disirkulasi tetapi tertahan di adiposit. Empat sampai enam trimer membentuk struktur yang lebih tinggi disebut oligomer dengan konsentrasi dalam plasma 5 – 30 μg/ml. ⁽²⁴⁾

Gambar 4. Bentuk multimer adiponektin ⁽²⁴⁾

Bentuk multimer adiponektin terdiri dari High Molecular Weight (HMW, 12-36 mers), Medium Moleculer Weight (MMW, Hexamer), Low Moleculer Weight (LMW, Trimer). Dengan aktivitas berbeda-beda. Kadar HMW lebih tinggi pada perempuan dibandingkan pria. Berbagai penelitian menyebutkan bahwa bentuk multimer HMW adalah bentuk aktif.

Terdapat 2 reseptor adiponektin yaitu AdipoRl dan AdipoR2. AdipoRl lebih banyak diproduksi diotot skeletal dan adipoR2 dihati. AdipoRl memediasi aktivasi

Peroxisome Proliferator Activator Receptor-a (PPAR-a), Adenosin Monophosphate Activated Proteinkinase (AMPK), pengambilan glukosa dan P oksidasi sehingga

meningkatkan glukoneogenesis. AdipoR2 terlibat dalam aktivasi nuclear reseptor PPAR untuk memediasi B oksidasi dan penangkapan ROS.⁽²⁴⁾

2.2.3 Sekresi

Jaringan adiposa mengsekresi berbagai macam protein ke dalam sirkulasi. Protein ini secara kolektif disebut adipositokin yang sekarang lebih sering disebut sebagai adipokin. Adipokin ini terdiri dari adiponektin, Free Fafty Acid (FFA), leptin, TNF-α, Plasminogen Activator lnhibitor-l (PAl-l), adipsin, resistin, Bone Morphogenic Protein (BMP), lnsulin like Growth Factor (lGF), interleukin (lL), Transforming Growth Factor (TGF) dan asam lemak.⁽²³⁾

Adiponektin diproduksi selama diferensiasi sel lemak (adiposa). Hasil penelitian menunjukkan bahwa jaringan adiposa bukan hanya sebagai tempat penyimpanan lemak, tetapi juga merupakan organ endokrin yang berperan penting dalam interaksi signal endokrin, metabolik, dan inflamasi untuk mengatur homeostatis energi tubuh.

Beberapa studi menunjukkan bahwa jika terdapat peningkatan jaringan adiposa maka terjadi juga peningkatan dari sekresi adipokin proinflamasi, bersamaan dengan itu terjadi penurunan dari sekresi adiponektin yang bersifat protektif, begitu juga sebaliknya dapat disimpulkan bahwa adiponektin

(22)

berperan sebagai anti inflamasi yang menekan proses inflamasi.

Adiponektin merupakan golongan adipokin baru dan mempunyai peranan penting dalam berbagai efek biologis jaringan adiposa. Komponen c Deoksibo Nucleate Acid (cDNA) Adiponektin pertama kali diisolasi dalam jumlah besar dengan random sequencing dari library cDNA jaringan adiposa manusia. Komponen ini merupakan

protein yang mirip dengan kolagen, yang secara khusus disintesis di jaringan adiposa putih, dan diproduksi saat diferensiasi serta bersirkulasi dalam konsentrasi cukup tinggi dalam serum. ⁽²⁰⁾

Penurunan kadar adiponektin bisa disebabkan oleh faktor genetik, seperti di jepang telah diketahui 10 tipe genotip yang berpengaruh terhadap kadar adiponektin, salah satunya adalah genotip SNP 276.

(20,24)

Mekanisme Tindakan Adiponektin 1. Sensitivitas insulin

(24)

Adiponektin mengurangi kandungan trigliserida jaringan dan mengatur kenaikan pemberian sinyal insulin. Dalam otot skeletal, adiponektin meningkatkan ekspresi molekul-molekul yang terlibat dalam pengangkutan asam-lemak seperti CD36, dalam pembakaran asam-lemak seperti acetylcoenzym A oxidase, dan dalam pelepasan energi seperti pelepasan protein. Perubahan-perubahan ini menyebabkan penurunan kandungan trigeliserida jaringan dalam otot skeletal.

Peningkatan kandungan trigeliserida jaringan dilaporkan mengganggu aktivasi

phosphatidylinositol (PI) 3-kinase distimulasi insulin dan translokasi transporter 4 glukosa selanjutnya dan penyerapan glukosa, yang menyebabkan resistensi insulin. Dengan demikian, penurunan kandungan trigliserida jaringan dalam otot mungkin memberi kontribusi kepada peningkatan transduksi sinyal insulin.

(20)

Gambar 5. Obesitas, resistensi adiponektin, dan resistensi insulin. ⁽¹⁴⁾

Beberapa studi mendukung hipotesis adiponektin berfungsi Sebagai insulin sensitisasi melalui penurunan keluaran glukosa hepatik dan berkontribusi pada pengaturan homeostasis glukosa seluruh tubuh. Hipoadiponektinemia berhubungan dengan resistensi insulin dan telah dibuktikan pada penderita diabetes gestasional dan diabetes tipe 2. Hipoadiponektinemia berkontribusi langsung terhadap pengaturan homeostasis glukosa dan penurunan sensitivitas insulin pada penderita diabetes.⁽²²⁾

2. Anti aterogenik

Efek anti aterogenik adiponektin adalah meningkatkan efek vasodilatasi endotel, penekanan tahapan atherosklerosis, menekan ekspresi molekul adhesi, menghambat

produksi TNF α, mengurangi efek pertumbuhan sel otot polos,menghambat efek

oxLDL, menekan proliferasi dan produksi superoksida dan aktivitas N4APK, meningkatkan produksi NO, merangsang proses angiogenesis, menghambat proliferasi dan migrasi sel endotel, mengurangi penebalan tunika intima dan proliferasi sel otot polos.

Goldstein et al melaporkan adiponektin mampu menghambat proliferasi sel yang diinduksi oleh oxidized Low Density Lipoprotein (oxLDL), menghambat pengeluaran superoxide yang diinduksi dan diaktifasi p24/p44 MA-PK oleh oxLDL. Dampak oxLDL tersirkulasi pada dinding vaskuler mengakibatkan terbentuknya sel busa, inaktifasi

endothelial Nitric Oxide (eNO), induksi respon inflamasi dan pembentukan Reactive Oxygen Species (ROS). Semua komponen tersebut diketahui berperan aktif pada proses atherogenesis, dari penelitian ini didapatkan kadar kolesterol yang tinggi terutama LDL menekan kadar adiponektin.⁽³⁰⁾

3. Anti Inflamasi

Secara in vitro, adiponektin menghambat signal transkripsi nuclear faktor NF-kβ

di endotel yang memediasi efek TNF-α dan sitokin proinflamasi lain. Adiponektin juga menstimulasi produksi Nitric Oxyde (NO) di sel endotel vaskuler dan menghambat ekspresi molekul – molekul adhesi, menghambat ekspresi reseptor scavenger kelas A di makrofag dan menghambat proliferasi dan migrasi sel-sel otot polos aorta pada manusia.

Peran adiponektin dan TNF-α menghambat produksi satu sama lain pada jaringan adiposa. Ekspresi C Reactive Protein (CRP) diregulasi negatif oleh adiponektin pada jaringan lemak. Ekspresi adiponektin ditekan oleh lL- 6

(20)

pada jaringan lemak. Adiponektin menghambat perlekatan monosit dan ekspresi molekul adhesi yang diinduksi oleh TNF-α , transfomasi makrofag menjadi sel busa, ekspresi TNF-α di makrofag dan proliferasi sel otot polos.⁽²²⁾

Adiponektin dapat memperbaiki dampak negatif dari TNF-α terhadap fungsi

endotel, Adiponektin menekan perubahan inflamasi dengan menghambat fosforilasi

inhibitory Nuclear Factor Kappa β (NF-kβ ) dan aktifasi NF-kβ tanpa mempengaruhi aktifasi. Adiponektin menghambat pembentukan koloni leukosit, menurunkan aktifitas fagositosis, dan sekresi TNF-α.(24)

Gambar 6. Peran adiponektin pada kaskade inflamasi ⁽²⁴⁾

2.2.4 Faktor yang berpengaruh terhadap kadar Adiponektin

Nien (2007) melakukan penelitian pengukuran adiponektin terhadap usia kehamilan dan Indeks Massa Tubuh, dari penelitiannya tidak terdapat perbedaan yang bermakna antara usia kehamilan terhadap kadar adiponektin, tetpi pengukuran terhadap Indeks Massa Tubuh terdapat perbedaan yang signifikan antara hamil dengan IMT < 25% dibanding wanita hamil dengan Indeks Massa Tubuh >25%. Pada penelitian

ini Nien mendapat kadar adiponektin pada hamil aterm yaitu 8,87 μ/mL.

Abbasi (2006) dalam penelitiannya terdapat perbedaan yang signifikan antara kadar adiponektin yang merokok dan tidak merokok [8,6 μ/l (6,9-10,8) vs 11,7 μg/l (9,2 -15,0)]. Terdapat kadar adiponektin pada perokok lebih rendah dibandingkan dengan

tidak perokok. Pada perokok terdapat peningkatan kadar zat pro inflamasi dan ROS yang berasal dari rokok, sehingga kerjanya menekan adiponektin yang bersifat anti inflamasi.

Pada proses infeksi dan inflamasi, terjadi mekanisme patobiologi yang rumit dengan pengerahan organ dan sistem seluler dan humoral, dan secara empiris terbukti bahwa selain perubahan pada endotel pembuluh darah, kelompok protein (sitokin) berperan besar : kelompok sitokin yang menimbulkan dan menyebabkan peradangan, disebut sitokin proinflamasi yang dimotori oleh sitokin TNF-α. Tentu saja hal ini sangat

berpengaruh terhadap kadar adiponektin, karena adiponektin mempunyai kerja berlawanan dengan sitokin pro inflamasi.

(36)

(37)